Información de Producto. Acetaminofén/ Codeína Fosfato 500 mg/30 mg tabletas. 14 de octubre de 2013

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1 Información de Producto Acetaminofén/ Codeína Fosfato 500 mg/30 mg tabletas 14 de octubre de 2013 Página 1 de 18

2 1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL [Acetaminofén/Codeína Fosfato], 500 mg/30 mg, tabletas 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA EN TÉRMINOS DE LAS SUSTANCIAS ACTIVAS Cada tableta contiene: Acetaminofén mg Fosfato de Codeína mg Excipientes c.s.p. 3. FORMA FARMACÉUTICA Tabletas 4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 4.1. Indicación Tratamiento del dolor de intensidad moderada en adultos Tratamiento del dolor agudo de intensidad moderada en niños mayores de 12 años de edad, para los que no se considere adecuado el uso de ibuprofeno o acetaminofén como único analgésico Dosis y método de administración La dosis deberá ajustarse de acuerdo con la gravedad del dolor y la respuesta del paciente. [Acetaminofén/Codeína Fosfato] debe utilizarse a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. Adultos y niños mayores de 12 años: En general, se recomienda, 1 tableta por vía oral, hasta en 4 tomas diarias, administradas a intervalos no inferiores a 6 horas. La dosis máxima por toma será de 2 tabletas; la dosis máxima diaria es de 8 tabletas. La ingestión de los comprimidos puede ayudarse con un sorbo de agua u otro líquido no alcohólico. La duración total del tratamiento en niños mayores de 12 años de edad deberá limitarse a 3 días. Se deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor. No debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de 4000 mg de acetaminofén y 240 mg de codeína. La administración de [Acetaminofén/Codeína Fosfato] a niños de 12 años de edad o menores se encuentra contraindicada Página 2 de 18

3 Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal reducir la dosis de acetaminofén, dependiendo del grado de filtración glomerular según el cuadro siguiente: Filtración glomerular DOSIS ml/min 500 mg cada 6h <10ml/min 500mg cada 8h Insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática no se excederá de 2 g de acetaminofén/24 horas y el intervalo mínimo entre dosis será de 8 horas Ancianos: En pacientes de edad muy avanzada, se recomienda reducir la dosis diaria y espaciar la toma como mínimo cada 8 horas 4.3. Contraindicaciones Hipersensibilidad al acetaminofén, al clorhidrato de propacetamol (profármaco del acetaminofén), a la codeína, o a alguno de los excipientes. Depresión respiratoria o compromiso respiratorio de cualquier grado (por el efecto depresor respiratorio de la codeína). [Acetaminofén/Codeína Fosfato] no debe administrarse a personas de 12 años de edad o menos El uso de [Acetaminofén/Codeína Fosfato] se encuentra contraindicado en pacientes menores de 18 años que vayan a ser intervenidos de amigdalectomía/adenoidectomía que sufran síndrome de apnea obstructiva del sueño, debido al incremento de riesgo de presentar reacciones adversas graves a la codeína. El uso de [Acetaminofén/Codeína Fosfato] se encuentra contraindicado en aquellos pacientes que se sabe son metabolizadores ultra-rápidos de la codeína, debido a que presentan un riesgo extremadamente alto de sufrir una intoxicación por morfina. El uso de [Acetaminofén/Codeína Fosfato] se encuentra contraindicado en mujeres durante la lactancia, debido al riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre fuese metabolizadora ultrarrápida de la codeína. Debido al contenido de acetaminofén, el uso de [Acetaminofén/Codeína Fosfato] se encuentra contraindicado en casos de insuficiencia hepática severa y de enfermedad hepática activa severa Advertencias especiales y precauciones para el empleo [Acetaminofén/Codeína Fosfato] deberá usarse con precaución en personas mayores de 12 años de edad en los que pueda existir un compromiso de la respiración como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos [Acetaminofén/Codeína Fosfato] se administrará con precaución en pacientes con trastornos leves a moderados de la función hepática y/o trastornos de la función renal, anemia, insuficiencia cardiorrespiratoria crónica, asma bronquial, otras enfermedades cardíacas o Página 3 de 18

4 pulmonares, en pacientes debilitados y ancianos, con lesiones intracraneanas, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, e hipertrofia prostática. Al igual que con todos los analgésicos deben evitarse tratamientos muy prolongados. La administración del preparado está supeditada a la presencia de los síntomas dolorosos. A medida que éstos desaparezcan, deberá suspenderse esta medicación. No exceder la dosis recomendada. Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásticas con acetaminofén (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque solo se manifestaron en el 5% de los sujetos evaluados. La utilización de acetaminofén en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar daño hepático. En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/ día de acetaminofén. El acetaminofén ha sido asociado a casos de insuficiencia hepática aguda, resultante en ocasiones en trasplante hepático y muerte. La mayoría de los casos de lesión hepática se encontraron asociados al uso de acetaminofén a dosis mayores de 4000 mg/día, y frecuentemente involucraron más de un producto que contenía acetaminofén. En caso de trauma craneano y presión intracraneal elevada, la codeína puede aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo. Uso en ancianos y niños: Las personas de edad avanzada suelen ser más sensibles a los efectos y reacciones adversas de este medicamento. El preparado no debe administrarse a niños de 12 años de edad o menos. Abuso y dependencia: La administración prolongada y excesiva de codeína, al igual que otros analgésicos opiáceos mayores, puede ocasionar dependencia psíquica, dependencia física y tolerancia con síntomas de abstinencia consecutivos a la suspensión súbita del fármaco. Por esta razón, [Acetaminofén/Codeína Fosfato] debe ser prescrito y administrado con el mismo grado de precaución que otros analgésicos mayores, principalmente en pacientes con tendencia al abuso y adicción. Después de tratamientos prolongados debe interrumpirse gradualmente la administración. Al igual que con todos los analgésicos, [Acetaminofén/Codeína Fosfato] debe ser usado con cautela en caso de condiciones abdominales agudas, ya que el diagnóstico y el curso clínico pueden verse obscurecidos. Con el uso de acetaminofén se ha reportado reacciones dermatológicas serias, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantematosa generalizada aguda; las reacciones pueden ocurrir después del primer uso o en cualquier momento durante el tratamiento; discontinúe el uso inmediatamente si se presenta erupción u otros síntomas de hipersensibilidad Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción Relacionadas al acetaminofén: El acetaminofén se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interactuar con otros medicamentos que utilicen, inhiban o induzcan las mismas vías metabólicas. Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores Página 4 de 18

5 enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de acetaminofén. Entre las interacciones potencialmente más relevantes pueden citarse las siguientes: Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del acetaminofén, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del acetaminofén. Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica a salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR. Fenitoína: disminución de la eficacia del acetaminofén así como potenciación de la hepatotoxicidad. Carbón activado: disminuye la absorción del acetaminofén cuando se administra rápidamente tras una sobredosis Cloranfenicol: posible potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático. Isoniazida: aumento en el riesgo de hepatotoxicidad. Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto. Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por fijación del acetaminofén en intestino. Rifampicina: posible aumento de la hepatotoxicidad por Acetaminofén Zidovudina: la coadministración de Acetaminofén con Zidovudina puede resultar en neutropenia o hepatotoxicidad. Sin embargo, estos efectos no han sido consistentemente reportados Relacionadas a la codeína: Asociaciones contraindicadas: Agonistas-antagonistas morfínicos (nalbufina, buprenorfina, pentazocina): disminución del efecto analgésico por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia. Asociaciones que deben ser evitadas: Alcohol: el alcohol potencia el efecto sedante de los analgésicos morfínicos. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria. Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol. Otros depresores del sistema nervioso central (antidepresivos, sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos e hipnóticos neurolépticos, clonidina y relacionados, talidomida): potenciación de la depresión central. Otros analgésicos morfínicos, barbitúricos, benzodiacepinas: riesgo mayor de depresión respiratoria, que puede ser fatal en caso de sobredosis. Interferencias con pruebas de diagnóstico: El acetaminofén puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas: Página 5 de 18

6 Ácido 5-hidroxiindolacético: en pacientes que reciben Acetaminofén, las mediciones de ácido 5- hidroxiindolacético pueden dar resultados falsos positivos Ácido úrico: aquellos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de Acetaminofén, pueden tener niveles de ácido úrico sérico falsamente elevados cuando se utiliza el método químico del ácido fosfotúngstico Embarazo y lactancia Embarazo Embarazo Categoría C Se recomienda no administrar [Acetaminofén/Codeína Fosfato] durante el embarazo, ya que ambos principios activos atraviesan la placenta. Por ello, y aunque no se han descrito problemas en humanos, se aconseja evaluar con el máximo cuidado la relación riesgo-beneficio. La codeína puede prolongar el trabajo de parto. Por otra parte, la utilización cerca del parto y a dosis altas puede provocar depresión respiratoria neonatal. No se aconseja su uso durante el parto si se espera un niño prematuro, asimismo se recomienda observación estricta del recién nacido cuya madre recibió opiáceos durante el parto (si la depresión respiratoria es grave puede necesitarse naloxona) Lactancia El uso de [Acetaminofén/Codeína Fosfato] se encuentra contraindicado en mujeres durante la lactancia, debido al riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre fuese metabolizadora ultrarrápida de la codeína 4.7. Efectos sobre la habilidad para conducir u operar maquinaria La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos, la utilización de maquinaria, y, en general, todas aquellas actividades donde la falta de concentración y destreza suponga un riesgo Reacciones adversas La valoración de la frecuencia de las reacciones adversas se basa en los siguientes criterios: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100), raras ( 1/ a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas de acetaminofén son, por lo general, raras o muy raras: Trastornos generales: Raras: malestar. Muy raras: reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y shock anafiláctico. Se ha reportado reacciones dermatológicas muy raras y potencialmente fatales, incluyendo pustulosis exantematosa generalizada aguda, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estas reacciones han ocurrido en cualquier momento durante el tratamiento, incluyendo el primer uso. Trastornos gastrointestinales: Raras: niveles aumentados de transaminasas hepáticas. Muy raras: hepatotoxicidad (, insuficiencia hepática, ictericia). Página 6 de 18

7 Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: Hipoglucemia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica. Trastornos cardiacos: Raras: Hipotensión Trastornos renales y urinarios: Muy raras: piuria estéril (orina turbia), efectos renales adversos Las reacciones adversas debidas a codeína son, por lo general, raras o muy raras: Trastornos generales: Raras: malestar, somnolencia. Muy raras: reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y shock anafiláctico. Fiebre. Trastornos gastrointestinales: Raras: dolor abdominal, estreñimiento, náuseas. Muy raras: ictericia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: hipoglucemia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica Trastornos respiratorios: disnea, depresión respiratoria (incluso potencialmente fatal) Trastornos neurológicos: Frecuentes: mareo, aturdimiento, sedación, somnolencia; al igual que otros narcóticos, la codeína puede elevar la presión del líquido cerebroespinal. Frecuencia no especificada: euforia, delirio. Con el uso continuado: dependencia psíquica, física y tolerancia 4.9. Sobredosis Acetaminofén: El mecanismo exacto de acción del acetaminofén es desconocido. El acetaminofén inhibe a la ciclooxigenasa, y esto es posiblemente responsable de al menos algunos de los efectos clínicos. En caso de sobredosis, las vías metabólicas usuales se ven agotadas, y el acetaminofén es metabolizado por CYP2E1 a un metabolito reactivo. Este metabolito puede ser detoxificado mediante conjugación con glutatión; pero cuando las reservas de glutatión hepático se ven agotadas, el metabolito se une a macromoléculas en el hepatocito, causando muerte celular y necrosis hepática. En adultos, la ingestión oral de 200 mg/kg o de 10 gramos, lo que sea menor, es considerada potencialmente tóxica. Los pacientes pediátricos, de menos de seis años de edad, deben ser tratados en un hospital si la cantidad ingerida es de 200 mg/kg o más, o si la cantidad ingerida es desconocida. Síntomas y signos: durante el primer día después de la ingestión, los pacientes pueden encontrarse asintomáticos, o sólo desarrollar náusea, vómito, dolor abdominal. La elevación de transaminasas séricas (ALT, AST) puede comenzar a desarrollarse cerca de 24 horas después de la ingestión y puede oscilar desde leve a marcada (más de 10,000 UI/L) con pocos signos o síntomas adicionales. Las elevaciones de aminotransferasas generalmente alcanzan su pico dos a tres días después de la ingestión. En caso de toxicidad severa, se presentará insuficiencia hepática, incluyendo coagulopatía y encefalopatía hepática. Los pacientes pueden también sufrir lesión renal. La sobredosis masiva (concentración sérica inicial superior a 500 mcg/ml) puede ocasionar el coma, hiperglicemia y acidosis láctica. En pacientes que sobreviven a la sobredosis, tanto la función hepática como la renal regresan a lo normal. Página 7 de 18

8 Puede desarrollarse edema pulmonar no cardiogénico en pacientes con intoxicación severa por acetaminofén. Se ha descrito raramente coma y acidosis metabólica dentro de tres a cuatro horas de la ingestión. Todos estos pacientes tenían niveles séricos elevados de acetaminofén (mayores de 800 mcg/ml). Pueden verse acidosis metabólica y altos niveles de lactato en sangre en etapas tempranas (12 horas). La acidosis metabólica es común tres a cuatro días después de la ingestión en pacientes que desarrollan falla hepática. Se ha reportado hipofosfatemia en pacientes con sobredosis aguda con o sin lesión hepática. Raramente se ha reportado trombocitopenia. Puede presentarse hemólisis luego de sobredosis agudas con acetaminofén en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Monitoreo de laboratorio. Aquellos pacientes que se presentan temprano (dentro de ocho horas de la ingestión) sólo requieren determinación de acetaminofén sérico. Aquellos pacientes que requieren tratamiento con acetilcisteína, deben monitorearse las enzimas hepáticas, los electrolitos séricos y la función renal. En aquellos pacientes que se presentan con un tiempo desconocido después de la ingestión o más de ocho horas después de la ingestión, debe determinarse en niveles séricos de acetaminofén, los electrolitos, hacerse pruebas de función renal, enzimas hepáticas, y un INR. Manejo de casos de toxicidad leve a moderada. Determine la concentración de acetaminofén, cuatro horas después de la ingestión o tan pronto como sea posible después. Si el tiempo de ingestión es conocido y la concentración de acetaminofén es medida entre 4:20 horas después de la ingestión, puede determinarse el nivel de riesgo del paciente utilizando el nomograma de Rumack-Matthew. Si no es posible medir la concentración sérica de acetaminofén de manera oportuna (resultados disponibles dentro de dos horas), y la cantidad ingerida es de 200 mg/kg o más, o de 10 gramos o más, lo que sea menor, inicie tratamiento con acetilcisteína. Aquellos pacientes que tienen un nivel de acetaminofén por encima de la posible línea de toxicidad (la línea que inicia 150 mcg/ml a las cuatro horas) deben ser tratados con acetilcisteína. Los pacientes que se presentan con una historia sugerente de exposición a acetaminofén y un tiempo desconocido de ingestión deben ser tratados con acetilcisteína si tienen una concentración sérica detectable de acetaminofén O si tienen niveles séricos elevados de transaminasas. Manejo de casos de toxicidad severa. Los pacientes que se presentan tardíamente después de una ingestión aguda de acetaminofén (más de 36 horas) pueden tener lesión hepática severa e incluso insuficiencia hepática (INR mayor de 1.5, acidosis o encefalopatía). Incluye los pacientes con alteración del estado mental y resucite los pacientes hipotensos con cristaloides y vasopresores adrenérgicos. Trate los pacientes con coagulopatía que se encuentren sangrando con plasma fresco congelado. Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir terapia de reemplazo renal. Administre acetilcisteína intravenosa a todos los pacientes con lesión hepática. Los pacientes con encefalopatía hepática, acidosis o coagulopatía significativa (INR mayor de cinco) deben ser evaluados para trasplante hepático. Aquellos pacientes que se presentan tempranamente después de una ingestión masiva (concentración de acetaminofén sérico mayor de 500 mcg/ml) pueden encontrarse en coma, acidosis metabólica, e hiperglicemia con transaminasas séricas normales. Estos pacientes generalmente se recuperan con cuidados de apoyo (manejo de las vías aéreas, administración de líquidos) y terapia temprana con acetilcisteína. Página 8 de 18

9 En medio hospitalario, administre carbón activado a todos los casos de ingestión reciente sustancial si el paciente se encuentra despierto y se puede proteger la vía respiratoria. Datos retrospectivos sugiere que la administración de carbón activado hasta dos horas después de la ingestión disminuye la proporción de pacientes que requerirán terapia con acetilcisteína. Antídoto. Debe administrarse acetilcisteína a cualquier paciente en riesgo de lesión hepática (ya sea que la concentración sérica de acetaminofén se encuentre por encima de la posible línea de toxicidad en el nomograma de Rumack-Matthew, o que se tenga historia de ingestión de más de 200 mg/kg o de 10 gramos (lo que sea menor) y no se pueda determinar la concentración sérica o se desconozca el tiempo de ingestión), y a pacientes que tienen lesión hepática e historia de sobredosis con acetaminofén. Tratamiento intravenoso: infusión de 150 mg/kg durante 60 minutos seguida de una infusión de 50 mg/kg durante cuatro horas, seguida de una infusión de 6.25 mg/kg/hora. El protocolo aprobado por la FDA es para 16 horas de tratamiento a 6.25 mg/kg/hora (un total de 100 mg/kg). Sin embargo, muchos psicólogos recomiendan revisar la concentración sérica de acetaminofén y los niveles de transaminasas séricas antes de detener la terapia. Si las transaminasas se encuentran elevadas o si la concentración sérica de acetaminofén es aún detectable, la infusión de mantenimiento es frecuentemente continuada hasta que el acetaminofén ya no es detectable y las enzimas hepáticas y el INR se encuentran mejorando, y el paciente se encuentra clínicamente mejorando. En caso de insuficiencia hepática, trate los pacientes con una infusión de acetilcisteína intravenosa 150 mg/kg durante 60 minutos seguida de una infusión de 50 mg/kg por seis horas seguida de una infusión de 6.25 mg/kg/hora hasta la resolución de la encefalopatía, la disminución de las transaminasas séricas, y la mejoría de la coagulopatía. La hemodiálisis elimina al acetaminofén, pero no es usada rutinariamente, ya que la acetilcisteína es un antídoto efectivo. Codeína: Los efectos tóxicos y terapéuticos son mediados por diferentes receptores opiáceos. Los usuarios crónicos de opiáceos desarrollan tolerancia a los efectos analgésicos y eufóricos, pero no a los efectos depresores respiratorios. Los opiáceos enlentecen la motilidad gastrointestinal, lo cual puede prolongar la absorción. En adultos, la dosis letal estimada de codeína es de 7 a 14 mg/kg. En niños, la ingestión de dosis mayores de 1 mg/kg de codeína puede producir síntomas. La ingestión de dosis mayores de 5 mg/kg de codeína ha ocasionado paro respiratorio. Los niños pueden demostrar una sensibilidad inusual a los opiáceos. En caso de intoxicación leve a moderada, se presenta euforia, somnolencia, estreñimiento, náusea, vómito, y pupilas puntiformes. Pueden encontrarse presentes una bradicardia o una hipotensión leves. En caso de intoxicación severa, se presenta depresión respiratoria que conduce a apnea, hipoxia, coma, bradicardia, o lesión pulmonar aguda. Claramente, pueden presentarse convulsiones debido a la hipoxia. La muerte puede resultar de cualquiera de estas complicaciones. En caso de intoxicación debe efectuarse un monitoreo frecuente de los signos vitales, oximetría de pulso, y monitoreo cardíaco continuo. Debe determinarse la presencia de depresión respiratoria y del sistema nervioso central. Los niveles plasmáticos de codeína no son clínicamente útiles. Las pruebas toxicológicas en orina pueden confirmar la exposición, pero son raramente útiles para guiar la terapia. En caso de intoxicaciones leves a moderadas, posiblemente los pacientes sólo necesitarán Página 9 de 18

10 observación. En caso de intoxicaciones severas, administre oxígeno y ventilación asistida en casos de depresión respiratoria. La naloxona es el antídoto indicado en casos de toxicidad severa. En aquellos casos en que la depresión respiratoria no responda la naloxona debe protegerse la permeabilidad de las vías respiratorias. Puede considerarse la administración de carbón activado si un paciente se presenta tempranamente después de la ingestión y no manifiesta signos o síntomas de toxicidad. La administración de carbón activado no es por lo general recomendada para pacientes con signos significativos de toxicidad debido al riesgo de aspiración. El antídoto específico, es la naloxona, un antagonista de opiáceos. La dosis usual es de 0.4 a 2 mg IV. En pacientes en quienes se sospecha dependencia de opiáceos, deben administrarse dosis crecientes de 0.2 mg IV, tituladas a la reversión de la depresión respiratoria y del coma, para evitar precipitar una abstinencia aguda. Las dosis puede ser repetidas cada dos a tres minutos hasta llegar a 20 mg. Raramente se necesitan dosis muy altas. 5. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Codeína Nombre químico: monohidrato de 7,8-didehidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ol. Fórmula molecular: C 18 H 21 NO 3 H 3 PO 4 ½H 2 O Peso molecular: Registro CAS: (fosfato de codeína anhidra); Código ATC: R05DA04 Acetaminofén Nombre químico: 4'-Hidroxiacetanilide;N-(4-Hidroxifenil) acetamida Fórmula molecular: C8H9NO2 Peso molecular: Registro CAS: Código ATC: N02BE01 Página 10 de 18

11 5.1. Propiedades farmacodinámicas Los principios activos de [Acetaminofén/Codeína Fosfato], acetaminofén y codeína, están dotados de acciones farmacológicas bien definidas y conocidas desde hace muchos años. Por otra parte, diversos estudios corroboran que la asociación de un analgésico como el acetaminofén con un opiáceo débil como la codeína, potencia la acción analgésica de ambos. El acetaminofén es un derivado del p-aminofenol dotado de actividad analgésica y antipirética. El acetaminofén alivia especialmente el dolor originado en estructuras somáticas, como músculos, articulaciones y terminaciones nerviosas (mialgias, artralgias y neuralgias respectivamente), así como en las cefaleas. El acetaminofén no produce irritación o erosión gástrica y su uso no se asocia a alteraciones de la coagulación. El efecto analgésico del acetaminofén no se encuentra asociado con una actividad antiinflamatoria y parece estar relacionado con la sensibilidad del fármaco sobre los sistemas de síntesis de prostaglandinas centrales y periféricas. La codeína es un analgésico central derivado de la morfina. La analgesia producida por opiáceos es debida a acciones a distintos niveles del SNC en los que se encuentran involucrados diversos sistemas de neurotransmisores. Se cree que la acción analgésica de la codeína se debe a su conversión parcial en morfina. Sin embargo, el riesgo de habituación y dependencia de la codeína es muy inferior al de la morfina por su casi nula afinidad por los receptores opioides y por la baja tasa de transformación en morfina. La codeína tiene efectos sedantes, analgésicos y antitusígenos al igual que la morfina, pero sus efectos secundarios, reacciones adversas y características narcóticas son mucho menores, lo que permite su adecuado uso farmacológico como analgésico. La analgesia producida por la codeína es eficaz en dolores de intensidad leve o moderada Propiedades farmacocinéticas El Acetaminofén se distribuye a la mayor parte de tejidos corporales. Cruza la placenta y se encuentra presente en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es negligible a concentraciones terapéuticas usuales pero aumenta al aumentar las concentraciones. La vida media de eliminación del acetaminofén oscila entre una a tres horas. El acetaminofén es metabolizado principalmente en el hígado y excretado en la orina principalmente como glucorónido y conjugados sulfatados. Menos de 5% se excretado como acetaminofén sin cambios. Un metabolito hidroxilado menor (N-acetil-p-benzoquinoneimida) es producido usualmente en muy pequeñas cantidades por las isoenzimas del citocromo P450 (principalmente CYP2E1 y CYP3A4) en el hígado y riñón. La codeína y sales son absorbidas del tracto gastrointestinal. Se ha reportado en la absorción rectal de la corte del fosfato de codeína. La ingestión del fosfato de codeína produce concentraciones plasmáticas pico de codeína en cerca de una hora. La codeína es metabolizada mediante O- y N- desmetilación en el hígado morfina, norcodeína y otros metabolitos incluyendo normorfina e hidrocodona. El metabolismo a morfina es mediado por la isoenzima CIP2D6 del citocromo P 450, que presenta polimorfismo genético. La codeína y sus metabolitos son excretados casi completamente mediante el riñón, principalmente como conjugados con ácido glucorónico. Se ha reportado que la vida media plasmática se encuentra entre tres a cuatro horas después de una dosis oral o intramuscular. La codeína atraviesa la placenta y se distribuye a la leche materna. El efecto analgésico de la codeína puede ser parcialmente debido a su metabolito morfina, y se ha sugerido que su eficacia puede verse disminuida en pacientes que son jóvenes metabolizado ores de Página 11 de 18

12 la codeína, o en aquellos que también reciben fármacos, tales como la quinidina, que disminuyen su metabolismo. Sin embargo, los pacientes que fueron incapaces de desmetilar la codeína para producir concentraciones detectables de morfina en plasma obtuvieron un efecto analgésico similar al de los pacientes con concentraciones detectables de morfina en plasma 5.3. Información preclínica de seguridad Mutagenicidad y Oncogenicidad En lo referente a los estudios de mutagénesis y de carcinogenia no se han observado efectos de este tipo con ambos principios activos Teratogenicidad Los diversos estudios existentes de toxicidad aguda, subaguda y crónica de los dos principios activos, así como la amplia utilización de esta asociación desde hace muchos años, confieren al preparado un amplio margen de seguridad y eficacia terapéutica. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1. Incompatibilidades No aplicable 6.2. Vida útil de almacenamiento 36 meses 6.3. Precauciones especiales para el almacenamiento Manténgase en un lugar fresco (no mayor a 30 ), seco, protegido de la luz 6.4. Naturaleza y contenido del contenedor Empaque primario: Blíster PVC/Aluminio. Empaque secundario: Estuche de cartulina Instrucciones para el uso y manipulación Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. No utilizar por periodos prolongados debido al riesgo de crear dependencia. 7. PRESENTACIONES Blíster por 10 tabletas Estuche por 10, 100, 500 y 1000 tabletas Página 12 de 18

13 8. REFERENCIAS SPC de AnalgiPlus 500 mg/30 mg comprimidos recubiertos con película, de Laboratorios FAES FARMA, S.A., obtenida del sitio web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) sobre CODEÍNA: RESTRICCIONES DE USO COMO ANALGÉSICO EN PEDIATRÍA; Fecha de publicación: 17 de junio de 2013; Referencia: MUH (FV), 17/2013 CareNotes System acetaminophen codeine, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en Drug details - MICROMEDEX 2 acetaminophen with codeine, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en Drug details - MICROMEDEX 2 acetaminophen, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en Drug details - MICROMEDEX 2 codeine, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en Martindale - MICROMEDEX 2 codeine, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en - MICROMEDEX 2 paracetamol Toxicology summary - MICROMEDEX 2 acetaminophen, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en Toxicology summary - MICROMEDEX 2 codeine, [base de datos en Internet]. Truven Health Analytics. disponible en Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS, nota informativa sobre CODEÍNA: RESTRICCIONES DE USO COMO ANALGÉSICO EN PEDIATRÍA, emitida el 17 de junio de 2013; disponible en Fecha de última revisión: 14 de octubre de 2013 Versión No: 01 Página 13 de 18