MÓDULO 1 ASPECTOS GENERALES DEL CÁNCER DE OVARIO

MÓDULO 1 ASPECTOS GENERALES DEL CÁNCER DE OVARIO BIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL CÁNCER DE OVARIO Dr. José Antonio López-Guerrero Laboratorio de Biología Molecular Instituto Valenciano de Oncología jalopez@fivo.org

Índice 1. - Origen del cáncer de ovario 2.- Cáncer de ovario hereditario y esporádico 3.- Histotipo y grado 4.- Cáncer de ovario de bajo grado 5.- Cáncer de ovario de alto grado: el mensaje del TACG 6.- Cáncer de ovario de alto grado: vías de señalización 7.- PI3Kness 8.- BRCAness 9.- Angiogénesis 10.- Conclusiones

1. Origen del cáncer de ovario El cáncer de ovario (CO) son muchas enfermedades Muchos CO de tipo mucinoso son metástasis ováricas, a menudo provenientes del tracto gastrointestinal. Los CO endometrioides id o de células l claras derivan de endometriosis y presentan frecuentemente mutaciones en PIk3CA y ARID1A. Los CO serosos de alto grado derivan de la superficie del ovario y del tubo de Falopio distal. L h HT t l M lo l3(2009) 97 137 Lynch HT et al. Mol Oncol 3 ( 2 0 0 9 ): 9 7 1 3 7 Bast JC Jr. Ann Oncol 2011; 22 (Sup. 8):viii5-viii15 Vaughan S et al. Nat Rev Cancer, 2011

2. Cáncer de ovario hereditario y esporádico Entre el 10-15% de los CO se originan en el contexto de una historia familiar de la enfermedad L h HT t l M l O l 2009 3(2) 97 137 Lynch HT, et al. Mol Oncol. 2009;3(2):97-137. Meindl A, et al. Nat Genet. 2010;42(5):410-4. Loveday C, et al. Nat Genet. 2011;43(9):879-82. Shulman LP. Obstet Gynecol Clin North Am. 2010;37(1):109-33.

-Bast JC Jr et al. Nat Rev Cancer 2009; 9:415-428 -Kurman RJ, Shih IEM. Am J Surg Pathol 2010; 34: 433 443 3. Histotipo y grado

3. Histotipo y grado Early stage and progress slowly tend to be resistant, but not refractory, to platinum-based therapy (MMR-deficient) Present at advanced stage and are more aggressive but also more responsive to platinum-based therapy (HR-deficient) - Bast JC Jr et al. Nat Rev Cancer 2009; 9:415-428 - Kurman RJ, Shih IEM. Am J Surg Pathol 2010; 34: 433 443

3. Histotipo y grado Lynch HT et al. Mol Oncol 3 ( 2 0 0 9 ): 9 7 1 3 7

4. Cáncer de ovario de bajo grado Los carcinomas de células claras tienen poco que ver con los CO serosos de alto grado

4. Cáncer de ovario de bajo grado -Bast JC Jr. Ann Oncol 2011; 22 (Sup. 8):viii5-viii15 -King ER, et al. Gynecol Oncol. 2011 Oct;123(1):13-8.

4. Cáncer de ovario de bajo grado Nutlin-3a -Kojima K, et al. Blood. 2006 Aug 1;108(3):993-1000

5. Cáncer de ovario de alto grado: el mensaje del TACG The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2011;474:609-615 Hipermetilación 168 genes presentan diferentes grados de hipermetilación. BRCA1 se encuntra metilado en el 11.5% de los CO. Mutaciones puntuales El 96% de los casos tienen mutaciones de p53. El 9% y 8% presentaban mutaciones en línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2 respectivamente, mientras que un 3% de los casos tenían mutaciones somáticas de estos genes. Se apreciaron mutaciones en 6 genes en el 5% de los casos incluyendo: RB1, NF1, FAT3, CSMD3, GABRA6 y CDK12. El 50% de los casos tienen defectos en la maquinaria de reparación de AND por RH. Aberraciones cromosómicas Cinco áreas de ganancias recurrentes y 22 de pérdidas acontecen en más del 50% de los CO analizados. 63 regiones de amplificación local incluyendo los genes MYC, CCNE1 y complejo Mds y Evil1 (MECOM) en el 20% de los casos. Otros genes que se encuentran amplificados pero en menor proporción incluyen KRAS, AKT1, HER2, HER3, BCL2L1, ZMYND8, IRF2BP2, ID4, PAX8 y TERT. Se han detectado 50 deleciones focales incluyendo deleciones homozigotas de PTEN, RB1 y NF1 en el 2% de los casos.

6. Cáncer de ovario de alto grado: vías de señalización Courtney KD, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1075-83.

6. Cáncer de ovario de alto grado: vías de señalización - The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2011; 474: 609 615. - Bray, S.J., Nat Rev Mol Cell Biol, 2006. 7(9): p. 678-89. -Choi,J.H.,et al., Cancer Res, 2008. 68(14): p. 5716-23.

6. Cáncer de ovario de alto grado: vías de señalización - The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2011; 474: 609 615.

7. PI3Kness Hanrahan AJ et al Cancer Discov Hanrahan AJ, et al. Cancer Discov. 2012 Jan;2(1):56-67.

8. BRCAness Las sales de platino forman aductos en ADN induciendo errores durante el proceso de replicación. Base Excision Repair (BER) Kelland L. Nature Reviews Cancer 2007;7:573-584. Nucleotide Excision Repair (NER) Homologous Recombination (HR)

8. BRCAness 1. Platinum chemotherapy Inflicts DNA damage via adducts and DNA crosslinking PARP1 PARP1 2. PARP1 upregulations Base-excision repair of DNA damage PARP1 3. Inhibition of PARP1 Disables DNA base-excision repair PARP inhibitor 4. Replication fork collapse Double-strand DNA break BRCA-1 BRCA-2 Cell Survival Cell Death Annunziata CM, O'Shaughnessy J. Clin Cancer Res. 2010 Sep 15;16(18):4517-26.

8. BRCAness

8. BRCAness BL vs. NBL: 34 v 15 months BL vs. NBL: 72 v 41 months Konstantinopoulos K et al. JCO 2010; 28:3555-3561

9. Angiogénesis La angiogénesis en los ovarios humanos Los ovarios humanos, son únicos, ya que son el único órgano en el que el fenómeno de la angiogénesisseproduce i de forma cíclica. íli Además, la angiogénesis es un componente esencial tanto para la fase folicular como lútea del ciclo ovárico. Gordon JD, et al. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 688-97. La angiogénesis en CO Muchos autores han descrito que la microdensidad vascular (MDV) tiene valor pronóstico en cuanto a supervivencia. i Todos los datos apuntan a que un elevado grado de angiogénesis es indicativo de una peor evolución clínica. Alvarez AA, et al. Clin Cancer Res. 1999 Mar;5(3):587-91. Teoh DG, et al. Cancer Control. 2011 Jan;18(1):31-43. Survival by microvessel count. Patients with microvessel counts.10 (n 5 61) have a shorter survival than patients with lower counts (n 524). The median survival times were 2.7 and 7.9 years, respectively (exploratory P =0.03).

9. Angiogénesis El proceso de angiogénesis Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.

9. Angiogénesis Gr1+CD11b+ neutrophils and myeloid-derived suppressor cells VEGFR-2+CD45-CD133+ CD133 endothelial progenitor cells Tumor angiogenesis F4/80+CD11b+ macrophages CD11b+VE-cad+ vascular leukocytes VEGFR-1+CXCR4+ hemangiocytes CD11b+Tie-2 expressing monocytes VEGFR-1+CXCR4+CD11b+ myeloid cells (RBCCs) Kerbel RS. N Engl J Med. 2008;358:2039-2049.

9. Angiogénesis Epigenetic Induction Hypoxia, cytokines, sex hormones, growth factors, chemokines VEGF-B VEGF-A 121 VEGF-A 165 PIGF Genetic Induction Mutant p53, VHL, PTEN-suppressor genes, and activated oncogenes (eg, ras, src, EGFR, and erb B-2/HER2) VEGF-C VEGF-D Plasma membrane s s s s VEGFR-1 (flt-1) Endothelial cell NRP-1 Raf MEK NRP-2 PKC PLCg Host VEGF VEGFR-2 (flk- 1/KDR) PI3K AKT VEGFR-3 (flt-4) MAPK Mobilization Vascular Survival permeability Migration (eg, of VEGFR-2+ endothelial Proliferation progenitor cells) Kerbel RS. N Engl J Med. 2008;358:2039-2049.

9. Angiogénesis Principales mecanismos de inhibición de la angiogénesis mediada por VEGF Ferrara N, et al. Nature. 2005;438:967-974. Bast RC. Ann Oncol 2011; 22 (Sup. 8):viii5-viii15.

9. Angiogénesis Implicaciones clínicas de la terapia con antiangiogénicos Chemotherapy q21d Chemotherapy q21d + anti-vegf agent 10 12 10 12 Tu umor Cell Nu umber 10 10 10 8 10 6 10 10 10 8 10 6 Slower regrowth between cycles More effective tumor cell kill Improved antitumor effect 0 3 6 9 Wks 0 3 6 9 Hudis CA. Oncology (Williston Park). 2005;19(4 suppl 3):26-31.

10. Conclusiones De la biología al diseño de ensayos clínicos El primer paso para desarrollar herramientas que mejoren el control del CO es reconocer que el CO constituye múltiples enfermedades. Dado que existen diferente tipos de CO claramente caracterizados desde el punto de vista morfológico y genético-molecular, se deberían considerar ensayos clínicos que no agregaran distintas histologías de CO. Los diseños de los ensayos clínicos deberían considerar los paralelismos entre el CO y otros tumores sólidos. También deberían considerarse terapias para los fenotipos BRCAness y PI3Kness de CO. La búsqueda de biomarcadores específicos para cada estrategia terapéutica es fundamental para llegar a la verdadera medicina personalizada.