ALTERACIONES CUTÁNEAS CON SIGNIFICACIÓN REUMATOLÓGICA

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1 ALTERACIONES CUTÁNEAS CON SIGNIFICACIÓN REUMATOLÓGICA E Núñez Cuadros, C Téllez Labao, R Galindo Zavala, A Vera Casaño Hospital Materno-Infantil. Hospital Regional Universitario de Málaga Núñez Cuadros E, Téllez Labao C, Galindo Zavala R, Vera Casaño A. Alteraciones cutáneas con significación reumatológica. Protoc diagn ter pediatr. 2014;1: Las enfermedades reumáticas representan un grupo de enfermedades caracterizadas por cambios inflamatorios en el tejido conectivo distribuido por todo el organismo, incluyendo la piel. Por este motivo, gran parte de estas enfermedades presentan manifestaciones cutáneas. A lo largo de este protocolo, describiremos, por una parte, una serie de alteraciones cutáneas no específicas de una enfermedad reumática pero que sugieren la presencia de una patología del tejido conectivo y, por otra, manifestaciones cutáneas específicas que nos hacen pensar en una enfermedad reumática concreta (Tabla 1). MANIFESTACIONES SUGERENTES DE ENFERMEDAD REUMÁTICA NO ESPECÍFICAS Lesiones purpúricas Producidas por la extravasación de sangre desde los vasos. Existen dos clases de púrpura asociadas a enfermedades reumáticas, la debida a trastornos de la coagulación (trombopenia asociada al lupus eritematoso sistémico [LES]), que ocasiona equimosis y/o petequias no palpables, y la secundaria a vasculitis, que da lugar a una púrpura (generalmente palpable) no trombocitopénica (Figura 1). El prototipo de esta última en la infancia es la púrpura de Schönlein-Henoch. Las lesiones que se presentan en esta entidad son diversas, definiéndose como una púrpura urticarial, en las que el color de las lesiones varía entre el rojo-violáceo al marrón, según el estado evolutivo, de distribución simétrica que afecta, sobre todo, a las extremidades inferiores y las nalgas, y menos frecuentemente al tronco, las extremidades superiores y la cara. Cuando las lesiones remiten pueden dejar una pigmentación marronácea o equimótica. El brote de las lesiones puede durar de varios días a semanas, pudiendo reproducirse al iniciar la deambulación. Con frecuencia se acompaña de edema doloroso en el dorso de manos y pies, el escroto, alrededor de los ojos y en el cuero cabelludo. En los niños menores de dos años, el edema puede ser el signo más llamativo y el exantema purpúrico es más intenso en la cara, los pabellones auriculares y los miembros superiores; es lo que se conoce con el nombre de edema agudo hemorrágico del lactante o enfermedad de Finkelstein, que podría conside- 241

2 Tabla 1. Manifestaciones cutáneas no específicas Manifestaciones cutáneas específicas de enfermedades reumáticas concretas Manifestaciones cutáneas secundarias a tratamientos utilizados en reumatología LES: lupus eritematoso sistémico. Púrpura Telangiectasias Livedo reticularis Fenómeno de Raynaud Fotosensiblidad Dermatomiositis LES Esclerodermia Síndrome de Sjögren Fiebre reumática Sarcoidosis Reacciones fototóxicas/fotoalérgicas Hiperpigmentación cutánea Urticaria/angioedema Nódulos Úlceras Exantemas Alopecia Eritema heliotropo, pápulas de Gottron Lupus discoide, lupus subagudo Esclerosis cutánea Púrpura hipergammaglobulinémica Eritema marginado Lupus pernio, placas cutáneas rarse una variante de la púrpura de Schönlein- Henoch, pero sin afectación renal, digestiva ni articular. Nódulos Nódulos reumatoides Los nódulos reumatoides son raros en Pediatría y si aparecen lo hacen generalmente en la Figura 1. Lesiones purpúricas en región pretibial características de púrpura de Schönlein-Henoch artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular con factor reumatoide (FR) positivo y, sobre todo, en las formas refractarias a tratamiento. Su localización más común es cerca de la prominencia del olécranon y, menos frecuentemente, en el dorso de las manos, rodillas, orejas y en zonas de presión como escápulas, sacro, nalgas y talón. También pueden aparecer en los dedos, donde son firmes, duros, milimétricos y adheridos a la cápsula periarticular, del mismo color que el resto de la piel. También se pueden observar en un 10% de pacientes con fiebre reumática. Cuando no se asocian a ninguna enfermedad subyacente se denominan nódulos reumatoides benignos. Nódulos subcutáneos Se deben a una reacción de hipersensibilidad y se caracterizan por lesiones nodulares de 1-5 cm de diámetro, de coloración roja o rojo-violácea que normalmente aparecen en la superficie de extensión o pretibial de miembros inferiores o en otras áreas donde el tejido celular 242

3 Figura 2. Eritema nodoso de localización pretibial típica subcutáneo está presente. Cuando se presentan en la infancia, el diagnóstico más probable es el de eritema nodoso (Figura 2), cuya etiología es múltiple. En muchos casos, a pesar de realizar el despistaje de causas secundarias (Tabla 2) no se encuentra una etiología responsable. Es más frecuente en varones mayores de 10 años. Las lesiones no se ulceran ni dejan cicatriz y normalmente desaparecen en un plazo inferior a 3-6 semanas. Hasta en el 90% de los casos, las artralgias pueden preceder, coincidir o seguir a la erupción cutánea. Es relativamente frecuente la aparición de recurrencias durante semanas o meses. El diagnóstico suele ser clínico. En la fiebre reumática pueden aparecer tardíamente, cuando la velocidad de sedimentación globular (VSG) ya se ha normalizado, nódulos subcutáneos múltiples, pequeños (de 2 a 5 mm de diámetro), firmes, no adheridos a piel, no dolorosos que se localizan en las prominencias óseas (nudillos, olécranon, epicóndilos humerales, rodillas, occipucio, apófisis espinosas de vertebras torácicas o lumbares) o sobre vainas tendinosas. Son infrecuentes (menos del 5%), y se presentan casi exclusivamente en pacientes con carditis grave. En la poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis necrotizante de vasos de pequeño o mediano calibre que afecta fundamentalmente a riñón, corazón, hígado y piel, pueden aparecer brotes de nódulos subcutáneos (Figura 3) que aparecen en el trayecto de las arterias de tronco y extremidades. Los nódulos son eritematosos o eritematovioláceos, dolorosos a la palpación y de 0,5 a 2 cm de diámetro. Pueden durar desde días hasta meses y pueden desaparecer es- Figura 3. Nódulo subcutáneo en paciente afecto de poliarteritis nodosa Tabla 2. Etiología de eritema nodoso Enfermedades infecciosas Enfermedades inflamatorias Fármacos Infección por Streptococcus pyogenes (más frecuente) Tuberculosis, VEB, micoplasma Raras: Yersinia, VHB, Brucella, Bartonella, VIH, Chlamydia, B. pertussis, E. coli, Treponema, N. meningitidis Sarcoidosis Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad de Behçet Penicilinas, sulfonamidas VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. 243

4 pontáneamente, a veces dejando cicatriz. Además, pueden observarse otras lesiones cutáneas como: livedo reticularis (Figura 4) y púrpura vasculítica en forma de erupción papulopetequial, vesiculosa e incluso bullosa, que pueden evolucionar a lesiones necrosantes y provocar gangrena periférica de los dedos de manos y/o pies. El eritema nodoso que aparece en la sarcoidosis afecta al 30% de los niños afectados. Es una manifestación de sarcoidosis aguda, generalmente autolimitada. Se asocia con frecuencia a síntomas sistémicos como fiebre, malestar general, poliartralgias y adenopatías hiliares bilaterales. La asociación de eritema nodoso, adenopatías hiliares e iridociclitis aguda es lo que se concoce con el nombre de síndrome de Löfgren. Exantemas Se definen como una erupción aguda generalizada. La mayoría de las enfermedades víricas de la infancia cursan con exantemas típicos y en ocasiones con artritis, bien en el proceso agudo o con posterioridad (artritis por varicela, parvovirus B19). También algunas infecciones bacterianas, como la endocarditis por diferentes gérmenes y la meningococemia, presentan con frecuencia fiebre, exantema y pueden ocasionar artritis. Las reacciones a fármacos dan lugar a exantemas generalizados y ocasionalmente a artralgias o inflamación articular franca. La enfermedad de Kawasaki, que con frecuencia evoluciona con artralgias-artritis, debuta igualmente con unas alteraciones mucocutáneas que forman parte de los criterios diagnósticos. Coincidente con la fiebre aparece un exantema en el tronco que puede extenderse a la cara, las extremidades y la región perineal. Es un rash polimorfo (Figura 5) con elementos maculares, papulares, a veces purpúricos, pero no suele ser vesiculoso ni ampolloso. En palmas y plantas aparece un eritema rojo violáceo con edema doloroso. El eritema y descamación perianal es una lesión característica también, suele aparecer de forma precoz y se puede manifestar de forma difusa o en placas, pudiendo descamarse a las 48 horas. Estas alteraciones cutáneas se acompañan de eritema Figura 5. Exantema tipo eritema multiforme en tronco y extremidades junto con queilitis en una paciente con enfermedad de Kawasaki Figura 4. Livedo reticularis 244

5 en labios y orofaringe, con lengua de aspecto aframbuesado, así como un enrojecimiento conjuntival, sin exudado purulento. Pasados unos días del proceso agudo (segunda a tercera semana), se presenta una descamación característica que comienza en los bordes de las uñas de manos y pies que se extiende proximalmente afectando incluso a palmas y plantas (Figura 6). Todas estas manifestaciones obligan a establecer un diagnóstico diferencial con escarlatina, síndrome del shock tóxico, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell, sarampión, rickettsiosis, leptospirosis Entre las enfermedades propiamente reumáticas, la Artritis idiopática juvenil en su forma de inicio sistémico, se caracteriza por un exantema macular o maculo-papuloso asalmonado, de márgenes ligeramente irregulares, evanescente, que se exacerba con los picos febriles propios de la enfermedad y que aunque puede localizarse en cualquier área corporal, suele tener predilección por el tronco y raíz de miembros, siendo en ocasiones pruriginoso. Figura 6. Descamación en dedo de guante en la enfermedad de Kawasaki El LES y la dermatomiositis tienen también exantemas con unas peculiaridades determinadas Fenómeno de Raynaud Aunque es extremadamente raro en la infancia, puede ser el primer signo de enfermedad en este grupo de edad. Se caracteriza por aparecer, tras la exposición al frío o en situaciones de estrés, palidez, cianosis y posteriormente hiperemia acompañado de dolor, tumefacción, quemazón, hormigueo e hiperhidrosis. Afecta preferentemente a los dedos de las manos y de los pies, y con menos frecuencia a la nariz, los labios, las mejillas o las orejas. El fenómeno de Raynaud se presenta en la mayoría de los pacientes con esclerosis sistémica, en el 10-30% de los pacientes con LES, en algunos casos de DMJ y en la enfermedad mixta del tejido conectivo. En estos casos recibe el nombre de fenómeno de Raynaud secundario, pero en ocasiones puede presentarse de forma aislada sin formar parte de ninguna enfermedad autoinmunitaria y es lo que se conoce como fenómeno de Raynaud primario. Tanto la forma primaria como secundaria aparecen más frecuentemente en niñas (80%). La presencia de alteraciones en la capilaroscopia y la positividad de los ANA, nos hace pensar que se trate de un fenómeno de Raynaud secundario. El fenómeno de Raynaud debe diferenciarse de la acrocianosis que se manifiesta como una coloración cianótica y es frecuente en niñas adolescentes. En estos casos no existen alteraciones en la capilaroscopia, pero los pulsos distales pueden ser débiles. Para el fenómeno de Raynaud se han empleado tratamientos como pentoxifilina, que dis- 245

6 minuye la viscosidad sanguínea mejorando el flujo sanguíneo, lo cual puede mejorar el fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales, y otros potentes vasodilatadores como las prostaglandinas, el bosentán o los inhibidores de la fosfodiesterasa. Tabla 3. Enfermedades asociadas con livedo reticularis Enfermedades autoinmunes Trastornos de la coagulación LES, dermatomiositis, AR, esclerodermia Déficit proteínas C y S, mutación factor V Leiden, homocistinuria Perniosis Es una lesión inflamatoria nodular de color rojo-azulado que aparece en los dedos de las manos y los pies y representan un vasoespasmo crónico inducido por el frío. Puede aparecer en población sana así como en algunos pacientes con LES. Livedo reticularis Vasculitis sistémicas Síndrome antifosfolípido Tumores secretores de hormonas Enfermedades oclusivas arteriales (adultos) Vasculitis livedoide o atrofia blanca PAN, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss Síndrome de Sneddon (asocia infartos cerebrales/ait, renales y coronarios) La livedo reticularis (Figura 4) es una alteración de la coloración de la piel que se caracteriza por la aparición de una pigmentación cutánea violácea o moteada, distribuida con un patrón reticular y que en la mayoría de los casos se acentúa con el frío. Suele aparecer con más frecuencia en miembros inferiores y más raramente en tronco y miembros superiores. En algunos casos, sobre todo en aquellos debidos a procesos obstructivos de la luz vascular, sobre el reticulado violáceo pueden desarrollarse pequeñas lesiones ulcerosas, que empiezan con áreas de piel más oscura, seguidas de descamación y erosiones superficiales que reepitelizan con hiperpigmentación residual. El proceso puede ser localizado o generalizado y puede constituir la única anomalía o ser el signo cutáneo de enfermedades sistémicas asociadas (Tabla 3). Es la manifestación cutánea más frecuente del síndrome antifosfolípido. Es necesario realizar el diagnóstico diferencial con el cutis marmorata, presente hasta en el Fármacos AIT: accidente isquémico transitorio; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; PAN: poliarteritis nodosa. 50% de los lactantes y que tiende a desaparecer con el aumento de temperatura. Telangiectasias Se caracterizan por la presencia de una vasculatura cutánea prominente, sobre todo en los miembros inferiores, debido a la estasis de sangre en el sistema de drenaje superficial. Pueden aparecer en la esclerodermia, la dermatomiositis y en el LES. También se pueden localizar en la cara, la mucosa oral y las manos. La morfología de estas dilataciones, junto con otras alteraciones de los capilares en la zona subungueal (hemorragias, ausencia de capilares, etc.), examinadas mediante capilaroscopia, son de utilidad en el diagnóstico diferencial. 246

7 Úlceras Úlceras cutáneas En las enfermedades reumáticas son una consecuencia de las vasculitis, bien de las leucocitoclásticas o de las vasculitis necrotizantes. Con cierta frecuencia se ven en el LES, en las formas crónicas de la dermatomiositis y en la esclerodermia sistémica. Excepcionalmente puede aparecer en algún caso de púrpura de Schönlein-Henoch. Se localizan preferencialmente en las partes acras de los miembros, codos y pabellones auriculares. Las úlceras pueden ser secundarias a isquemia secundaria al vasoespasmo del fenómeno de Raynaud, a trombosis vasculares en el síndrome antifosfolípido o a necrosis vascular en las arteritis o venulitis necrotizantes. Úlceras mucosas (aftas) Es importante recordar que, aunque las úlceras orales o aftas son comunes en la población general, pueden estar presentes en la enfermedad de Behçet acompañadas de úlceras genitales o en el LES constituyendo un criterio diagnóstico (Figura 7). Además, pueden aparecer como consecuencia de tratamiento con metotrexato o antinflamatorios no esteroideos (AINE). En el caso de la enfermedad de Behçet, las aftas orales se presentan en el 100% de los casos, son dolorosas, no sangrantes, de fondo blanquecino y halo eritematoso, con un tamaño variable y localizándose en cualquier parte de la mucosa oral (lengua, encías, mucosa orofaríngea), curando espontáneamente en 1-3 semanas sin dejar cicatriz. Las aftas genitales se presentan en el 60-80% de los pacientes, Figura 7. Aftas orales en un paciente con lupus eritematoso sistémico localizándose en escroto y glande en el varón y en la vulva, la vagina y el cérvix en la mujer. En el varón son más dolorosas que en la mujer y tardan en cicatrizar. Fotosensibilidad Consiste en la aparición de un rash cutáneo tras la exposición a la luz solar. Constituye uno de los criterios diagnósticos de LES pero no es específico. Lupus neonatal El 50% de los recién nacidos con lupus neonatal presentan manifestaciones cutáneas, entre ellas máculas eritematosas en la cara, sobre todo, en los párpados ( ojos de mapache ), también lesiones anulares, circunscritas o a veces confluyentes formando placas. También pueden presentar úlceras orales. Más frecuentemente se localizan en zonas fotoexpuestas, particularmente en la cara, el cuero cabelludo y, con menos frecuencia, en el cuello, el tronco y las extremidades. Las lesiones cutáneas suelen aparecer 247

8 en torno a las seis semanas y no aparecen más allá de los tres meses. En algunos recién nacidos pueden aparecer ya al nacimiento. Desaparecen entre los 6 y los 12 meses, coincidiendo con el descenso de los anticuerpos maternos de la circulación. Sin embargo, en algunos pacientes persisten teleangiectasias residuales, despigmentación, atrofia y/o cicatrices. Las lesiones residuales, en ocasiones, simulan un cutis marmorata teleangiectásico congénito. Alopecia Aunque no es un síntoma específico, es uno de los síntomas del LES. Se presenta en fases de actividad de la enfermedad y es reversible, dado que no se produce pérdida del folículo piloso. En el lupus discoide, sin embargo, se produce una inflamación seguida de fibrosis del cuero cabelludo, lo que ocasiona pérdida de los folículos pilosos y alopecia cicatricial. Así mismo, placas de alopecia cicatricial acompañan las formas localizadas de esclerodermia (morfea) que afecten al cuero cabelludo. El efluvio telógeno o la alopecia areata también se han descrito en el LES. Tabla 4. Lesiones cutáneas de la dermatomiositis Coloración violácea periocular Eritema malar Eritema en V en cuello y tórax Lesiones eritemato-descamativas sobre codos, rodillas, maléolos, nudillos (pápulas de Gottron) Hipo-hiperpigmentación Eritema en heliotropo Es un eritema violáceo que aparece en la cara, sobre todo, en los párpados (Figura 8). También puede verse en las mejillas, en la frente y las orejas. A veces puede aparecer edema periorbitario y en las mejillas. En ocasiones aparece solo en zonas fotoexpuestas, lo que hace pensar que se trate de un fenómeno de fotosensibilidad. Pápulas de Gottron Úlceras cutáneas Lipoatrofia Calcinosis Manos de mecánico Edema palpebral Fotosensibilidad Son lesiones violáceas aplanadas que aparecen en el dorso de las articulaciones interfalángicas y son patognomónicas de la DMJ (Figura 9). Cuando las pápulas se resuelven MANIFESTACIONES ESPECÍFICAS DE UNA ENFERMEDAD REUMÁTICA Figura 8. Eritema en heliotropo y en alas de mariposa Dermatomiositis Las manifestaciones cutáneas son muy variadas (Tabla 4), algunas evidentes, pero otras pueden pasar desapercibidas. Las lesiones cutáneas aparecen en el 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Pueden ser la única manifestación durante semanas o meses, pero rara vez son la única manifestación durante años (dermatomiositis amiopática). 248

9 Figura 9. Pápulas de Gottron Engrosamiento de la piel En ocasiones es tan grave que aparece hiperqueratosis, fisuras e hiperpigmentación, que recuerda a las manos de mecánico. Paniculitis La paniculitis puede manifestarse como placas o nódulos indurados y dolorosos, sobre todo, en brazos, muslos y nalgas. Lipodistrofia puede persistir la atrofia y la hipopigmentación. Calcinosis Es más frecuente en adultos que en niños (un 70% frente a un 5-20%, respectivamente). Aparece generalmente en zonas de traumatismos: codos, nalgas, rodillas, dedos y alrededor de los hombros. Las lesiones son nódulos duros e irregulares, que pueden provocar dolor local y también drenar un material blanquecino, calcáreo. La mayoría de las veces la calcinosis aparece varios años tras el diagnóstico, aunque unos pocos casos ya la presentan al diagnóstico. Teleangiectasias periungueales Las teleangiectasias periungueales es una manifestación característica de la DMJ y es un buen indicador de actividad de la enfermedad cutánea. La capilaroscopia del lecho ungueal muestra zonas muy pobladas de capilares junto a otras áreas avasculares. La lipodistrofia es una manifestación frecuente en niños con historia de una DMJ mal controlada y de tiempo de evolución. Puede ser generalizada, parcial o localizada, y se caracteriza por una pérdida de grasa progresiva y lenta, a menudo relacionada con insulinorresistencia, elevación de la insulina y de los niveles de triglicéridos. Acantosis nigricans La acantosis nigricans aparece hasta en el 10% de los pacientes a lo largo de la evolución. Lupus eritematoso sistémico La piel se afecta hasta en el 80% de los casos de LES, habitualmente al debut y durante la actividad de la enfermedad. Las diferentes manifestaciones cutáneas del LES se describen en la Tabla 5. Rash malar El rash malar o en alas de mariposa es una erupción eritematosas plana o sobreelevada con leve descamación que se localiza en las 249

10 Tabla 5. Manifestaciones mucocutáneas del lupus eritematoso sistémico Exantema malar Fotosensibilidad Lupus discoide Lupus subagudo Eritema palmar Eritema generalizado Urticaria Livedo reticularis Púrpura Alopecia Paniculitis Vasculitis Úlceras orales y nasales Fenómeno de Raynaud Figura 11. Lupus discoide mejillas y el puente nasal, respetando el pliegue nasogeniano, y de distribución simétrica (Figura 10). No es patognomónico de LES pero aparece en el 30-60% de los pacientes. Lupus discoide Es raro en niños. Puede aparecer sin manifestaciones sistémicas o serológicas. Es generalmente un signo precoz que obliga a realizar evaluaciones seriadas para el despistaje de enfermedad sistémica. Son placas eritematosas circunscritas, elevadas, induradas, con escamas adheridas y finas teleangiectasias (Figura 11). Pueden dejar áreas de hiper- o hipopigmentación con atrofia. Son más frecuentes en la cara Figura 10. Eritema malar o en alas de mariposa y el cuero cabelludo. Pueden ser asimétricas y a menudo se exacerban con la exposición solar. Fotosensibilidad Rash cutáneo que aparece tras la exposición solar. Lupus tumidus Placas urticariformes rojo-violáceas que generalmente aparecen en la cara y otras áreas fotoexpuestas como un signo de fotosensibilidad (Figura 12). No se acompañan de sintomatología sistémica ni autoanticuerpos. Lupus subagudo Aparece generalmente en adolescentes y con menos frecuencia en pacientes pediátricos. Son lesiones eritematomaculosas, papulosas o anulares, en ocasiones descamativas, con tendencia a confluir constituyendo lesiones policíclicas o psoriasiformes. Suelen localizarse en la parte superior del tronco y en las áreas 250

11 Figura 12. Lupus tumidus Urticaria vasculitis Puede distinguirse de la urticaria clásica por: Son de más larga duración (más de 24 horas). Menos pruriginosas. Asociadas a hipocomplementemia. En la biopsia se observa una vasculitis leucocitoclástica. Lupus bulloso de extensión de brazos, dorso de manos y dedos. Aparecen de forma súbita, exacerbándose con la luz solar y curan en varias semanas o meses sin dejar cicatriz. Se acompaña de manifestaciones sistémicas leves como artritis o astenia. La mayoría de los pacientes presentan anticuerpos anti-ro. Paniculitis lúpica, lupus paniculitis o lupus profundo (2%) Placas o nódulos subcutáneos bien definidos, de consistencia gomosa/elástica cubiertas de piel de aspecto normal, aunque a veces puede ulcerarse o estar deprimida. Se localiza en cuero cabelludo, frente, mejillas, brazos, pecho, muslos y nalgas. El 50% se acompaña de síntomas sistémicos (fiebre, artralgias, linfoadenopatías). Pueden persistir durante años y curar dejando cicatriz. Se diferencian del eritema nodoso en que el lupus paniculitis no es doloroso, es más crónico y no tiene predilección por los miembros inferiores. Son lesiones similares al penfigoide bulloso o a la dermatitis herpetiforme. Síndrome de Sjögren Dentro de la manifestaciones cutáneas, cabe destacar episodios de púrpura, sobre todo en las extremidades inferiores, que deja una hiperpigmentación residual intensa y recibe el nombre de púrpura hipergammaglobulinémica, siendo la manifestación cutánea más frecuente. Pero además pueden aparecer sequedad cutánea, descamación, pérdida de la sudoración, alopecia difusa y generalizada (pelo seco y quebradizo), eritema anular, eritema nodoso, fenómeno de Raynaud y lipodistrofia. Esclerodermia Localizada/morfea en placas Se trata de un proceso localizado. El comienzo es insidioso, apareciendo una placa eritematosa o violácea que durante semanas o meses se 251

12 vuelve indurada e hiperpigmentada o de color blanco nacarado, lisas y brilantes, sin vello y pueden tener o no un halo violáceo (lilac ring) en la fase activa de la enfermedad (Figura 13). Por orden de frecuencia, afecta sobre todo a tronco, cuello, extremidades y cara. El tamaño puede ser muy variable y también pueden fusionarse varias placas constituyendo una morfea generalizada. Figura 14. Esclerodermia lineal Morfea lineal Esclerodermia lineal (Figura 14): la apariencia es similar a la morfea en placas, pero la distribución es lineal y el halo violáceo es muy discreto. La lesión es indurada, hiper- o hipopigmentada. Puede asociar atrofia de la piel y del tejido subcutáneo, incluso de los músculos, la fascia y los huesos. Afecta generalmente a los miembros (ocasionalmente a la cabeza y el tronco). Figura 13. Morfea en placas Cuando afecta no solo a tejidos superficiales sino también a estructuras subyacentes, puede provocar una fijación de las mismas y es lo que se conoce con el nombre de morfea panesclerótica incapacitante, pudiendo afectar al crecimiento de la extremidad, tanto longitudinal como circunferencial, y en caso de afectar a las articulaciones provocar contracturas. Suele aparecer en niñas entre los 1 y 14 años y tiene un curso muy invalidante. Sobre este tipo de lesiones puede desarrollarse un carcinoma de células escamosas. Cuando la esclerodermia lineal afecta a la región parietal o frontoparietal, es lo que se conoce con el nombre de esclerodermia en coup de sabre (golpe de sable). A veces esta forma de esclerodermia asocia una hemiatrofia facial con atrofia de todos los tejidos blandos que es lo que se conoce 252

13 con el nombre de síndrome de Parry-Romberg, que puede acompañarse de alopecia, convulsiones, neuralgia del trigémino, enoftalmos y miopatía de la musculatura extrínseca del ojo. En cuanto al pronóstico, las placas de morfea parecen mejorar con el tiempo, aunque las alteraciones de la pigmentación y la atrofia pueden persistir más tiempo. Sin embargo, la esclerodermia lineal tarda más tiempo en mejorar y la atrofia y la despigmentación tienden a persistir. En el tratamiento de la esclerodermia localizada se emplea una combinación de corticoides sistémicos inicialmente junto con Metotrexato como terapia de mantenimiento. La media de respuesta al tratamiento parece ser de 3-5 meses. En casos de esclerodermia refractaria parecer ser útil el Micofenolato Mofetilo. Hay también estudios en los cuales se ha visto que la fototerapia con UVA-1 puede ser útil para acortar el período de actividad de la enfermedad y evitar la progresión Morfea generalizada Alteración generalizada de la piel y el tejido subcutáneo. Morfea profunda Cabe destacar la fascitis eosinofílica, que se caracteriza por la aparición repentina de unas placas eritematosas, edematosas, dolorosas e induradas con cambios esclerodermiformes en la piel y con un marcado adelgazamiento de la fascia subcutánea. Inicialmente afecta, sobre todo, a las manos, los antebrazos, los pies y las piernas, aunque la enfermedad puede progresar hasta el tronco y la cara, sin afectación de órganos ni fenómeno de Raynaud. Suele iniciarse tras un trauma o un ejercicio brusco. Se asocia a eosinofilia marcada en sangre periférica, hipergammaglobulinemia y elevación de la VSG. Los ANA suelen ser negativos al diagnóstico, pero pueden positivizarse durante la evolución. En la biopsia es necesaria para confirmar el diagnóstico. En la mayoría de los niños afectados existe una progresión gradual durante uno o más años. Esclerosis sistémica progresiva La esclerosis sistémica afecta a la piel, el tejido sinovial, el tubo digestivo, los pulmones, el corazón y los riñones, que es lo que marca el pronóstico de la enfermedad. Se clasifica en: Esclerodermia sistémica limitada, que se subdivide a su vez en: Esclerodactilia: esclerosis de los dedos de manos y pies. Acroesclerosis: esclerosis limitada a la piel entre las articulaciones metacarpofalángicas y los codos y las metatarsofalángicas y las rodillas. Suele haber Raynaud y anticuerpos anticentrómero, no hay afectación articular ni complicaciones viscerales. Capilaroscopia poco alterada. En este grupo se incluye el Síndrome de CREST (calcinosis, Raynaud, estenosis esofágica, esclerodactilia y teleangiectasias). Esclerodermia sistémica difusa: se inicia en los dedos y en menos de un año afecta a regiones proximales, por encima de los codos y las rodillas (brazos, piernas, tórax y abdomen). No hay Raynaud o es de instau- 253

14 ración reciente. Suele haber afectación articular y complicaciones viscerales precoces y graves. En la capilaroscopia se detecta desestructuración rápida de capilares. Anticuerpos anti-scl En las fases iniciales, la piel está edematosa (sin fóvea), eritematosa e indurada. Después aparece la fase de esclerosis, en la que la piel tiene una consistencia leñosa, lisa y está fuertemente adherida a los planos profundos, lo que dificulta la motilidad articular. La cara de los pacientes con esclerodermia sistémica es muy característica: la frente es lisa y sin arrugas, la atrofia y el adelgazamiento de la piel la hacen inexpresiva, la nariz es puntiaguda, dientes prominentes, labios fruncidos con apertura oral reducida. Las manos son brillantes con las yemas de los dedos afilados y movimientos restringidos. Además pueden observarse alopecia, anhidrosis, teleangiectasias, engrosamiento de las cutículas, calcificaciones subcutáneas, ulceraciones y despigmentación. Los cambios en la pigmentación pueden ser tanto hipo- como hiperpigmentación o pueden ser en sal y pimienta. En la capilaroscopia del lecho ungueal podemos encontrar dilatación y pérdida de asas capilares. Enfermedad mixta del tejido conectivo Se caracteriza por una combinación de manifestaciones clínicas del LES, la dermatomiositis, la esclerodermia, la AIJ y/o el síndrome de Sjögren. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las articulares (artralgias o artritis), el fenómeno de Raynaud y una dermatitis similar a la del lupus, además de otras manifestaciones cutáneas como alopecia, eritema en heliotropo, zonas de hipo-/hiperpigmentación, livedo reticularis, sequedad de mucosas, teleangiectasias periungueales, fotosensibilidad y esclerodactilia. El dato de laboratorio más característico en la positividad de los anticuerpos anti-rnp. Fiebre reumática Existe un signo específico aunque infrecuente (5%), que es el eritema marginado. Son máculas eritematosas fugaces, no pruriginosas, con crecimiento periférico dejando un centro pálido o discretamente pigmentado. Se localizan habitualmente en el tronco, las axilas y las extremidades, y ocasionalmente en la cara y el dorso de las manos, donde puede coalescer dando lugar a curvas irregulares. Suele preceder a la afectación articular. Este exantema puede durar desde unas pocas horas hasta recurrir durante semanas o meses, y no se ve influenciado por el tratamiento. Curan sin dejar cicatriz. Su presencia se asocia a carditis. Es difícil verlo, además de por la escasa incidencia de la enfermedad actualmente, por su corta evolución. Debe diferenciarse de algunas urticarias con lesiones serpiginosas donde la presencia de habones aclara el diagnóstico. Sarcoidosis Las manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis aparecen en el 77% de la sarcoidosis de inicio precoz y en el 25-40% de los casos de sarcoidosis del adulto. Entre las lesiones cutáneas específicas tenemos el lupus pernio, las placas cutáneas y la erupción maculopapulosa. El lupus pernio son lesiones similares a los sabañones (perniosis), pápulas y/o placas violáceas, induradas y crónicas que pueden situarse en mejillas, labios, pabellones auriculares y nariz. Suele aparecer en pacientes con afectación crónica fibrosa pulmonar, uveítis crónica y 254

15 quistes óseos. Las placas cutáneas son elevadas, induradas, de color púrpura y localizadas en el tronco, las extremidades y las nalgas. El centro es pálido y atrófico y la periferia indurada y oscura. La distribución suele ser simétrica. Las erupciones maculopapulosas son lesiones de aspecto céreo y traslúcido de 2 a 6 mm de diámetro que aparecen en la cara, los párpados, alrededor de la órbita, en el surco nasogeniano y en la parte superior de la espalda. MANIFESTACIONES CUTÁNEAS SECUNDARIAS A TRATAMIENTOS UTILIZADOS EN REUMATOLOGÍA La Tabla 6 muestra un resumen de las principales manifestaciones cutáneas secundarias a tratamientos utilizados en Reumatología. Manifestaciones cutáneas secundarias a AINE Reacciones de fotosensibilidad Son reacciones cutáneas que se producen por el aumento de capacidad de reacción de la piel a las radiaciones lumínicas tras la administración de una sustancia fotosensibilizante, como son los AINE. Si existe implicación inmunológica, se denomina dermatitis fotoalérgica, y si no, dermatitis fototóxica. En el caso de la dermatitis fototóxica, las lesiones aparecen tras la primera exposición, son monomorfas y se caracterizan por eritema intenso, edema y vesiculación en áreas de piel fotoexpuestas, marcando claramente los bordes de las zonas descubiertas, y onicolisis ungueal. Las lesiones de la fototoxia recuerdan a un eritema solar exagerado. Tabla 6. Manifestaciones cutáneas secundarias a tratamientos utilizados en Reumatología AINE Metotrexato Hidroxicloroquina Corticoides sistémicos Tratamientos biológicos Reacciones fotoalérgicas Reacciones fototóxicas Urticaria, angioedema Sindrome de Stevens-Johnson/ necrólisis epidérmica tóxica Alopecia Estomatitis ulcerada Reacciones fototóxicas Hiperpigmentación Hiperpigmentación cutáneo-mucosa Estrías Psoriasis? LES? LES: lupus eritematoso sistémico. En cuanto a la dermatitis fotoalérgica, afecta a un pequeño porcentaje de personas con idiosincrasia especial. Aparece con pequeñas cantidades de la sustancia y dosis pequeñas de radiación. Las lesiones son más polimorfas que en la fototoxia (pápulas, vesículas, lesiones eccematosas), y pueden sobrepasar las zonas descubiertas. Las lesiones se asemejan al eccema alérgico de contacto. El diagnóstico diferencial de las dermatitis fotoalérgica y fototóxica debe realizarse con los eccemas de contacto, fotodermatosis idiopáticas, y sobre todo de quemaduras solares tras exposición solar intensa, así como con otras enfermedades fotoinducidas tales como el lupus eritematoso sistémico. En lo referente al tratamiento, es fundamental evitar el uso de AINE en la medida de lo posible y la exposición solar, así como el uso de filtros solares. En lesiones exudativas, lociones astringentes, lociones calmantes tópicas y, en dermatitis más intensas, corticoides tópicos. 255

16 En cuadros graves pueden precisar tratamiento con corticoides sistémicos. Urticaria/angioedema La urticaria suele ser el primer síntoma de la anafilaxia y puede ser un signo precoz de una reacción alérgica grave, por lo que debe ser motivo de una estrecha observación. Los AINE provocan urticaria y angioedema por una alteración del metabolismo del ácido araquidónico, que desencadena un aumento de la permeabilidad vascular y edema y, con menor probabilidad, por un mecanismo mediado por IgE. Los AINE suelen tener reactividad cruzada entre ellos, por lo que se debe suspender la administración de estos fármacos hasta que se realice el estudio específico. La intolerancia a AINE, además, puede agravar las urticarias crónicas en casi un tercio de los pacientes. En muchos de estos casos, la prueba de provocación controlada con el fármaco en niños es negativa, por lo que la reacción es atribuida a otra causa. En el caso de confirmar el diagnóstico de alergia a AINE, siempre se debe realizar el estudio de tolerancia a fármacos alternativos. Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones mucocutáneas potencialmente fatales que resultan de la hipersensibilidad a factores precipitantes variados entre los que se encuentran los AINE. Se caracterizan por la presencia de erosiones mucosas y necrosis epidérmica. Típicamente, comienzan 1-3 semanas tras el inicio del tratamiento y ocurren más rápidamente en caso de reexposición al AINE. Las lesiones mucosas o cutáneas generalmente están presentes en más de dos sitios y con frecuencia son precedidas en uno a tres días por fiebre, odinofagia, tos e irritación ocular no explicables por una enfermedad infecciosa. La erupción cutánea comienza como máculas eritematosas poco definidas con un centro purpúrico oscuro que tienden a confluir, de forma irregular y tamaño variable. Al inicio tienen una distribución simétrica en la cara y la parte superior del tronco, áreas que suelen ser las más gravemente afectadas. Sobre las máculas, antes de la confluencia, pueden aparecer vesículas que luego conforman grandes ampollas, con contenido claro o hemorrágico, irregulares y fláccidas, que se rompen produciendo extensas áreas denudadas y dolorosas, con Nikolsky positivo. Su mortalidad estimada está entre el 5 y el 40%, siendo la sepsis la principal causa de muerte. Dentro de este espectro patológico, los pacientes se clasifican según la extensión del desprendimiento de la epidermis: los casos con un desprendimiento epidérmico inferior al 10% se clasifican como SSJ. Cuando el desprendimiento cutáneo se sitúa entre el 10 y el 30% se habla de SSJ en transición a NET o de ambas afecciones superpuestas, y cuando supera 30% de la superficie corporal se habla de NET. El tratamiento del SSJ y la NET es de sostén. La retirada precoz del agente desencadenante es la única medida que mejora la evolución, por lo que el diagnóstico precoz es fundamental. El uso de glucocorticoides es controvertido, y algunos estudios señalan que podrían empeorar el pronóstico de la enfermedad. Plasmaféresis, ciclosporina A, ciclofosfamida, anticuerpos monoclonales e inmunoglobulinas han 256

17 sido propuestos para el tratamiento de estas entidades, pero aún no disponemos de estudios concluyentes. Manifestaciones cutáneas secundarias al metotrexato Alopecia La alopecia transitoria de tipo difuso es un efecto adverso comunicado con metotrexato. En dosis altas, puede ocasionar efluvium anágeno. La alopecia usualmente es transitoria y mejora al suspender la medicación. Estomatitis ulcerada La estomatitis puede variar desde eritema leve de la mucosa hasta ulceración de la mucosa con lesiones que recuerdan las aftas (Figura 15), de bordes muy bien definidos redondeadas y se localizan más frecuentemente en la mucosa del labio o de la lengua. El mecanismo de producción de estas lesiones es por toxicidad directa del fármaco sobre las células de la Figura 15. Lesión oral ulcerada secundaria a metotrexato mucosa oral, que presentan un alto recambio. Su aparición está en relación con la dosis del medicamento, y puede ser una indicación para suspender la terapia. El uso de ácido fólico durante el tratamiento puede disminuir este efecto adverso. Reacciones fototóxicas Reacciones fototóxicas han sido comunicadas como otro efecto adverso del tratamiento con metotrexato, pero usualmente en dosis altas. Son similares a las reacciones fototóxicas secundarias a AINE descritas previamente (véase el apartado de reacciones de fotosensibilidad, dentro de las manifestaciones cutáneas secundarias a AINE). Hiperpigmentación La hiperpigmentación provocada por metotrexato suele ser localizada y habitualmente se relaciona con una reacción fototóxica, en la que las áreas expuestas a la luz pueden sufrir un cambio de color por marrón dorado o gris pizarra. La mayoría de las reacciones cutáneas suceden de dos a tres semanas del comienzo del tratamiento y se solucionan de 10 a 12 semanas después de interrumpirlo. El metotrexato puede producir, además, la aparición de bandas horizontales hiperpigmentadas de cabello alternadas con cabello de color normal en las personas de cabello claro. Manifestaciones cutáneas secundarias a hidroxicloroquina La hidroxicloroquina es responsable de algunas manifestaciones cutáneas, dada su alta 257

18 afinidad por la melanina. Este mismo evento es el responsable del depósito del medicamento en el epitelio pigmentado de la retina. La unión de la hidroxicloroquina a la melanina ocasiona una decoloración negro-azulada de la piel, el pelo y las uñas. Entre un 10 y un 25% de pacientes que reciben antimaláricos a largo plazo desarrollan pigmentación en la cara, el paladar duro, el cuello, los miembros inferiores, especialmente en la cara anterior de las piernas, y en los miembros superiores. Usualmente se resuelve al suspender el tratamiento y, paradójicamente, pueden inducir blanqueamiento del pelo del cuero cabelludo y de la cara. Manifestaciones cutáneas secundarias a corticoides Los corticoides, cuando son administrados en forma crónica y, a dosis altas, generan un número considerable y diseminado de estrías, producto de la ruptura del tejido dérmico. Del mismo modo aparecen estrías cuando son aplicados localmente corticoides potentes y por tiempo prolongado, especialmente en el área de los pliegues. Las estrías inducidas por corticoides son más notorias que las habituales, dado su mayor tamaño y profusión. Tienen color rojo-violáceo, que es más intenso y persistente que en las estrías de otras causas y predominan en abdomen y mamas. Se han ensayado múltiples tratamientos para hacer desaparecer las estrías. Al presente no existe tal método. Manifestaciones cutáneas secundarias a tratamientos biológicos Psoriasis Recientemente han sido descritos casos (sobre todo en adultos) de psoriasis inducida o exacerbada por tratamiento con anti-tnf, sin que se hayan identificado factores predisponentes a este tipo de reacción adversa, que afecta por igual a ambos sexos y no tiene predilección por ningún grupo de edad. La mayoría de los pacientes carece de antecedentes. La lesiones psoriásicas pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento anti-tnf y no tienen porque acompañarse de disminución de los efectos del tratamiento. El tratamiento concomitante con otros inmunosupresores como metotrexato o azatioprina no ha demostrado ser efectivo en la prevención de este tipo de reacción adversa. Tampoco se han podido relacionar con este tipo de reacciones desencadenantes como infecciones, traumatismos o estrés psicológico, como es el caso de la psoriasis no inducida por anti-tnf. A nivel histológico e inmunohistoquímico, los hallazgos son indistinguibles de la psoriasis idiopática. El riesgo de desarrollo de psoriasis no es igual para todos los anti-tnf, siendo este de hasta cinco veces con respecto a los pacientes no tratados, en los casos con adalimuab, cuádruple en los tratados con infliximab y triple en los que reciben etanercept. En cuanto al manejo, la mayor parte de los pacientes mejoran tras el cese del tratamiento anti-tnf o tras la sustitución por otro anti-tnf diferente, aunque existe un grupo de pacientes en los que la reacción desaparece sin necesidad de suspender el tratamiento y otro en 258

19 los que las lesiones persisten a pesar del cese del tratamiento. Se recomienda que los pacientes con sospecha de psoriasis inducida por anti-tnf sean enviados al dermatólogo para confirmación histológica para excluir otras alteraciones cutáneas. La mayoría de los pacientes responden al tratamiento estándar de la psoriasis y las lesiones pueden llegar a resolverse sin necesidad de suspender el tratamiento anti-tnf. Cualquier paciente con lesiones graves, presentación eritrodérmica, lesiones que afecten significativamente a la calidad de vida o aquellas que, por alguna circunstancia, le sean intolerables, debe detener su tratamiento anti-tnf y recibir tratamiento antipsoriásico agresivo por un dermatólogo. Si las lesiones afectan a menos del 5% del área corporal total y el paciente desea continuar con el tratamiento anti-tnf, se recomienda tratamiento tópico con corticoides, queratolíticos y análogos de vitamina D. Aquellos que padecen psoriasis pustulosas o cuyas lesiones afectan a más del 5% de la superficie corporal total, deben ser tratados con tratamiento tópico, fototerapia con rayos ultravioleta y fármacos sistémicos como metotrexato, retinoides y cicosporina. El cambio de terapia anti-tnf o la suspensión de este tratamiento deben ser considerados si no hay respuesta al tratamiento o aquélla es insuficiente. Lupus-like La histopatología de las lesiones cutáneas es similar a la de aquellas lesiones de LE no inducido por fármacos. No hay alteraciones de laboratorio específicas para este trastorno y únicamente encontramos las mismas alteraciones analíticas que podríamos hallar en un lupus no inducido por medicamentos. Se ha demostrado que etanercept, infliximab y adalimumab pueden inducir la formación de autoanticuerpos, encontrándose ANA en el % y anti-adn en el 72-92% de los casos. Más de la mitad de los pacientes presenta hipocomplementemia y las citopenias ocurren en el 2-61% de los pacientes, según los diferentes estudios. Aunque la afectación renal en el síndrome lupus-like inducido por fármacos es excepcional, debemos vigilar las anomalías en el sedimento urinario, la proteinuria y la elevación de creatinina que, de producirse, son indicativas de biopsia renal. Las diferencias en estructura y farmacocinética entre los anti-tnf contribuyen a la variable tasa de incidencia de síndrome de lupus-like inducido por los distintos fármacos. Actualmente no hay recomendaciones para la prevención de este efecto adverso. En casi todos los casos, los síntomas del síndrome lupus-like desaparecen al detener el tratamiento y la mayoría de los pacientes normalizan o disminuyen sus niveles de autoanticuerpos. El tiempo desde la suspensión del tratamiento hasta la resolución de los síntomas varía desde semanas hasta seis meses. Además, no se ha comunicado hasta el momento, ningún caso de recidiva tras la suspensión del tratamiento anti-tnf y la resolución de la clínica. El tratamiento debe adecuarse a la severidad de la presentación clínica. El tratamiento anti- TNF no debe suspenderse necesariamente si la presentación clínica es leve y bien tolerada; mientras que es obligatorio hacerlo en pacientes con afectación de órganos; en estos últimos se utilizarán además corticoides, hidroxi- 259

20 cloroquina e inmunosupresores si son precisos. Además, la formación de autoanticuerpos aislada no es indicación de detener el tratamiento. En cuanto a la posibilidad de cambiar el tratamiento por otro fármaco anti-tnf, por el momento hay poca evidencia para apoyar o negar su seguridad, aunque se han publicado casos de pacientes en los que el cambio se ha llevado a cabo, sin recurrencia de los síntomas en la mayor parte de ellos. Incluso se han descrito casos en los que se reintrodujo el mismo anti- TNF una vez resuelta la reacción, sin recurrencia de la misma. El síndrome lupus-like inducido por anti-tnf es bastante poco frecuente. Los dos agentes más implicados en su aparición son etanercept e infliximab, aunque también se han descrito algunos casos con adalimumab. Este efecto ha sido observado en pacientes, fundamentalmente adultos, que recibían tratamiento anti-tnf para diversas patologías: espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica y artritis reumatoide. Es cuatro veces más frecuente en mujeres que en varones y el tiempo de aparición del efecto desde el inicio del tratamiento oscila en los casos descritos entre 10 días y 54 meses. Para poder diagnosticar de síndrome lupuslike inducido por anti-tnf necesitamos uno o más síntomas compatibles con lupus eritematoso (LE), exposición a anti-tnf en el momento de aparición de la reacción, ausencia de historia previa de LE, y resolución de la clínica tras la suspensión del tratamiento. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollan este síndrome, lo hacen únicamente con manifestaciones cutáneas, junto con ANA o anti-adn positivos. La otra mitad, desarrollan un lupus completo, es decir, cumplen al menos cuatro criterios diagnósticos de los once criterios de LES. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Ariza Gómez SA, Iglesias Gamarra A, Restrepo Suárez JF. Reacciones adversas cutáneas durante la terapia con medicamentos antirreumáticos. Rev Colomb Reumatol. 2002;9: Cassidy JT, Petty RE. Systemic connective tissue diseases. En En: Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Cassidy JT, Petty RE. Systemic connective tissue diseases. En: Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic Skin Lesions Induced by Tumor Necrosis Factor Antagonist Therapy: Clinical Features and Possible Immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010;40:

21 Crosi A, Borges González S, Estévez Carrizo F. Reacciones adversas medicamentosas graves: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Rev Med Urug. 2004;20: Distler M, Distler J, Ciurea A, Kyburz D, Müller- Ladner U, Reich K, et al. Evidence-based therapy of Raynaud s syndrome. Z Rheumatol. 2006; 65: Giménez Arnau AM. Enfermedad de Kawasaki. En: Actualidad dermatológica. Barcelona; p Gónzalez Pascual E. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades reumáticas En: Manual práctico de Reumatología pediátrica. Barcelona: Menarini; p Ibáñez Sandín MDP. Urticaria y angioedema. Pediatr Integral. 2005;8: Paller AS, Mancini AJ. Collagen vascular disorders. En: Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Paller AS, Mancini AJ. Vasculitic disorders. En: Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Telechea H, Speranza N, Giachetto G, Pírez MC. Síndrome de Stevens Johnson: una enfermedad habitualmente producida por medicamentos. Arch Pediatr Urug. 2008;79: Williams VL, Cohen PR. TNF alpha antagonistinduced lupus-like syndrome: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF alpha antagonists. Int J Dermatol. 2011;50: Young III RJ, Gilson RT, Yanase D, Elston DM. Cutaneous sarcoidosis. Int J Dermatol. 2001;40: