Universidad Austral de Chile

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1 Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias Escuela de Química y Farmacia PROFESOR PATROCINANTE: Dra. Mónica Moncada M. INSTITUCIÓN: Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena PROFESOR CO-PATROCINANTE: QF. Lorenzo Villa Z. INSTITUCION: Universidad de Concepción. FACULTAD : Farmacia Sobrevida Libre de Enfermedad y Sobrevida Global en pacientes adultos tratados por Leucemia Linfoblástica Aguda en el Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena - Temuco. Estudio Retrospectivo entre los años 2000 al 2006 Tesis de Grado presentada como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico CRISTIAN RICARDO YÁÑEZ SOTO VALDIVIA CHILE 2008

2 Agradecimientos Deseo agradecer en forma muy especial a mis padres Alicia y Ricardo a quienes amo inmensamente y dedico este trabajo, ya que sin ellos este logro no habría sido posible. A Dra. Mónica Moncada, QF. Graciela Ponce, Profesor Samuel Ávila y QF. Lorenzo Villa por su asesoría y generosa enseñanza en este estudio. constante apoyo y confianza en mí. A mis profesores Humberto Dölz y Guido Ruiz por su A mis tíos: Eliana, Elsa y Genaro que desde cerca o desde el cielo se preocupan de hacer que mis días sean mejores. A mis amigos de antaño y nuevos amigos con quienes he compartido los mejores momentos y han estado conmigo siempre.

3 ÍNDICE RESUMEN 1 SUMMARY 2 INTRODUCCIÓN 3 OBJETIVO GENERAL 10 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 10 MATERIALES Y MÉTODOS Recolección de la información Procesamiento y análisis de datos RESULTADOS Resultados de la Inducción Neutropenias Febriles en el Tratamiento Recaídas en el Tratamiento Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) Sobrevida Global (SG) DISCUSIÓN 59 CONCLUSIÓN 69 BIBLIOGRAFÍA 71 ANEXO 1 76 ANEXO 2 79

4 1 RESUMEN La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una enfermedad heterogénea con evoluciones distintas tanto para niños como para adultos. Puede esperarse que entre el 60% al 80% de los adultos con LLA alcancen Remisión Completa y exista una proyección de Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) del 40% y Sobrevida Global (SG) del 50% a los 3 años, luego de completar una terapia estándar con multidrogas. En Chile, a partir del año 1989 se ha implementado el Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas (PANDA) apoyado por el Ministerio de Salud y que incluye un Protocolo de Tratamiento para LLA. El objetivo de éste estudio fue realizar un análisis retrospectivo y descriptivo de la respuesta al tratamiento por parte de los pacientes del Hospital Hernán Henríquez Aravena del Servicio de Salud Araucanía Sur, mediante la revisión de fichas clínicas entre los años 2000 y 2006 con un promedio de seguimiento de 3 años. La relación del sexo en los pacientes fue de 1:1, el promedio de edad 35 años, la mitad de ellos fueron referidos de sectores rurales y de origen étnico mapuche. La mayoría de los pacientes incluidos presentaron Leucemia Linfoblástica Aguda de estirpe celular B y subtipo B común o L2, que tiene un mejor pronóstico que los subtipos L1 ó L3 lo cual se vio reflejado en el porcentaje de Remisión Completa al terminar el tratamiento de Inducción (67%). El tiempo que el paciente estuvo libre de enfermedad fue de 14 meses y las recaídas ocurrieron mayormente en la etapa de Mantención. Se determinó que no existe influencia del sexo, etnia y procedencia en la aparición de recaídas. Dentro de las complicaciones del tratamiento la Neutropenia Febril y las Recaídas afectaron claramente las probabilidades de sobrevida tanto en las pacientes mujeres, pacientes rurales y de etnia mapuche. Las proyecciones de SG y SLE no variaron significativamente y se determinaron mediante el método de Kaplan Meier que arrojó que las probabilidades de sobrevida son mejores para pacientes menores de 30 años y que no hay diferencia significativa respecto al sexo. El porcentaje de sobrevida alcanzado a 3 años para los pacientes en estudio fue del 60%.

5 2 SUMMARY The Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is a heterogeneous disease with different evolutions for children as for adults. It can be expected that among the 60% to the 80% of the adults with ALL can reach Complete Remission and a projection of Event-Free Survival (EFS) of the 40% and Global Survival (GS) of the 50% after 3 years of completing a standard multiple drugs therapy. In Chile, the National Program of Antineoplasics Drugs (PANDA) has been implemented from year 1989 and supported by the Department of Health, which includes a Protocol of Processing for ALL. The objective of this study is to carry out a descriptive and retrospective analysis of the answers shown by the patients of Hernán Henríquez Aravena Hospital, by means of the review of their clinical files between the years 2000 and 2006, whose average of monitoring was of 3 years. The relation of the sex in the patients was of 1:1; the average of age 35 years and practically the half of them were from rural sectors and his ethnic origin was Araucanian. Most of the sample (included patients) presented Acute Lymphoblastic Leukemia of cell lineage B and subtype B common or L2, which has better prognosis than the subtypes L1 or L3 which was reflected in the results of the Complete Remission percentage upon finishing the processing of Induction (67%). The time that the patient was free of the illness was 14 months which relapses occurred especially in the phase of Maintenance. It was determined that there is no influence of the sex, ethnic group and origin in the apparition of relapses exists. One of the complications of the treatment the Feverish Neutropenic and Relapses affected clearly the odds of survival, as well as in women patients, rural patients, as patients from the Araucanian ethnic. The GS and EFS projections did not vary significantly and they were determined by means of the method of Kaplan Meier that threw out that the odds of survival are better for patients under 30 years old; that there is not significant differences respect to the sex. The survival percentage the patients under study reached to 3 years is 60%.

6 3 INTRODUCCIÓN En los últimos 40 años, gracias a los avances de la salud pública, al progreso de la medicina y al proyecto económico global del país, se han podido superar numerosos problemas propios de los países en vías de desarrollo. Chile ha entrado en una etapa de transición epidemiológica, con la aparición consecuente de problemas sanitarios de países desarrollados: enfermedades crónicas, malformaciones congénitas, problemas de salud mental, accidentes y cáncer. (SZOT, 2003). El cáncer, es una proliferación de células cuyo rasgo característico es la pérdida de mecanismos normales de control y que tiene como resultado un crecimiento sin regulación, ausencia de diferenciación, invasión de tejidos locales y metástasis. Es una enfermedad crónica no transmisible caracterizada por la evolución polifásica que, iniciada en la transformación de una célula o grupo celular, afecta a todas las personas sin discriminación de edad, sexo o condición social y concluye con la curación o muerte del paciente (ESTAPÉ-GONZALEZ, 1999). Situación de Leucemias en Chile Estadísticamente el cáncer es la segunda causa de muerte en Chile, precedida sólo por las enfermedades cardiovasculares. Se estiman a casos nuevos por año con una tasa de incidencia también estimada de 220 a 240 por cada habitantes. Hasta el año 2002 en el grupo de mayores de 15 años se registró una tasa de mortalidad por cáncer de 122,8 por cada habitantes, presentando un perfil epidemiológico que corresponde a muertes en ambos sexos (23.6%) y egresos hospitalarios anuales. En el año 2001 las leucemias alcanzaron en Chile una tasa de mortalidad de 3.6 en mujeres y 4.2 en hombres, ambas por cada habitantes. (MINISTERIO DE SALUD CHILE, 2004) De acuerdo al protocolo PANDA BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) que se basa en el criterio internacional de clasificación de Leucemias, a nivel nacional en el análisis PANDA de años se logró una Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) a 3 años en un 38.5% y Sobrevida Global (SG) a 3 años en un 48.7%. A los 5 años la SLE fue de un 22.8% y la SG un 36.5%. (CABRERA, 2006).

7 4 Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) Las leucemias son un tipo de cáncer donde existe proliferación clonal descontrolada de células hematopoyéticas en la médula ósea. Por tradición y en aras de la simplicidad, la leucemia se divide en mieloide y linfoide, subclases que pueden ser agudas y crónicas. El fundamento de esta distinción radica en dos conceptos: 1) las dos estirpes provienen de una célula madre medular común (stem cell), divergen y luego maduran a lo largo de vías paralelas separadas y 2) los elementos principales que mantienen la diferenciación parecen permanecer intactos aun en las células leucémicas. Esto implica que los eventos leucemógenos tienen lugar en los progenitores primitivos y no siempre alterarían la producción de la progenie funcional; de manera alternativa, podrían crear una nueva célula con capacidad madurativa limitada o bloquear por completo su diferenciación (SULLIVAN, 1995). Las leucemias agudas (LA) son enfermedades que se caracterizan por una proliferación incontrolada de un clon de células inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la médula ósea (donde condicionan una supresión del crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas normales) e invaden la sangre periférica y otros órganos. Aunque su curso es habitualmente agudo, la inmadurez de la célula que prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la hematopoyesis. (RIBERA et al., 2000) La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es la enfermedad maligna más común en pediatría y es responsable de alrededor del 30% de las neoplasias de la infancia. De los 5200 casos anuales estimados en los Estados Unidos, el 75% corresponde a menores de 15 años. A mayor edad, la distribución de LLA es bastante uniforme, con una edad mediana de años (LUKENS, 1995). En Chile constituyen el 10% de todas las neoplasias. En adultos el 20% de las leucemias son LLA y la edad promedio para este tipo de patología en nuestro país es de 30 años (PEÑA, 2003). La leucemia Linfoblástica Aguda, sin tratamiento, es una enfermedad de evolución rápidamente fatal. La desaparición progresiva de células normales de la sangre (hematíes, granulocitos y plaquetas) conduce a: fatiga por anemia, infecciones por neutropenia, sangramiento, equimosis y petequias por trombocitopenia.

8 5 Si bien LLA es una enfermedad primitivamente limitada a la medula ósea y sangre periférica, al menos un 80% de los pacientes presentan en el momento del diagnóstico adenopatías cervicales, o esplenomegalia o ambas debido a la invasión de dichos órganos por las células leucémicas. Además, puede haber infiltración hepática en el 50% de los adultos con LLA (WIERNIK, 1984). Desde un punto de vista morfológico la LLA se caracteriza por la ausencia de elementos de maduración linfoide ya sea en las tinciones corrientes o en las citoquímicas, entre estas últimas la más importante es la negatividad de la mieloperoxidasa. Finalmente el diagnóstico se apoya en la existencia de marcadores que certifiquen el origen linfoide (GUTIERREZ, 1997). De acuerdo con el tamaño celular, características del núcleo, cantidad y prominencia de los nucleolos, proporción y aspecto del citoplasma, se distinguen tres subtipos de LLA: Linfoblastos L1, L2 y L3. Esta división tiene valor para prever la duración de la remisión y la sobrevida. En los pacientes con células L1 la evolución es más favorable que en aquellos con blastos L2. En LLA L3 las remisiones son breves y es difícil lograrlas. La frecuencia relativa de los subtipos varía con la edad. En los casos de LLA pediátrica, el 70% es L1 el 18% L2 y el 3% L3. En los adultos, el 67% de las LLA es L2. Esta cifra concuerda con la naturaleza más agresiva de la enfermedad en el adulto (LUKENS, 1995). Tratamiento Leucemia Linfoblástica Aguda - Hospital Hernán Henríquez Si se desea conseguir un buen resultado en el tratamiento de la leucemia aguda en adultos, se precisa un tratamiento intensivo. Para mejorar el curso de la enfermedad se hace necesario el uso de quimioterapia y radioterapia, junto con un tratamiento de soporte sustancial que incluye medidas de prevención, tratamiento de las infecciones, uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos, así como transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos. El tratamiento debe administrarlo un equipo de profesionales especializados que conozcan bien la enfermedad, su tratamiento y las complicaciones de éstos. Debido a lo complejo de la patología, largos tratamientos y altos costos en su manejo, es mejor remitir al paciente inmediatamente en el momento del diagnóstico a un centro especializado en el tratamiento de las leucemias, como es el caso del Hospital Hernán Henríquez Aravena ubicado en la ciudad de Temuco.

9 6 Tanto en la leucemia mieloide aguda (LMA) y linfoblástica aguda, el tratamiento se basa en quimioterapia y las drogas se administran de acuerdo a protocolos establecidos (Anexo 2). En todos ellos existe una fase de Inducción, cuyo objetivo es lograr Remisión Completa (RC) del trastorno proliferativo y otra fase de Consolidación, que da cuenta de la sobrevida libre de enfermedad (SLE), ya que sin ella la mayoría de los pacientes recae, en un tiempo promedio de 4 meses, finalmente existe una etapa de Mantención. El riesgo de recaída es mayor los primeros 2 años post Consolidación y también tiene importancia pronóstica, ya que una recaída temprana (durante los primeros 18 meses) tiene menor sobrevida. Si la sobrevida libre de enfermedad supera los 5 años de seguimiento podemos hablar de curación. En LLA la Inducción consiste en cuatro ciclos cortos de asociación de drogas (Vincristina, Antraciclinas y L-asparaginasa según edad.) en que siempre se incluye un corticoide (Prednisona o Dexametasona). A diferencia de LMA, aquí es importante realizar profilaxis del SNC, ya que el mayor porcentaje de recaídas se produce a este nivel (35%), reduciéndose a menos de un 10% (y hasta 2% en algunos protocolos) cuando se usa profilaxis. Esta consiste en la administración de drogas intratecales como Metotrexato solo o asociado a Citarabina Para LLA en Consolidación se usan distintas drogas en protocolos preestablecidos, tales como: Metotrexato, Ciclofosfamida, Citarabina, 6-mercaptopurina, etc. En la etapa de Mantención que tiene una duración de 18 meses se usa quimioterapia oral en base a Mercaptopurina y Metotrexato. Con este tratamiento, en niños se consigue un 95-99% de remisión completa (RC), con 60-70% sobrevida libre de enfermedad (LUENGO OCQUETEAU, 2001). Los resultados del tratamiento de LLA del adulto han mejorado durante los últimos años y han alcanzado rangos de RC entre el 70 y 90% (FIERE et al., 1987; RADFORD et al., 1989). La sobrevida libre de enfermedad a los 5 años se mantiene en alrededor del 35%, con un rango amplio entre el 15 y 60% (CHAMPLIN - GALE 1989; HOEZLER, 1993).

10 7 Los avances en el tratamiento de Inducción se deben a la incorporación de nuevas drogas (BERTINO, 1991; ELOEW 1991). También se han atribuido al empleo de regímenes con combinaciones de varias drogas, así como al uso de altas dosis de citostáticos solos o en combinación (FIERE et al.,1987; RADFORD et al., 1989) El uso de la quimioterapia intensiva en LLA del adulto se basa en los resultados exitosos obtenidos en LLA del niño (HOEZLER, 1993), que no han sido probados sistemáticamente en el adulto (HOEZLER, 1991), Por ello es necesario continuar estudios con series numerosas de pacientes y lograr establecer la verdadera función de esta modalidad terapéutica en el adulto (CHAMPLIN, 1989; JACOBS - WOOD, 1992). En Chile el protocolo utilizado para el tratamiento de LLA en el adulto corresponde al PANDA que está basado, entre otros, en el estudio del grupo alemán BFM (Berlín-Frankfurt-Munster) para leucemias y linfomas. Este es el estudio cooperativo más importante a nivel mundial e implica una enorme demanda en cuanto a comunicación, organización, recolección de datos y análisis estadístico. Concomitantemente los centros que participan implementando las bases de este sistema de tratamiento aspiran a mejorar los resultados de protocolos anteriores. El Hospital Hernán Henríquez (HHH) de Temuco es la piedra angular del Servicio de Salud Araucanía Sur. De complejidad tipo 1 y basado en la autogestión cuenta con una amplia gamma de especialistas que trabajan arduamente por realizar acciones de salud con un enfoque integral en todos los programas de salud que se brindan a los usuarios del sector. Este modelo es el que se desarrolla como política de salud para la región de La Araucanía con el propósito de ayudar a mejorar la calidad de atención en salud y calidad de vida de la población de la zona a través del fortalecimiento de la identidad cultural mapuche. Ésta zona cuenta con la mayor cantidad de etnia mapuche a nivel nacional y una considerable población del tipo rural, la cual no escapa a problemas sanitarios asociados a enfermedades de tipo crónico y fatales como la leucemia, por lo que serán variables también a considerar en la búsqueda de analizar influencias y características del tipo de población en estudio. Este estudio busca describir la respuesta de Temuco al protocolo estándar PANDA para Leucemia Linfoblástica Aguda aplicado en Chile (Anexo 2), considerando los años y seguimiento hasta marzo del 2007.

11 8 Se describirá parte de la situación actual de los pacientes adultos tratados en el Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Hernán Henríquez de la ciudad de Temuco, por Leucemia Linfoblástica Aguda en términos de: Tipo de Diagnóstico, Respuesta al Tratamiento, Sobrevida Libre de Enfermedad y Sobrevida Global de esta patología mieloproliferativa de pronóstico tan ominoso. Los datos obtenidos buscan convertirse en un referente estadístico que aporte en el conocer la realidad local, compararla a nivel nacional e identificar las variables que influyen en nuestros resultados.

12 9 Fundamentación y Formulación del Problema La Leucemia Linfoblástica Aguda constituye el 10% de todas las neoplasias en Chile y representa hasta un 20% de las leucemias en el adulto, su diagnóstico es complejo, requiere ser atendida por un grupo profesional y multidisciplinario que realice exámenes específicos y aplique tratamientos de carácter intensivo que incluyen drogas de quimioterapia, transfusiones, antibióticos y otros que buscan mejorar complicaciones determinantes en el paciente como: neutropenia febril, trombocitopenia y recaídas.

13 10 OBJETIVOS Objetivo General Medir Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) y Sobrevida Global (SG) de pacientes adultos tratados por Leucemia Linfoblástica Aguda en el Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena de Temuco durante el periodo comprendido entre años 2000 y Objetivos Específicos Determinar porcentaje de pacientes que logran Remisión Completa (RC) como respuesta a la etapa de Inducción. Determinar porcentaje de pacientes que presentan Neutropenia Febril (NF) Determinar Tiempo en Remisión Completa (TRC) Determinar porcentaje de recaídas Intra-Tratamiento Determinar porcentaje de recaídas Post-Tratamiento Determinar influencia de la Etnia en los pacientes diagnosticados con LLA en cuanto a la respuesta al tratamiento y sobrevida. Establecer relación entre la procedencia Rural o Urbana de los pacientes y sus proyecciones de sobrevida.

14 11 MATERIALES Y MÉTODOS 1.- Tipo de Estudio La investigación corresponde a un estudio longitudinal retrospectivo y descriptivo de sobrevida de los pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda entre los años 2000 al 2007, atendidos en el Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Regional de Temuco. 2.- Universo del estudio Se incluyeron a todos los pacientes adultos diagnosticados y tratados por Leucemia Linfoblástica Aguda en el Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena de Temuco entre los años 2000 al 2006 con seguimiento hasta marzo del 2007, con un periodo de análisis de 7 años. El universo correspondió a 30 pacientes, luego de descartar a 14 pacientes por lo siguiente: Paciente diagnosticado de LLA en un estado fuera del alcance terapéutico. Desahuciado. Paciente diagnosticado de LLA que opta por no realizar quimioterapia Paciente tratado como LLA pero que fenotípicamente correspondía a una LMA : Leucemia Mieloblástica Aguda Paciente realiza sólo etapa de mantención en Hospital Regional de Temuco. 3.- Unidad de análisis Cada paciente adulto que haya sido diagnosticado de LLA y que presentó una edad igual o mayor a 15 años. 4.- Recolección de la información Fuentes de Información: Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados con Leucemia linfoblástica aguda en el periodo comprendido entre el 1 de enero del 2000 y 31 de marzo del La fecha y causa del fallecimiento del paciente se constató en base a la revisión de los certificados de defunción.

15 12 Opinión de expertos: Para asegurar la exactitud de los datos se contó con la supervisión de Enfermera Jefe del Servicio de Hematología, Químico Farmacéutico Jefe de Farmacia Oncológica quien es co-patrocinante del estudio y la Doctora Hematóloga y Oncóloga del Hospital Regional de Temuco quien es patrocinante de esta investigación. Instrumento de recolección de la información: Se utilizó un instrumento codificado y construido para el desarrollo de la investigación (Anexo 1). Sólo el investigador realizó la recolección de datos desde la historia clínica de los pacientes. En el periodo en estudio hubo un total de 44 casos confirmados con ficha clínica y diagnostico de LLA en adultos. Se logró información suficiente en 30 casos (75%). 5 casos quedaron fuera por no encontrarse la historia clínica. 5.-Tratamiento recibido por los pacientes (Anexo 2) El tratamiento utilizado es el indicado para Leucemia Linfoblástica Aguda en Adultos por el Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas en Adultos (PANDA) vigente en Chile, que consiste en una primera parte intensiva con drogas endovenosas, que tiene una duración de alrededor de seis meses que se divide en protocolo I (fase 1 y 2), protocolo M y protocolo II (fase 1 y 2). Posteriormente se realiza un tratamiento de mantención con drogas por vía oral que dura 18 meses, cuyo fin es prevenir recidivas de la enfermedad. El cumplimiento del tiempo de tratamiento dependerá de la respuesta al tratamiento y de las complicaciones que presente el paciente durante éste. 6.- Recolección de Datos (Anexo 1) En la identificación del paciente se incluyeron variables de especial interés como: Origen Étnico y Procedencia Características del diagnóstico Resultados de Inducción Cuantificación de complicaciones al tratamiento (Neutropenias y Recaídas)

16 13 Identificación del paciente Se registraron los siguientes datos de identificación (Anexo1): Nombre, apellido materno y apellido paterno. Sexo Edad en la que se le diagnostica LLA Etnia: Donde se identificó como 0 (cero) a aquellos pacientes que no presenten apellidos mapuches, 1 (uno) para quienes uno de los dos apellidos fue mapuche y 2 (dos) cuando presentaron ambos apellidos de etnia mapuche. Se consideró mapuche al paciente cuando 1 de sus apellidos, materno o paterno, pertenecía a esta etnia. Procedencia: Donde se registró como R a aquellos pacientes de procedencia rural y U para aquellos pacientes de procedencia urbana. Antecedentes de cáncer previo Se determinó si hubo o no cáncer previo y en caso de que el paciente efectivamente tuvo un cáncer anteriormente, se registró el tipo de cáncer, si hubo o no cirugía y qué tipo de tratamiento utilizó para remisión: quimioterapia, radioterapia o ambos indicando la fecha en que fue tratado. Diagnóstico de LLA Se identificaron los siguientes datos diagnósticos en el formulario de datos: Fecha del diagnóstico. Compromiso o no del sistema nervioso central (SNC) al momento de diagnosticar la patología. Compromiso extramedular, identificando localización. Se identificó la tipificación de LLA en aquellos pacientes que presentaban dicha clasificación en su ficha de registro.

17 14 Resultado a Inducción Los resultados de la inducción son determinados 28 días después de iniciada ésta por medio de un mielograma donde fueron considerados en: Remisión Completa: a aquellos pacientes que presentaron como resultado en el mielograma menos de un 5% de blastos en médula ósea, con recuperación hematológica y sin compromiso extramedular. Remisión parcial: a aquellos pacientes que presentaron como resultado en el mielograma, de un 5% a un 30% de blastos en médula ósea, con recuperación hematológica y sin compromiso extramedular Fracaso: a aquellos pacientes que presentaron como resultado en el mielograma más de un 30% de blastos en médula ósea. Mortalidad Precoz: los que fallecieron entre las 24 h y las 4 semanas de iniciada la quimioterapia de Inducción. Complicaciones al tratamiento Las complicaciones infecciosas son causa frecuente de morbilidad y la causa más frecuente de muerte de los pacientes neoplásicos. El aumento del riesgo y la gravedad de las secuelas infecciosas son resultado de una alteración profunda de las defensas normales del huésped secundaria a la neoplasia subyacente y sus tratamientos. La comprensión global de las alteraciones de las defensas del huésped, en el caso del paciente con cáncer, y las interacciones de estos defectos con la flora microbiana, tanto endógena como exógena, del paciente resulta esencial para reconocer con éxito, tratar con eficacia y finalmente prevenir las graves complicaciones infecciosas (PHILIP, 1984) Neutropenia Febril El uso de terapias intensivas en oncología ha traído innegables ventajas, como también los mejores resultados en el manejo de muchas neoplasias con periodos libres de enfermedad mayores; pero también ha traído consigo

18 15 desventajas, principalmente las neutropenias severas. Entre los factores más importantes que predisponen a infección al paciente con cáncer están: granulocitopenia, daño de barreras anatómicas, disfunción de inmunidad humoral y celular. Como sabemos, los neutrófilos y macrófagos son los primeros mecanismos de defensa frente a bacterias y hongos, cuando estos disminuyen de 500 x mm³, la posibilidad de que el paciente se infecte es muy alta. Definición: 1. Neutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos o RAN (baciliformes y segmentados) menor de 1000 x mm³. Leve: entre 500 y 1000 x mm³. Moderada: entre 100 y 500 x mm³. Severa: menor de 100 x mm³. 2. Neutropenia de alto riesgo: con RAN < 100 x mm³, y duración proyectada mayor de 7 días (pacientes con leucemia aguda o linfoma con infiltración importante de la medula ósea que inician la quimioterapia). El 80% de las infecciones en estos pacientes provienen de su flora endógena y aproximadamente el 50% de esta flora endógena es adquirida durante la hospitalización. 3. Neutropenia Febril: Paciente con neutropenia severa y T axilar > 37.5 C Paciente con neutropenia moderada o leve y T axilar > 38 C Se identificó solamente el número de eventos por paciente. En el paciente neutropénico el objetivo es instaurar un tratamiento antibiótico precoz de máxima cobertura, al momento de diagnosticarse la infección. Las infecciones por bacilos Gram (-) tienen un curso rápido y una alta mortalidad, en cambio las infecciones por agentes Gram (+) son de evolución algo más lenta. Se considera requisitos del tratamiento antibiótico los siguientes conceptos: inicio precoz de los antibióticos, uso de esquema antibiótico empírico de amplio espectro, con asociación sinérgica, endovenoso y en dosis óptimas. También se considerará la flora y sensibilidad bacteriana de la misma Institución.

19 16 El esquema antibiótico de primer orden utilizado en el Hospital Hernán Henríquez corresponde a la asociación de dos o más antibióticos: cefalosporinas de tercera generación más un aminoglicósido, con o sin Vancomicina. (ej.- Ceftriaxona ó Ceftazidima + Amikazina). Si el paciente no responde bien se utilizará un segundo esquema antibiótico más agresivo el cual incluirá un glicopéptido y un carbapenémico (ej.- Vancomicina + Meropenem). Si el paciente persiste febril se debe realizar cobertura antifúngica. La respuesta a ambos esquemas antibióticos según PANDA es: 1 = Efectiva, afebril a las 72 horas 2 = Efectiva con modificación, afebril a las 72 horas 3 = Fracaso, febril a las 72 horas Recaídas La mayoría de las recaídas se deben a una nueva proliferación del clon maligno original. Se piensa que las que ocurren durante la quimioterapia derivan de la emergencia de resistencia a los citotóxicos. Por lo menos en algunos casos, la refractariedad está mediada por la expresión exagerada del gen de resistencia a multidrogas (RDM). En ocasiones, las células leucémicas exhiben características morfológicas, inmunofenotipo y/o cariotipo distintos. La mayoría de los cambios se explica por evolución clonal. Sin embargo, otros señalan la aparición de una segunda neoplasia. El significado pronóstico y el enfoque terapéutico de la recaída dependen de la duración de la primera remisión y el sitio afectado. Si la primera remisión se prolongó menos de 18 meses, la segunda suele ser de pocos meses. Los que recaen durante el tratamiento después de 18 meses o después de finalizada la quimioterapia, a menudo responden a la reinstitución del esquema convencional. Además la localización de la recaída es importante. La recaída meníngea es más ominosa que la medular. Cuando la recaída es múltiple el pronóstico es correspondiente a la localización más desfavorable (LUKENS, 1995). La identificación de primeras y segundas recaídas tanto Intra como Posttratamiento de este estudio, se determinarán indicando fecha y localización de las mismas, si fue medular o extramedular. Además en este ítem se determinará la etapa del tratamiento en la cual aparece la primera recaída y el Tiempo de Remisión

20 17 Completa (TRC), que será medido en meses desde la fecha de RC del paciente hasta la aparición de la primera recaída. Al medir la Sobrevida Libre de Enfermedad SLE se consideró Enfermedad o Evento a la Recaída, considerando aquellos pacientes que luego de hacer RC en el curso de su tratamiento presentaron un mielograma con más de 5% de blastos en médula ósea. Estado del paciente Se midió el estado del paciente a la fecha 31 de marzo de 2007, considerándose como: Vivo en Remisión Completa: a aquellos pacientes vivos que presentaron un mielograma con menos de un 5% de blastos en médula ósea y estando en cualquier fase del tratamiento o seguimiento. Vivo con Enfermedad: a aquellos pacientes vivos sin remisión o en recaída sin respuesta al tratamiento. Vivo en 2ª Remisión: a aquellos pacientes que recayeron y estuvieron sometidos nuevamente a remisión. Abandono: a aquellos pacientes que faltaron en forma reiterada a los controles establecidos o dejaron el tratamiento por cualquier motivo ajeno a la enfermedad. Muerto: al paciente fallecido a causa de la enfermedad u otra patología. Se indicó fecha del deceso y registró en forma concluyente su SG en meses y causa de muerte.

21 Procesamiento y Análisis de Datos Se construyó una planilla electrónica Microsoft Excel la que fue exportada a una base de datos del programa SPSS versión 16.0 para el análisis estadístico asesorado por el Jefe de la Unidad Estadística del Hospital Clínico de la Universidad de Chile Sr. Samuel Ávila M. El análisis descriptivo se realizó conforme al tipo de variable, sobre la base de porcentajes, frecuencias absolutas, promedios, desviación estándar y la media. Para el análisis de sobrevida se aplicó lo siguiente: Gráfico de cajas y bigotes para obtener la media de la dispersión de los tiempos de sobrevida de los pacientes, la cual fue luego el promedio de seguimiento de los pacientes en estudio. Programa Kaplan Meier de Epi-Info para obtener las curvas de sobrevida hallando el punto X en el tiempo promedio de seguimiento (35 meses) luego extendidos hasta intersectar la curva que identifica la variable en cuestión y proyectados nuevamente hasta el eje Y donde quedó determinada la probabilidad de sobrevida y su valor en porcentaje. El mismo procedimiento se llevó a cabo para registrar las proyecciones de vida de los pacientes a los 5 años (60 meses) de diagnosticada la enfermedad. 8.- Definición de Sobrevida ó Supervivencia El análisis de supervivencia centra el interés en un grupo o varios grupos de individuos para los cuales se define un evento, a menudo llamado fracaso, que ocurre después de un intervalo de tiempo, llamado tiempo de fracaso. Para determinar el tiempo de fracaso hay 3 requerimientos: un tiempo inicial, que debe estar inequívocamente definido; una escala para medir el transcurso del tiempo y tener bien claro que se entiende por evento (COX et al, 1984). El tratamiento estadístico de estos tiempos es conocido como análisis de supervivencia (COLLET, 1994). Usualmente hay una definición clara del final del periodo de observación, el comienzo es menos evidente. Por ejemplo, rara vez conocemos el momento exacto en el cual se enfermó un individuo, por lo tanto, la fecha de diagnóstico es, a menudo, una alternativa para resolver este dilema. Téngase en cuenta que para

22 19 algunas enfermedades estas dos fechas son muy diferentes (COLLET, 1994; KLEINBAUM, 1996; CHIM et al, 1996). En las investigaciones médicas es muy útil exponer un resumen de la supervivencia de un grupo de pacientes (KLEIBAUM, 1996). La supervivencia de una enfermedad es conceptualmente la probabilidad de estar vivo en un tiempo t transcurrido desde el diagnóstico, el inicio del tratamiento o la remisión completa para un grupo de pacientes (COLLET, 1994; COX et al, 1984). En estudios clínicos, los tiempos de supervivencia a menudo se refieren al tiempo de muerte, al desarrollo de un síntoma particular, o a la recaída después de remisión completa de una enfermedad. Como fracaso se entiende la muerte, la recaída o la incidencia de una nueva enfermedad. En las investigaciones médicas, el evento de interés es usualmente algo no deseado, como por ejemplo, la muerte, por lo que el interés científico no se corresponde con el clínico (KLEINBAUM, 1996; CHIM et al, 1996). En muchos análisis de supervivencia cuando se llega al final del periodo de observación fijado por el investigador previamente, hay individuos a los cuales no les ha ocurrido el evento y no conocemos cuando le ocurrirá. Por lo tanto, no se conoce el tiempo real de supervivencia para ellos, solo se conoce el tiempo de supervivencia hasta el final del estudio. A tales tiempos de supervivencia se les llama tiempos censurados (MOLINERO, 2001; LEE, 1992; COX et al, 1984). También ocurre, en algunos casos, que los pacientes abandonan el estudio antes de concluir el periodo de análisis por motivos ajenos a la investigación, estos tiempos también son censurados. Los tiempos censurados indican que el periodo de observación es más corto que el tiempo de supervivencia real. Los datos censurados contribuyen con información valiosa y ellos no pueden ser omitidos en el análisis (ALTMAN et al, 1998). A causa de la censurabilidad, en las investigaciones clínicas, los datos relevantes para un análisis de supervivencia son el estado del sujeto en última observación, que indica si el sujeto respondió o fue censurado cuando finalizó la observación, y el intervalo de tiempo en que el sujeto fue seguido (KLEINBAUM, 1996). Los periodos de seguimiento en este tipo de análisis son casi siempre diferentes, ya que los pacientes se van incorporando al estudio durante todo el

23 20 periodo de observación, por lo que los últimos en hacerlo, serán observados durante un periodo de tiempo menor que los que entraron al principio (MOLINERO, 2001; COLLET, 1994).El tiempo de fracaso de cada individuo es medido a partir de su fecha de entrada al estudio. Para cada paciente se dispone de un tiempo real, que es el que se corresponde con la fecha que este se incorpora al estudio hasta su última observación, y de un tiempo t que es el que representa el tiempo (en años, meses, días, etc.) que estuvo el paciente en seguimiento (COLLET, 1994; COX et al, 1984). Método de Kaplan-Meier En este método los intervalos se determinan por la ocurrencia del evento, es decir, la probabilidad de supervivencia es calculada cada vez que ocurre un evento. La probabilidad condicional de supervivencia, que es la probabilidad de ser un sobreviviente en el final del intervalo condicionado a que es un sobreviviente en el comienzo del mismo (DELHUMEAN, 2000; BLAND, 1998) para cada paciente, se calcula a partir del número exacto de casos en riesgo al producirse el evento. Asume que la tasa instantánea es cero durante el intervalo entre dos eventos. Es más preciso que las tablas de vida y no está restringido a pequeños grupos de sujetos, porque su procesamiento se puede hacer con la ayuda de diferentes paquetes estadísticos. La metodología de Kaplan Meier puede ser usada para estimar la probabilidad de supervivencia por encima de un periodo de tiempo dado y este método proporciona un estimador de estar libre del evento en el tiempo t (DELHUMEAN, 2000). Se consideró como Sobrevida Libre de Enfermedad al tiempo en que los pacientes lograron remisión completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte por la misma enfermedad y Sobrevida Global desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. Los resultados obtenidos serán descriptivos de la realidad en la novena región en relación a la respuesta de éstos pacientes al protocolo PANDA aplicado en Chile (Anexo 2).

24 21 RESULTADOS Características de los pacientes Se registraron 30 pacientes, 15 hombres y 15 mujeres de los cuales 18 (60%) tenían una edad menor a 30 años y 12 (40%) una edad igual o superior a 30 años. El promedio de edad para el grupo total fue de años, siendo de 35 años para los hombres y de 32 años para las mujeres. El rango de edad fluctuó entre los 15 y 69 años, siendo de años para las mujeres y de años para los hombres. El origen étnico fue de un 56.7% para pacientes sin apellidos mapuches, 13.3% para aquellos con 1 apellido de origen mapuche y del 30% para pacientes con ambos apellidos mapuches, lo que indica un total para etnia mapuche del 43.3% Gráfico 1 Distribución de etnia mapuche en los pacientes (30 pacientes) 43,30% 56,70% Sin apellido mapuche (17 casos) Con apellido mapuche (13 casos) La procedencia entre pacientes sectores urbanos y rurales fue de 53.3% y 46.7% respectivamente. De los 13 pacientes mapuches registrados el 61.5% (8 pacientes) era de procedencia rural.

25 22 Con cáncer previo al momento de diagnosticar LLA sólo hubo 2 casos registrados, uno de tipo testicular y el otro cérvico uterino. Ambos casos no alcanzaron el 7% de la población en estudio (6.7%). El porcentaje de pacientes sin cáncer previo fue del 93.3%. Tabla 1 Distribución y frecuencia de cáncer previo Cáncer previo Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado Con 2 6,7 6,7 Sin 28 93,3 100 Total La tipificación de LLA es determinada según criterio FAB en el cual se observan características de las células leucémicas incluyendo aspectos morfológicos, citoquímica, marcadores inmunológicos de superficie celular y bioquímicos y características citogenéticas, los resultados fueron los siguientes: Gráfico 2 Porcentaje de Tipos de LLA según morfología (30 pacientes) 16,70% 0,00% 30,00% 53,30% L1 (16 casos) L2 (9 casos) L3 (0 casos) S/R (5 casos)

26 23 Tabla 2 Tipificación de LLA según Inmunofenotipo y distribución según sexo Tipo LLA Hombres Mujeres Total tipo LLA Porcentaje L1 (células pre- B) ,7 L2 (células B común) ,7 L3 (células B madura) ,3 Sin registro ,3 Total Tabla 3 Tipificación de LLA según Inmunofenotipo y distribución según etnia mapuche Tipo LLA Mapuche No mapuche Total tipo LLA Porcentaje L1 (células pre- B) ,7 L2 (células B común) ,7 L3 (cél. B madura) ,3 S/R (Sin registro) ,3 Total Gráfico 3 Porcentaje de Tipos de LLA según Inmunofenotipo (30 pacientes) 13,30% 6,70% 3,30% L1 (2 casos) L2 (23 casos) L3 (1 casos) S/R (4 casos) 76,70%

27 24 Los pacientes adultos con LLA están en peligro de presentar complicaciones del sistema nervioso central (SNC) durante el curso de su enfermedad. En este estudio sólo 2 pacientes lo presentaron (6.7%). Tabla 4 Distribución según compromiso del SNC Compromiso SNC Frecuencia Porcentaje Con 2 6,7 Sin 28 93,3 Total El intervalo de retraso para iniciar el tratamiento fue de 1 a 13 días. El 26.7% de los pacientes no comenzó su tratamiento el mismo día del diagnóstico por presentar Trombocitopenia (8 pacientes), el 20.0% por presentar eventos de Neutropenia Febril (6 pacientes), el 30% (9 pacientes) por otras causas no registradas en el historial clínico, éstos últimos con un promedio de retraso de 2 días en el inicio del tratamiento. Como AUGE indica que el inicio de la quimioterapia debe ser dentro de las 72 horas de diagnosticada la leucemia éstos pacientes fueron considerados sin demora, sumado al 23.3% que no registró demora al momento de comenzar su tratamiento, nuestra variable sin demora alcanzó un 53.3%. Cabe destacar que las demoras fueron solo por complicaciones del paciente las cuales deben ser tratadas y controladas antes de comenzar la quimioterapia. Tabla 5 Distribución y frecuencia del tipo de demora para iniciar tratamiento Tipo Demora Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado Sin demora 16 53,3 53,3 Trombocitopenia 8 26,7 80 Infección (NF) Total

28 25 Gráfico 4 Promedio demora en días para inicio tratamiento (30 pacientes) 1 día Sin demora (16 casos) 5 días Trombocitopenia (8 casos) 9 días Neutropenia febril (6 casos)

29 26 Resultados de la Inducción Gráfico 5 Porcentaje de respuesta al Tratamiento según resultados de la Inducción (30 pacientes) 23,30% 10,00% 0,00% 66,70% Remisión Completa (20 casos) Remisión Parcial (0 casos) Fracaso (3 casos) Muerte Precoz (7 casos) Resultado a la Inducción según Grupo de Edad Una de las variables de riesgo para LLA es la edad, por lo que se separa la muestra en dos grupos, los menores de 30 años y los mayores de 30 años considerando que los menores son considerados de bajo riesgo. Los Resultados a la Inducción son los siguientes: Remisión completa Remisión parcial (no hubo registros) Fracaso Muerte precoz

30 27 La prevalencia de Remisión Completa fue del 50% (15 pacientes) para el grupo < 30 años y un 16.7% (5 pacientes) para el grupo > 30 años de un total de 20 pacientes (66.7%) que presentaron Remisión Completa en el tratamiento de LLA. La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 0% (ningún paciente) para el grupo < 30 años y un 10% para el grupo > 30 años (3 pacientes). La prevalencia de Muerte Precoz fue del 10% para el grupo < 30 años y un 13.3% para el grupo > 30 años de un total de 7 pacientes (23.3%) que presentaron este evento durante el tratamiento de LLA. Gráfico 6 Distribución del resultado a Inducción para pacientes menores de 30 años (18 pacientes) 0,00% 16,70% Remisión completa (15 casos) Remisión parcial (0 casos) Fracaso (0 casos) 83,30% Muerte precoz (3 casos) Gráfico 7 Distribución del resultado a Inducción para pacientes mayores de 30 años (12 pacientes) 33,30% 41,70% Remisión completa (5 casos) Remisión parcial (0 casos) Fracaso (3 casos) 25,00% 0,00% Muerte precoz (4 casos)

31 28 manera: La Remisión Completa según grupo de edad se comportó de la siguiente Gráfico 8 Distribución de remisión completa según grupo de riesgo (20 pacientes) 25,00% Menor a 30 años (15 casos) Mayor ó igual a 30 años (5 casos) 75,00%

32 29 Resultados a Inducción según Sexo De los 20 pacientes que presentaron Remisión Completa 11 fueron hombres y 9 mujeres, 3 pacientes fracasaron al tratamiento (2 hombres y 1 mujer) y los 7 restantes tuvieron muerte precoz mientras se trataban (2 hombres y 5 mujeres). La prevalencia de una buena respuesta o Remisión Completa fue del 36.7% para los hombres y un 30% para las mujeres, de un total de 20 pacientes (66.7%) que presentaron remisión completa en el tratamiento de LLA. La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 6.7% para hombres y un 3.3% para mujeres, de un total de 3 pacientes (10%) que presentaron fracaso al tratamiento de LLA. La prevalencia de Muerte Precoz fue del 6.7% para hombres y un 16.7% de mujeres de un total de 7 mujeres (23.3%) que presentaron muerte precoz durante el tratamiento de LLA. Gráfico 9 Distribución del resultado a Induccón en hombres (15 pacientes) 13,33% 0,00% 13,33% Remisión Completa (11 casos) Remisión Parcial (0 casos) Fracaso (2 casos) 73,33% Muerte Precoz (2 casos)

33 30 Gráfico 10 Distribución del resultado a Inducción en mujeres (15 pacientes) 33,30% Remisión Completa (9 casos) Remisión Parcial (0 casos) 60,00% Fracaso (1 casos) 6,70% 0,00% Muerte Precoz (5 casos) La Remisión Completa según sexo se comportó de la siguiente manera: Gráfico 11 Distribución de remisión completa según sexo (20 pacientes) 45,00% Hombres (11 casos) 55,00% Mujeres (9 casos)

34 31 Resultado a Inducción según Etnia Los pacientes se denominaron como 0 para pacientes sin apellido mapuche (17 pacientes) 1 para pacientes con 1 apellido mapuche (4 pacientes) y 2 para quienes presentaron ambos apellidos de origen mapuche (9 pacientes) Tabla 6 Distribución de resultados a Inducción en los pacientes según Etnia Mapuche Resultado Inducción Total Remisión Completa Fracaso Muerte Precoz ETNIA Total Recuento % de resultado inducción 60,0% 20,0% 20,0% 100,0% % del total 40,0% 13,3% 13,3% 66,7% Recuento % de resultado inducción 33,3%,0% 66,7% 100,0% % del total 3,3%,0% 6,7% 10,0% Recuento % de resultado inducción 57,1%,0% 42,9% 100,0% % del total 13,3%,0% 10,0% 23,3% Recuento % de resultado inducción 56,7% 13,3% 30,0% 100,0% % del total 56,7% 13,3% 30,0% 100,0% La prevalencia de Remisión Completa fue del 40.0% para pacientes sin apellido mapuche, un 13.3% para quienes presentaron 1 apellido mapuche y también del 13.3% para aquellos con ambos apellidos mapuches de un total de 20 pacientes (66.7%) que presentaron remisión completa en el tratamiento de LLA. La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 3.3% para pacientes sin apellido mapuche, ninguno (0%) de 1 apellido mapuche y 6.7% para aquellos con ambos apellidos mapuches de un total de 3 pacientes (10%) que presentaron fracaso al tratamiento de LLA. La prevalencia de Muerte Precoz fue del 13.3% para pacientes sin apellido mapuche, con 1 apellido mapuche el 0% y un 10% para quienes presentaron ambos apellidos mapuches, todo esto de un total de 7 pacientes (23.3%) que presentaron fracaso al tratamiento de LLA.

35 32 manera: La Remisión Completa según Etnia mapuche se comportó de la siguiente Gráfico 12 Distribución remisión completa según etnia mapuche (20 pacientes) 20,00% Sin apellido mapuche (12 casos) 1 apellido (4 casos) 20,00% 60,00% 2 apellidos (4 casos) Resultado a Inducción según Procedencia Tabla 7 Distribución de resultados a Inducción en los pacientes según Procedencia Resultado Inducción Total Remisión Completa Fracaso Muerte Precoz PROCEDENCIA Rural Urbano Total Recuento % de resultado inducción 40,0% 60,0% 100,0% % del total 26,7% 40,0% 66,7% Recuento % de resultado inducción 66,7% 33,3% 100,0% % del total 6,7% 3,3% 10,0% Recuento % de resultado inducción 57,1% 42,9% 100,0% % del total 13,3% 10,0% 23,3% Recuento % de resultado inducción 46,7% 53,3% 100,0% % del total 46,7% 53,3% 100,0%

36 33 La prevalencia de una buena respuesta o Remisión Completa fue del 26.7% para pacientes de procedencia rural y un 40.0% para pacientes de procedencia urbana, de un recuento de 20 pacientes (66.7%) que presentaron remisión completa en el tratamiento de LLA. La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 6.7% para pacientes de procedencia rural y un 3.3% para pacientes de procedencia urbana, de un total de 3 pacientes (10%) que presentaron fracaso al tratamiento de LLA. La prevalencia de Muerte Precoz fue del 13.3% para pacientes de procedencia rural y un 10% para pacientes procedentes de ciudad de los 7 pacientes (23.3%) que presentaron muerte precoz durante el tratamiento de LLA. manera: La Remisión Completa según Procedencia se comportó de la siguiente Gráfico 13 Distribución remisión completa según procedencia (20 pacientes) 60,00% 40,00% Rural (8 casos) Urbano (12 casos)

37 34 Pacientes en Remisión Completa y Sobrevida Libre de Enfermedad SLE El tiempo es medido desde que los pacientes presentaron un mielograma con menos de un 5% de blastos en médula ósea (Remisión Completa) hasta que recayeron. Tabla 8 Tiempo de Remisión Completa ó Sobrevida libre de Enfermedad Pacientes en RC y Pacientes en RC y Promedio SLE Desv. Típ. que recaen que no recaen (meses) ,3005 Gráfico 14 Porcentaje de pacientes que recaen luego de Remisión Completa (20 pacientes) 45,00% Con Recaída (11 casos) 55,00% Sin Recaída (9 casos)

38 35 Aparición de Neutropenias Febriles en el tratamiento Los pacientes fueron clasificados según el número de neutropenias febriles que presentaron. El 30% de los pacientes no presentó el evento. El 60% de ellos presentó 1 ó 2 cuadros de Neutropenia Febril (18 pacientes), existiendo además, el registro de 1 paciente con 3 eventos de este tipo (3.3%) y 2 pacientes en este estado en 4 ocasiones (6.7%). Tabla 9 Distribución del número de Neutropenias Febriles presentadas por los pacientes Porcentaje Número Neutropenias Frecuencia Porcentaje acumulado ,3 93, ,7 100 Total Gráfico 15 Porcentaje de neutropenias febriles según número de casos 3,30% 6,70% 30% 30% 0 (9 casos) 1 (9 casos) 2 (9 casos) 3 (1 caso) 4 (2 casos) 30%

39 36 Neutropenias Febriles según Grupo de Edad Gráfico 16 Distribución neutropenias febriles en pacientes menores de 30 años (18 pacientes) 16,70% Sin NF (3 casos) Con NF (15 casos) 83,30% Gráfico 17 Distribución neutropenias febriles en pacientes mayores ó igual a 30 años (12 pacientes) 50,00% 50,00% Sin NF (6 casos) Con NF (6 casos)