AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA LUPICA

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA LUPICA Dr. Jorge Vega Stieb Cátedra de Nefrología. Escuela de Medicina.U. De Valparaíso. Hospital Naval A. Nef y G. Fricke. Viña del Mar Compromiso del riñón en LES Al momento del Dg. del LES cerca de un 50% tiene un examen de orina alterado. La Bp renal muestra alteraciones en > 90% de los pacientes con LES. 1

Tienen mayor riesgo de nefritis lúpica al comienzo de la enfermedad Los hombres Los jóvenes < de 33 años al diagnóstico. Los americanos no europeos (afro- americanos, afro-caribeños, asiáticos, hispanos) Nueva clasificación de la nefropatía lúpica (2003) Internacional Society of Nephrology and Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis Weening J, Kidney Int. 2004; 65: 521-30 2

6 Clases Diferentes Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V Clase VI 6 Clases Diferentes Clase I : n.l. mesangial mínima Clase II : n.l. proliferativa mesangial Clase III : n.l. focal Clase IV : n.l. difusa (segmentaria o global) Clase V : n.l. membranosa Clase VI : n.l. esclerosante avanzada 3

Clase I : n.l. mesangial mínima El riñón a la M.O. es normal La IF y/o ME muestra depósitos inmunes en el mesangio. Es la forma mas temprana y leve de la nefropatía lúpica. Clase II : n.l. proliferativa mesangial La MO muestra hipercelularidad mesangial y/o expansión de la matriz mesangial. Clínicamente se manifiesta por: hematuria y/o proteinuria. Hipertensión arterial : rara vez Insuficiencia renal Síndrome nefrótico : casi nunca : casi nunca. 4

Clase III : n.l. focal Compromiso de < 50% de los glomérulos a la MO. Por lesiones activas o inactivas. Compromiso global o segmentario. Lesiones endocapilares o extracapilares. A menudo hay depósitos subendoteliales y en el mesangio (IF y ME). 5

Actividad versus Cronicidad LESIONES ACTIVAS Hipercelularidad Proliferación Presencia glomerular de PMN Presencia Necrosis de PMN fibrinoide Necrosis Kariorexis fibrinoide/cariorexis Crecientes Crecientes celulares/fibrocelulares Depósitos Asas hialinos de alambre Monocitos Trombos en glomérulos hialinos Monocitos en glomérulos Rotura de la GBM LESIONES CRONICAS Glomeruloesclerosis Adherencias glomerulares Crecientes fibrosas Clase III : n.l. focal (sub tipos) Clase III (A): n.l. proliferativa focal Clase III (A/C): n.l. focal proliferativa y esclerosante. Clase III ( C ) : n.l. focal esclerosante. 6

Cuadro clínico (Clase III) Hematuria y proteinuria en casi todos los pacientes. Algunos con síndrome nefrótico, hipertensión y/o elevación de la creatinina. 7

Clase IV: n.l. difusa Mas del 50% de los glomérulos afectados a la MO. Hay depósitos subendoteliales en la fases activas de la enfermedad (ME). Hay lesiones proliferativas, necrotizantes y formación de crecientes. Pueden ser segmentarias o globales (>50% tiene lesiones S o G) Clases IV-S y IV-G (A, A/C, C) 8

Cuadro clínico (Clase IV) Es la forma mas frecuente y severa de n.l. La forma G es mas frecuente que la S. Hematuria y proteinuria casi siempre. S. nefrótico, insuficiencia renal e hipertensión arterial muy frecuentes. Típicamente hay hipocomplementemia y anticuerpos anti DNA (fase activa) 9

Clase V: n.l. membranosa Engrosamiento difuso de la membrana basal a la MO. Depósitos inmunes subepiteliales en la ME. Pueden haber alteraciones mesangiales. Puede ser aislada o combinada con clase III o IV. 10

Cuadro clínico (Clase V) Afecta al 10 a 20% de los pacientes. El síndrome nefrótico es la presentación mas frecuente. Puede haber hematuria e hipertensión. La creatinina usualmente es normal o levemente elevada. Clase VI: n.l. esclerosante avanzada Esclerosis global > 90% de los glomérulos. Refleja una etapa avanzada de las Clases III, IV o V. Hay una IRC lentamente progresiva (no hay actividad clínica) con un sedimento blando. Su diagnóstico es útil para no emplear inmunosupresión. 11

Otras formas de nefritis lúpica (no glomerulares) Nefritis tubuloinsterticial Enfermedad vascular 12

Tratamiento de la nefritis lúpica Terapia no inmunológica Terapia inmunológica (inmunosupresores) Terapia no inmunológica T. Antihipertensiva (Objetivo: < 130/80 mmhg) T. Anti-proteinúrica (IECA/ARA II) (Objetivo: < 500 mg/dia) T. Anti-hiperlipémica (estatinas) (Objetivo: Colesterol LDL < 100 mg/dl) 13

TERAPIA INMUNOLOGICA Nefritis Lúpica Mesangial (Clase I o II) No requiere terapia específica (buen pronóstico renal) 14

Nefritis lúpica membranosa Clase V (10-20%) El pronóstico es variable (casos con remisión espontánea) La terapia óptima es incierta. Proteinuria no nefrótica asintomática (no se recomienda dar inmunosupresores) Síndrome Nefrótico (4-6 meses CsA 3-5 mg/dia + PDN) S. Nefrótico severo o con SCr >>> o asociado a Clases III o IV (terapia = nefritis proliferativas) Terapia clásica de la nefritis lúpica III o IV severa Esquema del NIH 15

Inducción 6 meses de pulsos de Ciclofosfamida e.v. (0.75 1.0 g/m2 en SF en 30 a 60 minutos con o sin 6 meses de pulsos de MPDN 0.5-1.0 gr e.v.... seguido de PDN 1 mg/kg oral por < 8 semanas, bajando progresivamente hasta la mínima dosis. Mantención Ciclofosfamida en pulsos c /3 meses por 2 años + PDN oral. Algunos autores han planteado su preocupación sobre el uso de la terapia propuesta por el NIH en todos los pacientes con nefritis lúpica proliferativa por estos motivos: 16

1.- Hay casos de nefritis lúpica proliferativa diagnosticada por biopsia que son clínicamente leves, por lo cual una terapia tan agresiva no parece justificarse. 2.- El uso de CF ev en dosis altas es muy tóxico: - Sobre el 25% desarrollan herpes zoster. - Sobre el 26% desarrolla una infección severa - Sobre el 52% de las mujeres con riesgo desarrollan una falla ovárica. 17

3.- Un meta-análisis reciente de todos los estudios randomizados en nefritis lúpica no demostraron que un tratamiento prolongado con CF e.v. fuera superior en términos de pronóstico renal y sobrevida, que otros regímenes de citotóxicos orales o ev. Bansal VK et al. Am J Kidney Dis 1997; 29: 193-9 Toxicidad de la Ciclofosfamida Supresión en la médula ósea. Cistitis hemorrágica y cáncer vesical. Infecciones oportunistas. Aumento del riesgo de Cáncer en general. Falla gonadal prematura 18

NUEVAS EVIDENCIAS...... de la utilidad de terapias diferentes. Primera evidencia... 19

Efficacy of Mycophenolate Mofetil in patients with Diffuse Proliferative Lupus Nephritis Chan TM et al Hong Kong- Guangzhou Nephrology Study Group NEJM 2000; 343:1156-1162 Grupo 1 (n=21) MMF 1 gr x 2 veces/dia + PDN 0.8 mg/kg/dia 6 Meses Grupo 2 (n=21) CF 2.5 mg/kg/dia oral + PDN 0.8 mg/kg/dia PDN se redujo 5 mg/dia cada 2 semanas (hasta los 20 mg) luego, 2.5 mg/dia cada 2 semanas (por 1 mes) luego 2.5 mg/dia cada 4 semanas hasta llegar a 10 mg/dia hasta el 6º mes 20

Grupo 1 (n=21) MMF ½ dosis + PDN 10 mg/dia 7-12 Meses Grupo 2 (n=21) CF STOP, cambio por AZA 1.5 mg/kg/dia + PDN 10 mg/dia DURACION DEL ESTUDIO 12 meses Después de los 12 meses ambos grupos siguieron con AZATIOPRINA 1-1.5 mg/kg/dia RESULTADOS NO HUBO DIFERENCIAS ENTRE LOS GRUPOS (salvo amenorrea) Remisión completa o parcial (P) Tiempo en alcanzar remisión o P Tiempo en aparición de recaída Fracasos de tratamiento Recaídas Fallecimientos Infecciones 21

Grupo 1 (n=33) Grupo 2 (n=31) EXTENSION POR 63 Meses Chan TM. JASN 2005; 16:1076-1084 Resultados 90% lograron la remisión P o C en ambos grupos durante la inducción. La función renal se mantuvo en ambos grupos en forma similar. El tiempo libre de recaída fue similar. Hubo 4 ESRD o Muerte en el grupo c/ CF y ninguna en los c/ MMF. (p= 0.06) Hubo menos infecciones en los c/ MMF 22

Evidencia dos... Europeos diseñaron un estudio corporativo... Dosis bajas versus altas de Ciclofosfamida 23

Immunosuppressive Therapy in Lupus Nephritis The Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized Trial of Low-Dose Versus High-Dose Intravenous Cyclophosphamide Houssiau F.A. et al Arthritis & Rheumatism 2002 46: 2121-2131 2131 90 pacientes con nefritis lúpica Rp: a todos 3 pulsos de 750 mg de metilprednisolona Prednisona 0.5 mg/kg/dia por 4 semanas Reducción de 2.5 mg PDN cada 2 semanas Mantención de PDN 5 a 7.5 mg/dia hasta los 30 meses de su inclusión. + 24

Dosis alta de Ciclofosfamida (n=46) 6 pulsos mensuales + + 2 trimestrales 2 trimestrales CF CF 0.5 0.5 mg/m2 gr/m2 inicial Incrementos de 250 mg (según WBC dia 14) Dosis Máxima 1.500 mg Dosis baja de Ciclofosfamida (n=44) 6 pulsos cada 15 dias CF 0.5 gramos c/u (fija) Dosis acumu lada 3 gramos AZATIOPRINA 2 mg/kg/dia 2 semanas post ultima dosis de CF por 30 meses Aspectos analizados: Fracasos del tratamiento Remisión de la nefropatía Reactivación de la nefropatía Falla renal terminal Infecciones graves Toxicidad gonadal Toxicidad en medula ósea Muertes 25

Conclusiones No hay mas fallas terapéuticas con D bajas La respuesta inicial no difiere entre usar D bajas y D altas La probabilidad de alcanzar la remisión es similar entre los grupos. Hubo menos infecciones con DB (p=0.20) Estos datos cuestionan la practica actual de usar el esquema del NIH. Evidencia tres... 26

Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis Contreras G. et al NEJM Marzo 2004 350: 971-980. INDUCCION Pulsos mensuales de Ciclofosfamida ( 4-7) 4 (0.5-1.0 g/m2) Pulsos de Ciclofosfamida 0.5-1.0 g/m2 c/ 3 meses MANTENCION Azatioprina 1-3 mg/kg/dia + Micofenolato 500 a 3000 mg por dia Prednisona < 0.5 mg/kg/dia (inicial) por 1 a 3 años 27

Resultados La mortalidad y la IRC fueron menores en los que NO recibieron CF. Las recaídas fueron menores en los c/ MMF La incidencia de hospitalizaciones, amenorrea e infecciones fueron MENORES en los con AZA y MMF. Conclusiones La inducción con CF e.v. seguida de terapia de mantención con AZA o MMF es mas eficaz y menos riesgosa que con CF e.v. 28

Evidencia cuatro... Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for Lupus Nephritis Ginzler E, Appel G et al NEJM Nov 24, 2005 353: 2219-2228 29

Características principales Estudio multicéntrico (19), randomizado, controlado y abierto entre 1999 y 2003. 140 pacientes con n.lúpica activa, clases III, IV y V. Se excluyeron aquellos con: ClCr < 30 ml/min y/o SCr > 3.0 mg/dl MMF (n=71) 6 meses Ciclofosfamida (n=69) MMF 500 mg c/12 h por 2 semanas, luego 750 c/12 horas, hasta llegar a 3 g/dia. PDN 1 mg/kg/dia inicial, bajando 10-20% Pulsos mensuales de CF 0.5 g/m2 hasta llegar a 1.0 gr/m2 Cambio al régimen alternativo a las 12 semanas si no había respuesta End point primario: remisión completa a 24 semanas End point secundario: remisión parcial a 24 semanas 30

Conclusiones El MMF, por 6 meses, fue mas efectivo que la CF e.v. en inducir la remisión de la nefritis lúpica. El MMF tuvo menos efectos secundarios que el uso de CF e.v. Recomendaciones actuales según la evidencia disponible... INDUCCION MANTENCION 31

Terapia de Inducción Ciclofosfamida y MPDN en pulsos mensuales por 6 meses + PDN oral. O Micofenolato oral 2 a 3 g/dia + PDN oral por 6 meses. Terapia de Mantención Micofenolato 1 a 2 g/dia x 18-24 meses o Azatioprina 2 mg/kg/dia x 18-24 meses O Ciclofosfamida pulsos c/3 meses hasta la remisión completa por 1 año (+) PDN en la dosis mínima requerida para el control de síntomas extrarenales 32

Otras terapias... Tacrolimus + MMF Gamaglobulina humana Transplante autólogo de células troncales Plasmaféresis Dosis inmunoablativas de Ciclofosfamida Anticuerpos anti CD20 (Rituximab) Bloqueo de citoquinas (Ac anti IL-10) LJP 394 (abetimus sodium) 33

La incidencia de enfermedades cardiovasculares en pacientes con LES es 10 a 50 veces la de la población general El riesgo de infarto en mujeres con LES es entre 20-39 años es 16 veces y entre 35-44 años es 50 veces el de una mujer sin LES. Cual es la razón? 34

Factores de riesgo cardiovascular en LES Hipertensión arterial Diabetes Mellitus 2 Obesidad Enfermedad renal crónica Hiper-homocisteinemia Menopausia precoz Uso de corticoides Hiperlipidemia... Factores de riesgo cardiovascular en LES Inflamación crónica (secreción crónica de citoquinas inflamatorias) Anticuerpos antifosfolípidos. Anticuerpos anti LDL oxidadas. Alteración de la fibrinolisis. Activación endotelial por anticuerpos Disfunción endotelial. Ateroesclerosis prematura. 35

Causas de muerte en LES 1. Enfermedades cardiovasculares 2. Actividad lúpica 3. Infecciones FIN 36