Eva Martínez de Castro H. U. Marqués de Valdecilla, Santander

Eva Martínez de Castro H. U. Marqués de Valdecilla, Santander emartinez@humv.es

Introducción/Algunas cifras Necesidad de Modelos Predictivos ( Risk scores )? Desarrollo scores y biomarcadores estudiados Conclusiones

2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer - Representa el 9% de las muertes 1. - Asociado con mortalidad temprana durante la QT (HR=6.98) 2. - 47 veces mayor riesgo de mortalidad por ETE 1. Respiratory failure 4% Aspiration 1% Infection 9% Thromboembolism 9% Bleeding 1% Other 6% Unknown 4% Cancer progression 71% 1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost 2007 2. Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521

2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer - Representa el 9% de las muertes 1. - Asociado con mortalidad temprana durante la QT (HR=6.98) 2. - 47 veces mayor riesgo de mortalidad por ETE 1. Respiratory failure 4% Aspiration 1% Bleeding 1% Infection 9% Other 6% Unknown 4% Morbilidad Calidad de vida Costes sanitarios Thromboembolism 9% Cancer progression 71% Demora en ttos 1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost 2007 2. Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521

Topic Study popoulation Study design Number of patients Proportion of cancer associated VT cases Olmsted county population California Discharge DataSet Worcester metropolitan area, outpatient setting Nested case-control Effect estimate 625/625 18% Cohort 21.002 21% Cohort 1399 29% RIETE Registry Cohort 35.539 17% Tromsø Study Cohort 462 23% Jasmijn F, et al. Blood, 2013

Topic Study popoulation Study design RR of VT for cancer vs no cancer MEGA study Olmsted county population Linked United Kingdom databases Danish population-based registries Casecontrol Nested casecontrol Number of patients Effect estimate 2.131/3.220 OR 6.7 (95% CI; 5.2-8.6) Cohort 82.203/577 625/625 OR 4.1 (95% CI; 1.9-8.5) 207 Cohort 57.591/287 476 HR 4.7 (95% CI; 4.5-4.9) HR 4.7 (95% CI; 4.3-5.1) Jasmijn F, et al. Blood, 2013

Datos muy heterogéneos Periodos de seguimiento dispares Alto porcentaje de estudios casos/control Variabilidad de los registros

Datos muy heterogéneos Periodos de seguimiento dispares Alto porcentaje de estudios casos/control Variabilidad de los registros Magnitud del problema No permite generalizar el tratamiento anticoagulante en pacientes afectos de cáncer Influencia de otros factores relacionados con el tumor, tratamiento y el propio paciente

Supervivencia Utilización catéteres centrales Empleo de tratamientos más efectivos y más trombogénicos Diagnósticos incidentales

Cancer, February 1, 2013

Incidencia de ETE Global de pacientes con cáncer: 13/1.000 por año (95% CI; 7-23) Pacientes de alto riesgo: 68/1.000 por año (95% CI; 48-96)

Incidencia de ETE Global de pacientes con cáncer: 13/1.000 por año (95% CI; 7-23) Pacientes de alto riesgo: 68/1.000 por año (95% CI; 48-96) Cáncer Páncreas Tumores cerebrales Cáncer Pulmón Neoplasias hematológicas Cáncer colorrectal Mieloma Cáncer de Próstata Cáncer de mama 110/1.000 py 80/1.000 py 45/1.000 py 40/1.000 py 30/1.000 py 30/1.000 py 10/1.000 py 10/1.000 py

Riesgo Hemorragia Riesgo Hemorragia Riesgo Trombosis Mortalidad intrahospitalaria en pacientes con ETV y Cáncer Prandoni P, Blood 2002; 100; 3484-8 Khorana A, J Clin Oncol. 2006; 24: 484-90

Qué nos dicen las guías clínicas? Corinne Frere et al, Semin Oncol 2014, 41; 319-38 Categoría Consenso Internacional II Consenso SEOM Año Rev 2014 2012 2013 2013 2013 Profilaxis ambulatoria en pacientes con QT No rutina Considerar score Khorana >3 No rutina Planteable si bajo riesgo hemorrágico No rutina Considerar en pacientes altamente seleccionados No rutina No rutina Considerar pacientes alto riesgo

Estudio N Seguimiento Tratamiento ETVs Sangrado mayor SAVE- ONCO 1608 3,5 m Semulaparina vs placebo PROTECHT 1150 4 m Nadroparina vs placebo Levine et al 125 3 m Apixaban vs placebo TOPIC-1 351 No especific. Certoparina vs placebo TOPIC-2 532 No especific. Certoparina vs placebo CONKO 004 Estudios Profilaxis en pacientes con Cáncer 312 No especific. Enoxaparina vs placebo FRAGEM 123 19,3 m Dalteparina vs placebo 1,2 vs 3,4% (p<0,001) 2,0 vs 3,9% (p=0,02) 0 vs 10,3% Signific 4,0 vs 4,0% (p=1) 4,5 vs 8,3% (p=0,078) 5 vs 14,5% (p=0,01) 3,4 vs 23% (p=0,002) 1,2 vs 1,1 % (NS) 0,7 vs 0% (NS) 2,1 vs 3,4% (no especific) 5,2 vs 1,7% (p=0,084) 13,6 vs 7,3% (p=0,024) 6,3 vs 9,9% (NS) 3,4 vs 3,2% (NS)

Estudio N Seguimiento Tratamiento ETVs Sangrado mayor SAVE- ONCO 1608 3,5 m Semulaparina vs placebo PROTECHT 1150 4 m Nadroparina vs placebo Levine et al 125 3 m Apixaban vs placebo TOPIC-1 351 No especific. Certoparina vs placebo TOPIC-2 532 No especific. Certoparina vs placebo CONKO 004 Estudios Profilaxis en pacientes con Cáncer 312 No especific. Enoxaparina vs placebo FRAGEM 123 19,3 m Dalteparina vs placebo 1,2 vs 3,4% (p<0,001) 2,0 vs 3,9% (p=0,02) 0 vs 10,3% Signific 4,0 vs 4,0% (p=1) 4,5 vs 8,3% (p=0,078) 5 vs 14,5% (p=0,01) 3,4 vs 23% (p=0,002) NNT 1,2 vs 1,1 % (NS) 45 53 0,7 vs 0% (NS) 2,1 vs 3,4% (no especific) 5,2 vs 1,7% (p=0,084) 13,6 vs 7,3% (p=0,024) 6,3 vs 9,9% (NS) 3,4 vs 3,2% (NS)

ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013 Aspectos del propio cáncer Sitio primario: Páncreas, estómago, cerebro, riñón, pulmón y ovario Estadio avanzado Diagnóstico reciente Histología Aspectos del tratamiento Cirugía mayor Hospitalización Quimioterapia (cisplatino) Hormonoterapia (tamoxifeno) Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) EPO Transfusiones de hematíes y plaquetas Catéter venoso central

ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013 Aspectos del propio cáncer Sitio primario: Páncreas, estómago, cerebro, riñón, pulmón y ovario Estadio avanzado Diagnóstico reciente Histología Aspectos del tratamiento Cirugía mayor Hospitalización Quimioterapia (cisplatino) Hormonoterapia (tamoxifeno) Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) EPO Transfusiones de hematíes y plaquetas Catéter venoso central Rasgos del paciente Edad avanzada Sexo femenino Obesidad Raza (menos en asiáticos, más en negros) Comorbilidad (nefropatía, infección) Historia previa de ETVF Bajo IK / Encamamiento Marcadores analíticos Plaquetas > 350 000/mm3 Leucocitos > 11 000/mm3 Hemoglobina < 10 g/dl Aumento del factor tisular Dímero-D elevado P-selectina soluble elevada PCR elevada Potencial de generación de trombina

Aspectos del propio cáncer Sitio primario: Páncreas, estómago, cerebro, riñón, pulmón y ovario Estadio avanzado Diagnóstico reciente Histología Aspectos del tratamiento ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013 Modelos evaluación Cirugía mayor Hospitalización Quimioterapia (cisplatino) Hormonoterapia (tamoxifeno) Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) Inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) EPO Transfusiones de hematíes y plaquetas Catéter venoso central del Riesgo Rasgos del paciente Edad avanzada Sexo femenino Obesidad Raza (menos en asiáticos, más en negros) Comorbilidad (nefropatía, infección) Historia previa de ETVF Bajo IK / Encamamiento Marcadores analíticos Plaquetas > 350 000/mm3 Leucocitos > 11 000/mm3 Hemoglobina < 10 g/dl Aumento del factor tisular Dímero-D elevado P-selectina soluble elevada PCR elevada Potencial de generación de trombina

Historia del score de riesgo Khorana AA, et al. Cancer 2005; 104: 2822-9 Observación prospectiva de 3 003 pacientes Sujetos ambulatorios, vistos desde el 1er ciclo, median f-u: 2,4 meses Frecuencia total de ETV: 1,93 % (0,8%/mes) Factores que la incrementan: - Tumor digestivo (proximal), pulmón, linfoma - Recuento plaquetas > 350 000/mm3 - Hemoglobina < 10 g/dl - Uso de EPO y CSF

Historia del score de riesgo Khorana AA, et al. Cancer 2005; 104: 2822-9 Observación prospectiva de 3 003 pacientes Historia del score de riesgo (2) Sujetos Khorana ambulatorios, AA, vistos et al. desde Blood el 2008; 1er ciclo, 111: median 4902-7 f-u: 2,4 meses Frecuencia Tumores total sólidos de ETV: y linfoma 1,93 % (0,8%/mes) 1er ciclo Factores Observación que la incrementan: prospectiva de NEUTROPENIA - Tumor digestivo (proximal), pulmón, linfoma - Período Recuento 2002/05 plaquetas > 350 000/mm3 - Hemoglobina < 10 g/dl - N1 Uso = 2 de 701 EPO generan y CSF el modelo, N2 = 1 365 lo validan

Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Edad Menor de 65 a. 1618 (59,9) 850 (62,3) 65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7) Sexo Hombre 882 (32,7) 455 (33,3) Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7) PS (ECOG) 0 to 1 2473 (91,6) 1242 (91,0) 2 to 4 228 (8,4) 123 (9,0) Cáncer primario Mama 935 (34,6) 472 (34,6) Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9) Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3) Linfoma 328 (12,1) 184 (13,5) Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4) Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4) Otros 274 (10,1%) 149 (10,9) Estadio 1 a 3 / 4 1653 (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9)

Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Edad Menor No de concreta 65 a. edad 1618 (59,9) 850 (62,3) 65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7) Sexo Escasa representación de pacientes con ECOG 2 y Hombre 882 (32,7) 455 (33,3) localizaciones neoplásicas con alta tasa de eventos Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7) PS trombóticos (ECOG) (páncreas, estómago, cerebro) 0 to 1 2473 (91,6) 1242 (91,0) 2 to 4 228 (8,4) 123 (9,0) Cáncer primario Mama 935 (34,6) 472 (34,6) No incluye comorbilidades ni antecedentes ETV Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9) Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3) Linfoma Periodo de seguimiento 328 limitado (12,1) (2,5 meses) 184 (13,5) Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4) Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4) Otros 274 (10,1%) 149 (10,9) Estadio 1 a 3 / 4 1653 (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9) Era pre-angiogénica y con menor % de utilización de QT

Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100) Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1) Comorbilidades Cerebrovascular/Renal 81 (3,0) 51 (3,0) EPOC 217 (8,0) 110 (8,1) Cirugía en el pasado mes 829 (30,7) 473 (34,7) DM / BMI 35 kg/m 2 312 (11,6) / 332 (12,3) 169 (12,4) / 166 (12,2) Valores basales de laboratorio Plaquetas 350 10 9 /L o más 604 (22,4) 295 (21,6) Hemoglobina < 10 g/dl 178 (6,6) 73 (5,3) Leucocitos > 11 10 9 /L 344 (12,7) 169 (12,4) Bilirrubina > 17.1 μmol/l / Albúmina < 35 g/l 103 (3,8) / 544 (20,1) 60 (4,4) / 267 ( 19,6) Creatinina > 114.4 μmol/l 89 (3,3) 45 (3,3) Fármacos EPO 764 (28,3) 358 (26,2) G-CSF 566 (21,0) 299 (21,9) Antibióticos 131 (4,9) 62 (4,5) Corticoides 712 (26,4) 357 (26,2)

Factores predictivos: Análisis multivariable y Score derivado Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-7 Odds ratio (IC Características del enfermo Score 95%) Sitio primario Muy alto riesgo (estómago, páncreas) 4,3 (1,2-15,6) 2 Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata) 1,5 (0,9-2,7) 1 Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello) 1,0 (referencia) Plaquetas pre-qt 350 000/mm3 1,8 (1,1-3,2) 1 Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 2,4 (1,4-4,2) 1 Leucocitos pre-qt 11 000 /mm3 2,2 (1,2-4) 1 IMC 35 kg/m 2 2,5 (1,3-4,7) 1

Impacto del score en la frecuencia de ETV Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-7

Estudio Tipo Contexto N % ETV Mandalà M. Ann Oncol 2012 Prospectivo Enrolados en fases I 1 412 Bajo 1,5 Intermedio 4,8 Alto 12,9 Moore RA. J Clin Oncol 2011 George D. Blood 2011 Ay C. Blood 2010 Retrospectivo Unicéntrico Prospectivo Prospectivo QT basada en cisplatino 932 Varias QT: brazo control del estudio SAVE-ONCO Pacientes nuevos o en recaída, con o sin QT 1 punto P-selectina soluble 53,1 ng/ml / 1 punto Dímero-D 1.44 μg/ml Price LH. ASCO GI 2010 Kearney JC. Blood 2009 1 583 819 Retrospectivo Páncreas 108 Retrospectivo QT ambulatoria 112 Bajo 13,1 Intermedio 17,1 Alto 28,2 Bajo 1,3 Intermedio 3,5 Alto 5,4 Bajo 1,5 Intermedio* 3,8 Intermedio ** 9,6 Alto 17,7 Intermedio 14 Alto 27 Bajo 5 Intermedio 15,9 Alto 41,1

Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) Cihan Ay, Ralph Simanek. Blood 2008 Cohorte prospectiva. Análisis parámetros predictivos de ETEV en pacientes oncológicos. Entre Oct-03 y Mayo-07: n=812 pacientes (excluidos 135). Mediana de seguimiento 415 días (221-722) Se diagnosticaron 44 (6,4%) eventos trombóticos

Categoría Cohorte inicial, n (%) Todos/Con ETV 687 (100)/44 (6,4) Edad 62 (54-68) Sexo Hombre/Mujer 367 (53)/320 (47) Cáncer primario Mama 125 (18,2) Pulmón 86 (12,5) Tracto g-i sup 30 (4,4) Colorrectal 100 (14,6) Páncreas 42 (6,1) Riñón 19 (2,8) Próstata 72 (10,5) Cerebro 80 (11,6) Linfoma 73 (10,6) MM 18 (2,6) Otros 42 (6,1) Estadio Localizado 224 (35,5) M1 268 (39) No clasificable 1712 (24,9) Sin aclarar 4 (0,6)

Categoría Cohorte inicial, n (%) Todos/Con ETV 687 (100)/44 (6,4) Edad 62 (54-68) Sexo Hombre/Mujer 367 (53)/320 (47) Cáncer primario Mama 125 (18,2) Pulmón 86 (12,5) Tracto g-i sup 30 (4,4) Colorrectal 100 (14,6) Páncreas 42 (6,1) Riñón 19 (2,8) Próstata 72 (10,5) Cerebro 80 (11,6) Linfoma 73 (10,6) MM 18 (2,6) Otros 42 (6,1) Estadio Localizado 224 (35,5) M1 268 (39) No clasificable 1712 (24,9) Sin aclarar 4 (0,6) Categoría Valor, n (%) Edad 62 (48-66) Sexo Hombre/Mujer 24(54,5)/20 (45,5) Localización ETEV TVP 19 (45,5) TEP 18 (38,6) Otros 7 (15,9) Estadio Localizado 10 (22,7) M1 17 (38,6) No clasificable 17 (38,6) Cáncer primario Mama 2 (4,5) Pulmón 3 (6,8) Tracto g-i sup 5 (11,4) Colorrectal 8 (18,2) Páncreas 6 (13,6) Cerebro 13 (29,5) Linfoma 3 (6,8) MM 1 (2,3) Otros 3 (6,8)

Probabilidad ETV tras 6 meses Niveles altos: 11,9% vs Niveles bajos; 3,7% P=0,002

Kaplan-Meier analysis of the risk of VTE in patients with cancer according to elevated and nonelevated d-dimer (cutoff level, 1.44 µg/ml, representing the 75th percentile of the total study population). 2013 by American Society of Hematology Pabinger I et al. Blood 2013;122:2011-2018

Características del enfermo Sitio primario Vienna CATS score ampliado Cihan Ay, et al. Blood 2010; 116: 5377-5382 Score Muy alto riesgo (estómago, páncreas, cerebrales) 2 Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata) 1 Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello) Plaquetas pre-qt 350 000/mm3 1 Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 1 Leucocitos pre-qt 11 000 /mm3 1 IMC 35 kg/m 2 1 Dímero D 1,44 μg/ml 1 P Selectina 53,1 mg/ml 1

Vienna CATS score ampliado Cihan Ay, et al. Blood 2010; 116: 5377-5382 Probabilidad desarrollo ETV a los 6 meses Inconvenientes: Parámetros no rutinarios Sin validación externa por el momento

Otras aportaciones del estudio CATS Grado Tumoral 8.2% vs 4.0%;p=0.037 Extensión Tumoral Ahlbrecht J, et al. J Clin Oncol, 2014; 30:3870-3875 Dickmann B, et al. Haematological, 2013; 98(8):1309-14 Königsbrúgge O, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1193-2000

Otras aportaciones del estudio CATS Grado Tumoral 8.2% vs 4.0%;p=0.037 Extensión Tumoral Antec. venas varicosas Antecedentes ETV Ahlbrecht J, et al. J Clin Oncol, 2014; 30:3870-3875 Dickmann B, et al. Haematological, 2013; 98(8):1309-14 Königsbrúgge O, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1193-2000

Riedl J, Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):670-8 Probabilidad de desarrollo ETV a los dos años de 5,5 vs 9% en pacientes con VPM alto vs bajo HR ajustado 0,6 (0,37-0,98) En pacientes con Cáncer de Páncreas la probabilidad de ETV fue 4,9 vs 33,4% en pacientes con VPM alto vs bajo. HR ajustado 0,15 (0,03-0,69)

Biomarcadores relacionados con ETV y cáncer. Pabinger, Blood 2013

Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT empleada: Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1 Combinación + 2

Protecht score Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT empleada: Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1 Combinación + 2

Protecht score Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT empleada: Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1 Combinación + 2 Son necesarios más estudios

Estudios en marcha Estudio CATCH en profilaxis con Tinzaparina Estudio ONCOTHROMB

Conclusiones ETV 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer Evaluación de riesgo de ETV debe formar parte del día a día en nuestra consulta (tromboprofilaxis) Los modelos de riesgo favorecen la toma de decisiones (ampliar??, nuevos??) Necesarios más estudios.