FACTORES DESENCADENANTES Stress. FACTORES AGRESIVOS HCL-Pepsina AINES Reflujo Biliar Duodeno Gástrico Helicobacter pylori Hipoxia tisular

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3 Enfermedad Ulcerosa Péptica y Helicobacter pylori Dr. Oscar Calderón Valverde En general se menciona que la Enfermedad Ulcerosa Peptica (EUP) es de gran importancia en el mundo, porque está relacionada a una gran morbilidad, con complicaciones potenciales que amenazan la vida y además está asociada a un sustancial impacto económico por la pérdida de productividad. Es una enfermedad de etiología heterogénea y en su patogénesis se involucran factores microbiológicos, bioquímicos, genéticos y psicosociales, que pueden resumirse de la siguiente manera: FACTORES AGRESIVOS HCL-Pepsina AINES Reflujo Biliar Duodeno Gástrico Helicobacter pylori Hipoxia tisular FACTORES DESENCADENANTES Stress Medicamentos ulcero génicos Cafeína? Nicotina? ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA FACTORES PREDISPONENTES Herencia Sexo Factores Psicosociales FACTORES DEFENSIVOS Moco Gástrico Barrera Mucosa Flujo sanguíneo mucoso Tasa de renovación celular Cito protección Secretina, PIV Hasta la década de los años 70 del siglo pasado, se consideraba que el principal factor etiológico en la EUP, era el psicosocial, se elaboraron múltiples teorías que explicaban la formación de la úlcera péptica desde ese contexto. Cuando en 1983, en un congreso realizado en Bruselas Bélgica, los Dres. Marshall y Warren, del Royal Perth Hospital de Australia, presentaron sus estudios sobre la correlación entre una 1

4 bacteria posteriormente llamada Helicobacter pylori y la gastritis crónica activa, llamada así por la significativa presencia de PMN en la mucosa; la comunidad médica científica, sufrió un sacudón y momentáneamente se dividió entre los que creían en esta nueva posibilidad, como un factor etiológico en la EUP y los que descartaban esta probabilidad. Actualmente, en base a criterios microbiológicos, histológicos y clínicos, se considera al H.p., como la causa más común de gastritis, úlcera gástrica y úlcera duodenal y juega un papel importante en el cáncer gástrico de tipo diferenciado y en el Linfoma MALT de bajo grado y, dada la elevada tasa de personas infectadas especialmente en los países en vías de desarrollo, se puede mencionar, que en estos, es un problema de salud pública. Es tal la importancia de esta bacteria, que miles de artículos se han publicado, en relación a ella y en el año 2006 se confirió el premio Nobel de Medicina a los Drs. Marshal y Warren, por su descubrimiento. En lo que respecta al cáncer gástrico y su relación con el H.p., esta bacteria no elabora toxinas ni otros elementos cancerígenos o mutágenos, pero al producir una gastritis crónica que evoluciona con el tiempo a la atrofia, con metaplasia intestinal y displasia, lesiones consideradas pre-neoplásicas, las que asociadas a factores ambientales, genéticos o dietéticos, pueden condicionar la aparición del cáncer. Es por esto que la Organización Mundial de la Salud considera al H.p. como un carcinógeno de tipo I. MICROBIOLOGÍA No hablaremos mucho de la microbiología de esta bacteria, sin embargo es importante resaltar algunos datos que son necesarios para comprender mejor la etiopatogenia de la enfermedad y algunos aspectos clínicos y terapéuticos. El Helicobacter pylori es un bacilo gram negativo, microaerofílico, que en el estómago tiene forma espiralada o de S, y en cultivo tiene más bien forma curvada. En la mayoría de los casos, son catalasa y oxidasa positivas. Todas las especies de Helicobacter gástrico, son ureasas positivas. Presenta 4 a 5 flagelos muy móviles, en uno de sus polos, que terminan en forma de bulbo, los mismos que tienen una vaina, la cual protege al flagelo de la despolimerización producida por el ácido gástrico. En algunos cultivos en vivo, pueden observarse formas Cocoides, esta forma de H.P. no se adhiere al epitelio y no induce a la formación de Interleukina 8, importante en el proceso de inflamación, esta transformación de la forma espiritada en cocoide se ha visto en especies que han sido cultivadas en condiciones adversas, como ser, ambiente con más oxígeno, mayor temperatura o un periodo muy prolongado de incubación y sería una forma de resistencia, capaz de soportar condiciones adversas medioambientales. Otros factores importantes a tener en cuenta son el efecto inoculo y el biofilm, que muchas bacterias adoptan cuando se encuentran en medio adverso. En el primero se ha constatado de que cuando existen grandes concentraciones bacterianas, hay algunas de ellas, dentro de la población, que no se replican (durmientes) y por ello no son afectadas por los antibióticos, sin que necesariamente sean resistentes a los mismos. Es necesario entonces que exista replicación bacteriana para que los antibióticos actúen. El efecto biofilm se refiere a que algunas poblaciones de microorganismos, crecen unidos entre sí, adheridos a superficies o interfaces y envueltos en una matriz de exopolisacaridos, que los protegen de la acción de los antibióticos, se ha demostrado que el H.p. puede formar un biofilm in vivo. PARED CELULAR Y LIPOPOLISACÁRIDOS Al igual que otras bacterias Gram negativas el H.p. tiene una membrana interna y otra externa, en esta última se han identificado numerosas proteínas, entre las más importantes, se mencionan a los Lipopolisacaridos (LPS). En general se sabe, que estos LPS (Compuesto de una cadena O -específica en un núcleo de oligosacarido, ligado a un compuesto lipidico-lípido A-), son potentes estimuladores del sistema inmune, sin embargo y a diferencia de otras bacterias entéricas, los LPS del H.p. tienen una actividad inmunogénica débil, por lo que la 2

5 inducción de citoquinas inflamatorias es baja (IL 8). La razón para esta deficiente respuesta radica, en que existe una similitud estructural entre la cadena O específica del LPS, del H.p. y los antígenos Lewis de los grupos sanguíneos humanos; según esto, se supone que la expresión de los antígenos O propios del huésped, sobre la superficie de la bacteria, pueden ocultar al micro-organismo durante el proceso inicial de infección. En el caso del H.p. el compuesto O, en el núcleo del oligosacarido (del LPS), se encuentra ligado a un sustrato lipidico (Lípido A), a diferencia de otras bacterias, presenta una fosforilación de un ácido graso, lo cual disminuye sus propiedades inmunogénicas y endotóxicas, (típicas de los LPS de otras bacterias) y probablemente sea un fenómeno de adaptación al nicho ecológico de la mucosa gástrica. Este proceso de fosforilación, además destruye el estrato mucoso gástrico interfiriendo la interacción entre la mucina y su receptor mucoso. Esta actividad inmunológica disminuida del LPS del H.p. permite la supervivencia de esta bacteria en la mucosa gástrica. CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS El H.p. produce diferentes enzimas que utiliza para obtener energía o para defenderse del ambiente hostil en que se encuentra, mencionaremos a dos de las más importantes. UREASA: Esta enzima tiene la propiedad de hidrolizar a la urea que se encuentra habitualmente en el moco gástrico, produciendo amonio y carbamatos (Bicarbonato). El amonio produce una alcalinización del medio ambiente a manera de un paraguas, que impide la acción bactericida del HCL sobre la bacteria, asimismo se dice que el amonio tendría un efecto cito tóxico sobre la célula parietal y el bicarbonato suprime el efecto bactericida del peroxinitrito, (metabolito del oxido nítrico), presente en el moco gástrico, permitiéndole sobrevivir en un medio tan adverso como es el gástrico. Por eso se dice que la clave para la adaptación al ph ácido gástrico de la bacteria, es la producción de ureasa. Esta acción de la ureasa, sobre la urea, contenida en el moco gástrico, se utiliza en el diagnóstico de laboratorio, debido a que no existen otras bacterias en el estómago, que sean capaces de producir esta enzima en gran cantidad y que tengan las propiedades de resistencia antes mencionadas. CATALASA: Enzima que descompone el peróxido de hidrógeno (H2 O2), liberando agua y oxígeno y juega un importante papel en la resistencia bacteriana a la fagocitosis por los polimorfo nucleares (PMN). En síntesis resumiremos los principales factores que permiten a la bacteria sobrevivir en el medio gástrico: 1. La presencia de una vaina en los flagelos que impiden la acción del HCL sobre ellos, de tal manera que mantienen la movilidad de la bacteria, durante el proceso de colonización. 2. Características particulares del LPS de la membrana celular de la bacteria: Similitud estructural de la cadena O del LPS de la bacteria, con el antígeno Lewis de los grupos sanguíneos humanos, que le permiten ocultarse a la bacteria en el periodo inicial de la infección. Fosforilación de un ácido graso del LPS, que disminuye su poder estimulador del sistema inmune, disminuyendo la respuesta del huésped a la bacteria. 3. Producción de Ureasa, que desdobla la urea del moco gástrico, produciendo una nube de amonio alrededor de la bacteria que la protege del ácido clorhídrico. 4. Producción de catalasa que impide la fagocitosis por los PMN. 5. Efecto Inoculo y Efecto Biofilm, de la bacteria. EPIDEMIOLOGÍA La infección por H.p. se considera que se produce en la infancia y que permanecerá durante toda la vida, a no ser que sea erradicada, y en algunos sujetos en los que se asocian otros factores de riesgo, contribuirá al desarrollo de enfermedades de estómago y duodeno. Es una infección lenta, crónica, única en el campo de las enfermedades infecciosas bacterianas. 3

6 Prevalencia: Varia ampliamente entre diferentes grupos de población y dentro de un mismo grupo. En países desarrollados, el riesgo de infección a lo largo de toda la vida es de 40% a 60%. En países en vías de desarrollo puede llegar al 90%, en los cuales más del 50% de la población está infectada antes de los 10 años de edad, en cambio en los países desarrollados solo es de un 5 a 10%. En la población sintomática adulta, sometida a endoscopía, en el I.G.B.J. de La Paz, Bolivia (+ o 4000 endoscopías con biopsias), la prevalencia fue de 66%, no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas, en la prevalencia por sexo, raza o etnia. En lo que respecta edad, numerosos estudios sugieren que los niños constituyen el mayor reservorio para transmisión por H.p. y representan el periodo óptimo de susceptibilidad de contagio. Existen trabajos en los que se menciona, que la infección en niños puede ser transitoria, ( por qué reciben muy frecuentemente antibióticos?), pero presentan una tasa de reinfección alta. La prevalencia se incrementa con la edad, pero disminuye después de los 70 años, probablemente por la presencia de gastritis crónica atrófica, ya que esta patología no representa un buen nicho ecológico para la bacteria. En cuanto a nivel socioeconómico, diferentes estudios realizados en el mundo mencionan que existe una relación inversa entre la infección por H.p. y el nivel socio económico, utilizando como marcadores, la educación, el hacinamiento, camas compartidas, disponibilidad de agua potable. Transmisión: La recuperación de la bacteria a partir de muestras ambientales es difícil, probablemente sea debido a que la bacteria adopta la forma cocoide no cultivable. Por lo que se acepta que la transmisión de persona a persona, es el medio de transmisión predominante. El modo primario de transmisión puede ser el fecal-oral, pero también se considera el modo de transmisión oral-oral (placas dentales, vajilla sin lavar, compartir cepillos de dientes, besos). Se ha comprobado la transmisión oro-gástrica de persona a persona a través de equipos médicos (Gastroscopios y sondas) y a través de vómitos por contacto directo. Finalmente queremos mencionar un estudio publicado por Klein D., realizado en Lima Perú, en el que se menciona como riesgo de infección al agua distribuida en algunos municipios de Lima. CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD POR HELICOBACTER Aunque la colonización de la bacteria en la mucosa gástrica induce siempre una gastritis histológica en todos los individuos afectados, solo una pequeña proporción desarrolla una clínica aparente. Se estima que solo un 10 a 20% de los pacientes H.p.(+) desarrollarán E.U.P. a lo largo de su vida y solo entre 1 a 2%, cáncer gástrico. El riesgo de desarrollo de E.U.P. y/o cáncer, en presencia de la infección por H.p., depende una gran variedad de factores, como ser: bacterianos, del huésped y medio ambientales, la mayoría relacionados con el patrón histológico y la severidad de la gastritis. Por lo anterior, las pruebas laboratoriales para detectar H.p., no tienen relevancia en sí mismas, pero deberán ser realizadas para encontrar la causa de una condición subyacente, tal como la enfermedad ulcerosa o para prevenir enfermedades, como es el caso de sujetos con historia de cáncer gástrico familiar, en estos, un resultado positivo, aun en ausencia de síntomas, justifica tratamiento. La infección por H.p., produce una gran variedad de entidades clínico-patológicas. Asintomáticos: Tienen Gastritis histológica, pero no síntomas. Gastritis (Aguda, Crónica Superficial, Crónica Atrófica). Ulceras gástricas y duodenal. Adenocarcinoma gástrico bien diferenciado. Linfoma gástrico de tipo MALT de bajo grado. No existe mucha información científica de las fases clínicas de la enfermedad, sin embargo, existen publicaciones sobre sujetos que deliberada o inadvertidamente ingirieron Helicobacter pylori (Marshall y Morris) 4

7 y más recientemente investigaciones en modelos voluntarios humanos (Graham y cols. Gut 53: ), en quienes la infección fue inducida, con una cepa de laboratorio bien caracterizada, lo cual ha permitido estudios controlados de la fase aguda. FASE AGUDA: Incubación de 3 a 7 días. Los síntomas dispépticos descritos, no son muy específicos y son transitorios: Se caracterizan por la presencia de algunos de los siguientes síntomas: Malestar o dolor epigástrico, Sensación de hambre, Sensación de plenitud temprana o llenura, Sialorrea, Halitosis, Flatulencia, Cefalea, astenia. El cuadro clínico en esta fase no se acompaña de diarrea o fiebre. La evaluación del cuadro clínico en niños es difícil, en quienes la tasa de infección a esa edad es alta, especialmente en países en vías de desarrollo, pero como ya se sabe, en muchos de los niños la infección desaparece espontáneamente y la úlcera péptica es poco frecuente, y en estos casos, los síntomas son muy marcados. En niños se deberá también tener en cuenta el diagnóstico de trastorno digestivo funcional (TDF). Sin embargo ante la persistencia de los síntomas abajo mencionados, se deberá tener en cuenta los siguientes síntomas, para evaluar la probabilidad de gastritis por H.p. Dolor abdominal recurrente. Sensación de plenitud temprana, manifestada por un deseo de comer inicial, pero que rápidamente se convierte en rechazo al alimento ofrecido. Hiporexia. Meteorismo y flatulencia. En estos casos, se podrá solicitar un Test del Aire Respirado con C13, o antígeno de H.p. en heces (preferentemente monoclonal), y muy excepcionalmente se requerirá de endoscopía digestiva alta, en casos de sintomatología muy importante. Los hallazgos histopatológicos en esta fase, muestran un infiltrado inflamatorio agudo, con importante presencia de PMN (Gastritis activa), tanto a nivel proximal como distal del estómago (Pan gastritis). No es muy claro si esta colonización inicial puede ser seguida de una curación espontánea con resolución de la gastritis y tampoco que tan a menudo ocurre este fenómeno. Estudios de seguimiento en niños y jóvenes con serología y Test del Aliento positivos, sugieren que la infección puede desaparecer espontáneamente. (Graham M, y cols. J. Clin. Microbiol.35: ). Malaty H.M. Clin Infect.Dis 28: Pérez Pérez GI; J. Clin Microbiol 41: ). Investigaciones en gemelos homocigotos demostraron una concordancia en el tipo de colonización por H.p., independientemente de si crecieron juntos o separados. Esta concordancia no fue observada en gemelos heterocigotos. (Malaty H.M. y cols. Ann. Inter. Med. 120: ). Esto sugiere que algunos individuos están predispuestos a la colonización por H.p., mientras que otros pueden ser capaces de prevenir la colonización o eliminar una infección ya establecida. Esta hipótesis está respaldada en que se ha observado que en muchos países en vías de desarrollo que la exposición a H.p. es muy alta (Igual o mayor a 90%) a edades tempranas y algunos individuos nunca desarrollan una infección por H.p. persistente. Endoscópicamente, el hallazgo más frecuente es la Gastritis Crónica Superficial, ya sea simple o nodular (esta forma es la más frecuente). Las úlceras pépticas en niños, no son frecuentes. FISIOPATOLOGÍA DE LA FASE AGUDA En esta fase se describe una Hipoclorhidria, que se normaliza progresivamente a lo largo de varios meses (+/- 6) y que desaparece espontáneamente o con el tratamiento antimicrobiano. 5

8 Generalmente la fase aguda no se acompaña de fiebre o diarrea. Puede haber o no mejoría de la lesión histológica. Este cuadro clínico es autolimitado, es decir los síntomas desaparecen en un periodo relativamente corto. La infección por el H.p. persiste y es rara la eliminación espontánea. A no ser que sea erradicada, la gastritis establecida y con clara inflamación histológica, puede persistir toda la vida. La relación causal entre el H.p. y el cuadro agudo, cumple con los postulados de Koch, para reproducir una enfermedad, tal como demostraron las experiencias de auto inoculación realizados por Marshal y Morris. Sin embargo esta fase, en la mayoría de los casos, permanece desapercibida. 6 FASE CRÓNICA Cuando la colonización bacteriana se hace persistente en la mucosa gástrica, existe una estrecha correlación, entre el nivel de la secreción ácida y la distribución de la gastritis. Esta correlación resulta del efecto contrario del ácido sobre el crecimiento bacteriano y es crucial para el tipo futuro de afectación gástrica. 1. En sujetos con secreción ácida intacta, el H.p. coloniza en particular en el antro gástrico, donde hay pocas células parietales secretoras de ácido. Este patrón de colonización está asociado con una gastritis predominantemente antral, la evaluación histológica de biopsias de cuerpo gástrico, en estos casos revela una inflamación crónica limitada, inactiva (pocos PMN) y bajo número de bacterias que colonizan superficialmente. 2. Los sujetos en quienes la secreción ácida esta disminuida (ya sea por el uso crónico de IBP, por vagotomía o porque tienen una Gastritis Crónica Atrófica), tienen una distribución mayor de la bacteria que afecta principalmente a cuerpo y antro, en este caso el H.p. está en estrecho contacto con la mucosa, también a nivel de cuerpo. La inflamación activa resultante de la mucosa de cuerpo, aumenta la hipoclorhidria en la fase aguda de la infección, debido a que los factores inflamatorios locales tales como las Cytoquinas, incluida la Interleuquina 1 B (IL 1-B) tienen un fuerte efecto supresivo sobre la función de la célula parietal. Varias observaciones ilustran estos hallazgos: a. La gastritis por H.p. de cuerpo, frecuentemente está asociada a hipoclorhidria y la terapia de erradicación conduce a un incremento en la secreción ácida de estos pacientes. b. La gastritis H.p. de cuerpo, aumenta el efecto supresor de los IBPs, pero este efecto es mínimo e irrelevante en la práctica clínica. c. Otra observación a favor del efecto supresor de ácido de la gastritis activa de cuerpo, está basado en recientes investigaciones que demuestran que sujetos con genotipos pro-inflamatorios, tienen un alto riesgo de pan-gastritis predominante de cuerpo, que los predispone a la Gastritis Crónica Atrófica (GCA), Metaplasia Intestinal (MI) y Cáncer Gástrico. Se debe tener en cuenta que existen otros tipos de GCA, como ser las causadas por: Citomegalovirus, la idiopática, la de la Anemia Perniciosa, la relacionada al consumo crónico de alcohol, la gastritis por reflujo biliar y la producida por AINES. Esta fase tiene un espectro clínico amplio y de la correlación clínico endoscópica, entre pacientes asintomáticos y sintomáticos, se llegaron a las siguientes conclusiones: La bacteria se aísla en pacientes asintomáticos, sometidos a endoscopía entre un 20 a 30 %. Los pacientes asintomáticos, sometidos a endoscopía y que son H.p.(+), siempre tienen algún tipo de gastritis crónica y las biopsias tienen Gastritis Crónica Activa, es decir tienen PMN en la mucosa y submucosa. En la mucosa endoscópica e histológicamente normal, nunca se aísla H.p.

9 CUADRO CLÍNICO DE LA FASE CRÓNICA El cuadro clínico en los pacientes sintomáticos, tiene pequeñas variantes, a veces muy sutiles, entre los pacientes con Dispepsia de Tipo Ulceroso, Gastritis crónica, Ulcera Duodenal y Ulcera Gástrica. DISPEPSIA DE TIPO ULCEROSO (También llamada Dispepsia funcional DF) Entre 30 al 50% de este tipo de pacientes, tienen Gastritis Crónica y de estos entre el 39 y 87% son H.p.(+), más a partir de los 50 años. Sin embargo el papel del H.p., en los síntomas de la dispepsia, es controversial. Es indudable que una vez pasada la fiebre del diagnóstico y tratamiento de la Gastritis por H.p., se encontró que un número variable de pacientes a quienes se diagnosticó y trató de esta enfermedad, persistía con síntomas, aun a pesar de constatarse la erradicación de la bacteria, razón por la cual, se han realizado varias reuniones de consenso, para dilucidar entre otros, este problema. Para un mejor entendimiento revisamos el concepto de Dispepsia no Ulcerosa y su relación H.p. DEFINICIÓN DE DISPESIA NO ULCEROSA O DISPEPSIA FUNCIONAL El término de dispepsia muy utilizado en la práctica clínica, viene del griego DYS (Malo, difícil) y PEPTO (Digerir), es decir mala digestión. En 1999, en la reunión de consenso de Roma II, se definió, como la sensación de dolor o molestia abdominal, localizada en hemi--abdomen superior de por lo menos 12 semanas continuas o no, durante los 12 meses previos, síntomas que se presentan en forma episódica o persistente y que puede asociarse con síntomas como, sensación de distensión, plenitud post prandial, nauseas, eructos y ocasionalmente vómitos, sin que exista evidencia de enfermedad orgánica que explique los síntomas, En el consenso de Roma III (Los Ángeles 2006), se propuso, en base a los síntomas, dos tipos de dispepsia: 1. Síndrome de Distrés Postprandial (SDP): Sensación molesta de plenitud post prandial, que ocurre después de una comida normal, varias veces por semana y que puede asociarse a sensación de distención en abdomen superior, nauseas y/o eructos excesivos. 2. Síndrome de Dolor Epigástrico (SDE): Se define como dolor o ardor epigástrico, de intensidad moderada y con una frecuencia de al menos 1 vez por semana, no irradiado y que no se alivia con la eliminación de heces y/o gases. El dolor se puede inducir o aliviar con comidas, pero también puede ocurrir en ayunas. Clínicamente se aceptan 3 grupos de dispepsia: a. Dispepsia no Investigada: Presenta los síntomas descritos, pero no se realizó ninguno estudio diagnóstico. b. Dispepsia Orgánica: Existen causas orgánicas que explican los síntomas y han sido diagnosticadas a partir de pruebas diagnósticas. c. Dispepsia Funcional: (No ulcerosa), no se encuentran causas orgánicas aparentes. Sin embargo, es importante mencionar que existe una gran sobre posición de síntomas entre grupos y no se ha logrado demostrar ninguna explicación fisiopatológica predominante en cada uno de ellos. Es importante mencionar además que la dispepsia de tipo reflujo, constituye una entidad diferente relacionada con la ERGE y no es considerada como parte de la DF. Los mecanismos fisiopatológicos, que explicarían la DF, incluyen: Trastornos de la motilidad, Hipersensibilidad visceral, Alteraciones del eje cerebro-intestino, inflamación post infecciosa, comorbilidad psiquiátrica. Una vez repasados estos detalles sobre la DF, mencionamos brevemente las conclusiones de la Reunión de consenso Asia Pacifico (Journal Of Gastroenterology and Hepatology 24(2009); ), que mencionan que en el tratamiento de erradicación de H.p. en pacientes con DF se debe tener en cuenta lo siguiente: 7

10 Existe una pequeña, pero relevante probabilidad de mejoría de síntomas a corto y largo plazo. Existe un beneficio a largo plazo en relación a la reducción de riesgo de EUP y Cáncer gástrico. Existe un resultado clínico superior, en la relación costo-beneficio en comparación con un tratamiento alternativo. Existen buenos informes en la relación costo-eficacia, en diferentes poblaciones. Es importante el reconocer el derecho del paciente y la obligación del médico, de ofrecer una opción de tratamiento en estos casos. (NIVEL DE CONSENSO 78%, NIVEL DE EVIDENCIA 1a, GRADO DE RECOMENDACIÓN A) Por lo anterior se consideró que la opción de tratar o no la infección debe ser una posición activa, antes que una posición de omisión. El consenso de Florencia, Maastrich IV, de Mayo de 2012, (Gut 2012; 61; ) concluye lo siguiente: Muchos pacientes con dispepsia, con infección por H.p., tienen DF, antes que EUP y el beneficio de erradicación en estos pacientes es menos claro que en aquellos pacientes con EUP. A nivel de población, hay un nivel de significativa mejoría, en la resolución de síntomas persistentes, en el grupo de erradicación Vs. Placebo, con Nº de necesidad para tratar de 1 en 12. (95% IC 6-14). La respuesta al tratamiento es difícil de predecir para un paciente individual. La erradicación del H.p. produce una reducción del Nº de consultas a largo plazo (2-7 años de seguimiento ensayos controlados randomizados). La respuesta al tratamiento en general es mejor en los países de alta incidencia de infección por H.p. La erradicación de H.p. produce alivio de la dispepsia a largo plazo, en 1 de cada 12 pacientes con H.p. y Dispepsia Funcional; esto es mejor que cualquier otro tratamiento. (NIVEL DE EVIDENCIA 1a, GRADO DE RECOMENDACIÓN A) ENFERMEDAD ULCEROSA DUODENAL: La prevalencia del H.p. en la EUD, es del 95 al 100%. Clínicamente el dolor epigástrico urente (aunque también puede ser gravativo o espástico), en ayunas, es el síntoma predominante y mejora notoriamente con la ingesta de alimentos blancos. Los otros síntomas mencionados en la dispepsia de tipo ulceroso, también suelen estar presentes. Estos síntomas pueden cambiar ante la presencia de complicaciones como son la perforación, penetración a páncreas o la estenosis, haciéndose más severos y permanentes. La erradicación del H.p. previene la recurrencia. Sin la eliminación de la bacteria, la recidiva de la enfermedad al año, era del 44 al 100%. Actualmente la recurrencia de la EUD, posterior a la erradicación, es del 0 al 10% y la recidiva de la enfermedad siempre va precedida de recolonización bacteriana. Desde el punto de vista histológico, la mayoría de las veces la Ulc. Duodenal, está asociada a Gastritis Crónica Activa Superficial del Antro. ULCERA GÁSTRICA: El dolor urente epigástrico en ayunas, también es una característica, sin embargo la recidiva del dolor post prandial inmediato es mayor y generalmente la presencia de náuseas y vómitos es más frecuente. En esta forma de enfermedad, la evidencia del papel del H.p. es menor. Los AINES y el Reflujo Biliar Duodeno Gástrico (RBDG), juegan un importante papel. La prevalencia del H.p., en la U.G. de acuerdo al metanálisis de Dixon es del 80%. Sin embargo si se elimina el factor AINES y el RBDG, la prevalencia del H.p. en la Ulc. Gástrica es similar a la de la UD. 8

11 Desde el punto de vista histológico, el tipo de gastritis está asociado a la localización de la úlcera. Si esta es antral y/o duodenal, generalmente está relacionada a una Gastritis Crónica Superficial. Si es angular, la Gastritis Crónica Atrófica es más frecuente. En cambio la úlcera gástrica subcardial trófica, localizada en curvatura menor y/o cara posterior de cuerpo alto, generalmente está relacionada a la senectud, eritrocitosis u otras condiciones de hipoxia tisular crónica. En otras palabras podemos resumir que: La Gastritis aguda en nuestros países se presenta generalmente en la infancia y pasa desapercibida. La Gastritis crónica se establece en la edad media y, si se asocia a cierto tipo de factores medio ambientales (tipo de alimentos y otros irritantes, AINES, etc.), puede llegar a la gastritis crónica atrófica multifocal, la cual a su vez predispone a la Ulcera Gástrica, Cáncer Gástrico de tipo diferenciado o Linfoma. En cambio si la gastritis es predominantemente antral, la UD y eventualmente el linfoma, son los más frecuentes. Estas complicaciones se dan generalmente en la vejez. Por todo lo anteriormente mencionado se puede deducir que existirían 3 fenotipos de gastritis crónica inducida por H.p. 1. Fenotipo gastritis moderada: Con pequeña alteración de la secreción ácida gástrica, probablemente la mayoría asintomáticos (80% a 90%). 2. Fenotipo úlcera duodenal: Con patrón de gastritis activa predominantemente antral, con altos niveles de gastrina, con secreción de ácido elevada, probablemente relacionado a: Gastritis nodular y petequial de fondo, Gastritis erosiva antral, úlceras pre pilóricas y duodenales. (10% a 20%). 3. Fenotipo cáncer gástrico: Patrón de gastritis activa predominantemente corporal y antral, con atrofia de la mucosa inicialmente antral y de curvatura menor de cuerpo y que con el tiempo se hace generalizada, que se puede asociar a metaplasia intestinal multifocal, úlceras de cuerpo gástrico y cáncer gástrico.(1% a 2%). En la última reunión de consenso en Florencia, llamada Maastricht IV (Mayo de 2012), se concluye: La Infección por H.p. puede aumentar o disminuir la secreción ácida, dependiendo de la distribución intra gástrica de la inflamación. Nivel de evidencia: 2b Grado de recomendación: B HELICOBACTER PYLORI Factores medio ambientales Gastritis Atrófica Multifocal Cáncer Gástrico Úlcera Gástrica Linfoma Gastritis Aguda Gastritis Crónica Gastritis Predominantemente Antral Ulc. Duodenal Linfoma INFANCIA EDAD MEDIA VEJEZ 9

12 PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN Lo primero de ocurre después de la colonización, es la instalación de la gastritis crónica activa, es decir la inflamación de la mucosa con presencia importante de células polimorfo nucleares y mono nucleares (Gastritis activa). La distribución intra gástrica y la severidad de este proceso inflamatorio crónico, depende como ya se ha mencionado, de una variedad de factores, como: las características de la cepa, la respuesta genética e inmune del huésped y el nivel de producción de ácido en el momento de la colonización. La EUP inducida por H.p., el cáncer gástrico y el linfoma, son complicaciones de esta inflamación crónica, las dos primeras ocurren en particular en aquellos individuos y en aquellos sitios, donde es más severa la inflamación. MECANISMOS DE PATOGENICIDAD Como ya se ha mencionado, el H.p. no se encuentra en mucosa normal. La gastritis asociada a esta bacteria, está influenciada por la virulencia de la cepa infectante, los factores medioambientales que la rodean y el polimorfismo genético del huésped. Es evidente que la bacteria causa gastritis (no es oportunista), y está adaptada al ambiente gástrico, donde induce inflamación, sin embargo la gran mayoría de los afectados permanecen asintomáticos. El genoma del H.p. codifica más de 1500 genes, que le dan sus características de adherencia, toxicidad, actividad ureasica y de factores inmunológicos. Un gran número de factores bacterianos influyen en la patogénesis del H.p. y con fines didácticos se los clasifica en dos grandes grupos: a. FACTORES DE VIRULENCIA: Cuya actividad produce daño celular directo son: Vac A y Cag A. b. FACTORES DE COLONIZACIÓN: También llamados de patogenicidad asociada, y los más importantes son: Flagelos. Ureasa. Catalasa. Proteína activadora de Neutrofilos (Nap-A). Proteínas inflamatorias tipo Oip-A. Adhesinas: Sab A; BabA/B; Alp A/B; Hop Z. Sin embargo, los factores asociados con la enfermedad más severa, son los de virulencia, los cuales son: a. La Citotoxina Vacuolizante o Vac A. b. Los Genes Asociados a la Citotoxina A (Cag A), (Islas de Patogenicidad CagPAI). CITOTOXINA VACUOLIZANTE (Vac A) Los genes que codifican Vac A, están presentes prácticamente en todas las cepas conocidas en el mundo e inducen la formación de una citotoxina vacuolizante, la cual sería un factor fundamental de penetración del H.p. es una proteína altamente inmunogénica de 95 kda, que provoca una vacuolización masiva en las células epiteliales in vitro. Una gran parte de la toxina secretada permanece adherida a la membrana externa de la bacteria, la cual al contacto bacteriano con la célula epitelial del huésped, es transferida a esta, donde ejerce su acción tóxica. Esta toxina se une a varios receptores de superficie del huésped y puede disparar múltiples efectos celulares, incluyendo la formación de poros en la membrana plasmática, alteración de la función endo-lysosomal, vacuolización, efectos sobre los receptores de integrina, interferencia con la función celular dependiente del citoesqueleto, inducción de apoptosis, e inhibición de la modulación inmune. 10

13 La Vac A, al formar poros en la membrana, induce la liberación de urea y aniones de las células epiteliales del huésped y también incrementa la permeabilidad transcelular, conduciendo a la liberación de nutrientes y cationes. Aunque muchos de los efectos mediados por la Vac A ya sea directa o indirectamente resultan de la unión a la membrana y la formación de poros, la citotoxina también entra al cytosol y se acumula subsecuentemente en la membrana interna de la mitocondria, induciendo por lo tanto su apoptosis, este efecto puede afectar tanto las células epiteliales gástricas como a las células parietales, resultando en una reducción de la secreción ácida y por tanto predisponiendo al desarrollo de cáncer gástrico. Aunque la mayoría de los efectos de la citotoxina vacuolizante, están descritos para las células epiteliales gástricas, puede penetrar también en los tejidos profundos, donde interactúa con otros tipos celulares, tales como los granulocitos, monocitos, linfocitos T y B; parte de esta actividad está basada en la inhibición de la activación de los linfocitos. Su interacción con estas células inmunes, resulta en una inhibición de la presentación del antígeno y de la proliferación de las células T y B. Aunque todas las cepas tienen un gen funcional Vac A, hay considerable variación en la actividad Vacuolizante entre cepas, es así que la citotoxina Vac A puede presentar un mosaico genético con variaciones alélicas en la región media (Alelos m1 y m2 y subtipos) y variaciones de señal (Alelos s1 y s2 y subtipos), en base a esto se han demostrado diferentes cepas: 1. Vac A: s1 m1, con elevada actividad vacuolizante. 2. Vac A: s1 m2, con actividad intermedia. 3. Vac A: s2 m2, que no tendrían actividad citotóxica. GENES ASOCIADOS A LA CITOTOXINA A (Cag A) Aunque la infección por H.p., siempre está asociada a una gastritis crónica activa, la mayoría de los pacientes infectados, no desarrollan otras complicaciones y están libres de cualquier síntoma obvio de infección gástrica, esto conduce a la noción de que algunas cepas pueden ser más virulentas que otras. Muchos estudios han demostrado que el aumento de la virulencia de la bacteria está relacionado con la capacidad de inducir cambios morfológicos, vacuolización y degeneración celular. Esta actividad ha sido ligada a la presencia de una proteína con una masa molecular de 140 kd y es llamada Cag A (por citotoxina asociada al Gen A) que es codificada por el gen Cag A, Sin embargo este gen es parte de un genoma (grupo de genes) llamado ISLA DE PATOGENICIDAD PAI, que está encargada de la virulencia de la bacteria, y que codifica varias proteínas dentro de los cuales está la Cag A que es considerada un marcador del grupo. La proteína Cag A es altamente inmunogénica y está presente en 50% a 70% de las cepas de H.p. Las islas de patogenicidad PAI, tienen una extensión de 40 kb de DNA, la cual puede ser adquirida por una transferencia horizontal de DNA desde un donante desconocido y solo está presente es cepas de alta virulencia. Dependiendo de la cepa analizada, codifica entre 27 y 31 proteínas. Las cepas de bacterias que transportan el Cag PAI, son referidas como cepas Cag A y son comúnmente identificadas por su potencial de inducir significativos títulos de anticuerpos contra la proteína Cag A. Los pacientes infectados por esta cepa, generalmente tienen una alta respuesta inflamatoria y un mayor riesgo para desarrollar síntomas (EUP o cáncer) en poblaciones occidentales aunque no en las asiáticas. Varios trabajos en la década pasada, han demostrado que las Islas de Patogenicidad Cag PAI, codifican los componentes funcionales de un sofisticado Sistema de Secreción de Tipo IV, llamado T4ss, el cual es una estructura pilosa (como una aguja), que sale de la superficie bacteriana y se pone en contacto con la célula del huésped, para así inyectar sus factores de virulencia. En general los transportadores de T4ss de bacterias gram (-) son proteínas Vir B (Codificados por genes Vir B 1 a Vir B 11) y son llamadas las proteínas acopladoras Vir D4 y NPTasa, estas 11 proteínas han sido identificadas en las Islas de Patogenicidad Cag PAI, por el momento las únicas proteínas efectoras conocidas dentro este sistema T4ss del H.p., son la Cag A, que es una proteína de 125 a 145 kda. y un péptidoglicano, que es una proteína pro inflamatoria que entra dentro de las células eucarioticas e induce la presencia de cytoquinas. 11

14 Por lo que, tanto el T4ss como la Proteína Cag A juegan un papel central en la patogénesis del H.p. en vivo. Las investigaciones sobre los mecanismos de inyección de la proteína Cag A, han demostrado que no se unen a la membrana al azar en cualquier lugar de la célula del huésped, sino que requieren de un receptor en la célula huésped, llamado Integrin B y requiere un potencial acompañante bacteriano (Cag F). La liberación experimental de la proteína Cag A dentro de la célula, demuestra que la misma es fosforilada a residuos de tirosina, por la familia de quinasas del huésped, esta proteína fosforilada desencadena un gran número de funciones intracelulares, induciendo o inhibiendo cambios funcionales y morfológicos (Hipótesis de la llave maestra). FACTORES DE COLONIZACIÓN O DE PATOGENICIDAD ASOCIADA Ya se ha mencionado la importancia de los flagelos, ureasa y catalasa, por lo que mencionaremos a otros factores implicados en la patogenia y que median la adhesión del H.p. a la membrana de la célula epitelial, esta propiedad constituye un primer paso en la producción de lesiones. El H.p. expresa en su superficie, diversas adhesinas capaces de reconocer y unirse a receptores específicos de las células epiteliales de la mucosa gástrica, por otra parte al parecer existe una relación directa entre el grupo sanguíneo y la expresión de receptores específicos para H.p. en la superficie de la célula epitelial. Las personas de los grupos sanguíneos A y B, tienen menor número de receptores que los del grupo O, y es por este fenómeno que tienen un mayor riesgo de desarrollar EUP. 1. Bab (Bab A-1; Bab A-2), también llamado Hop S: Es la proteína de adhesión mejor caracterizada, esta codificada por el Gen Bab A, esta proteína se une al grupo sanguíneo Lewis, de las células de huésped (adhesión) y parece ser la clave de la colonización sitio especifica y está fuertemente asociada a enfermedad ulcerosa y al cáncer gástrico, esta proteína está ligada al Gen VAC- A. 2. Oip A( Hop H): Es también una adhesina pero es más una proteína que induce respuesta inflamatoria (IL- 8), está ligada al Gen CAG- A. 3. Sab A (Hop P): Además de adhesina, juega un papel importante en la producción de inflamación crónica, mediante la activación de los granulocitos. 4. LPS (Lipopolisacaridos): Ya mencionados, la mayoría de las cepas de H.p. expresan LPS, que contienen antígenos oligosacridos fucosilados y están estructural e inmunológicamente relacionados con el grupo sanguíneo Lewis. Estos antígenos bacterianos exhiben una variación antigénica marcada y contribuyen a la evasión inmune y median en la adhesión celular. 12 DIAGNÓSTICO Una vez conocido lo anteriormente mencionado, surge la pregunta: A QUIÉN OFRECER MÉTODOS DIAGNÓSTICOS PARA DETECTAR H.p.? Depende si el objetivo es investigación científica, como ser estudios epidemiológicos, para determinar la incidencia o prevalencia en una población o por ejemplo para investigación de métodos de transmisión, o bien para la práctica clínica. Cuando el objetivo es de investigación, los mejores métodos son los serológicos, que investigan la presencia de anticuerpos. Si el propósito del estudio es el diagnóstico clínico, el método se debe aplicar a pacientes sintomáticos, en los que se tenga intención terapéutica curativa (erradicación de la bacteria). Los primeros años después de la publicación de los trabajos de Marshal y Warren hubo mucha controversia en lo que respecta a quienes ofrecer el diagnóstico y tratamiento, fue por eso que después de conocerse los resultados de los nuevos usos terapéuticos en 1996, en una reunión de expertos celebrada en Maastricht (Holanda), se aconsejó realizar las pruebas terapéuticas en las siguientes situaciones:

15 Antecedentes de úlcera péptica, o con síntomas evidentes y persistentes de EUP. Ulcera péptica activa (y sus complicaciones). Linfoma MALT de bajo grado. Pacientes operados por ulcera péptica o Ca. Gástrico temprano, con estómago residual. Pacientes asintomáticos H.p. +, con historia familiar de Ca. Gástrico. Pacientes que recibirán AINEs por tiempo prolongado. Pacientes en quienes se ha diagnosticado Gastritis Atrófica y Metaplasia Intestinal. Pacientes con anemia ferropénica de causa no precisada y pacientes con Purpura Trombocitopénica Idiopática. (The Maastricht consensus report: European H.p. Study Group, Gut. 1997, 2012) De acuerdo a nuestra experiencia, está indicado, solicitar algún método de diagnóstico en niños, cuando proceden de un nivel de vida y socioeconómico bajo y/o provienen de un medio con alta prevalencia e incidencia de la enfermedad y presentan síntomas persistentes, como dolor abdominal recurrente, hiporexia, sensación de plenitud temprana, meteorismo y flatulenta. CÓMO Y QUÉ MÉTODOS UTILIZAR? Como se mencionó anteriormente, el método a utilizar será diferente, según el objetivo, ya sea de investigación o de diagnóstico con fines clínicos e intención terapéutica. Básicamente existen dos formas de diagnóstico, unas directas, en las cuales se identifica a la bacteria (Cultivo, histología, ureasa, test de aire respirado. etc.) y otros que lo hacen en forma indirecta, detectando anticuerpos producidos por el huésped contra el Helicobacter pylori. Ninguno de estos métodos es 100% eficaz y tienen ventajas y desventajas, sin embargo a todos se les exige que muestren suficiente sensibilidad y especificidad. Se entiende por sensibilidad, como la capacidad de un método, para dar un resultado positivo en todos los pacientes infectados por la bacteria. Mientras que la especificidad se refiere a su capacidad para dar un resultado negativo en los no infectados. Por lo anterior y como en casi todas las enfermedades es importante tener un método Patrón de Oro con alta sensibilidad y especificidad, para que sirva de referencia. Desde el punto de vista práctico, existen dos tipos de métodos de diagnóstico de la infección por H.p. De tipo invasivo: En los que es indispensable efectuar una endoscopía y tomar biopsias, las mismas que pueden ser sometidas a diferentes tipos de estudios, como ser: Histología. Citología. Prueba rápida de ureasa. Cultivo. PCR. De tipo no invasivo: Se llaman así porque no es necesaria la obtención de una muestra de mucosa gástrica, y son: Serología: - En sangre total: Cualitativa - En suero: Cuantitativa. Test de aire respirado, con C 13 o; C 14. Determinación de antígeno de H.p. en heces (Preferentemente Monoclonal). 13

16 MÉTODOS INVASIVOS Si el estudio endoscópico está indicado, este debe ser realizado en forma completa, evaluando todos los segmentos del estómago. Habitualmente las biopsias deben ser tomadas, en antro y cuerpo (2 en cada lugar), sin embargo si existe sospecha endoscópica de Gastritis Crónica Atrófica (GCA), las biopsias deben ser tomadas preferentemente, de cuerpo y fondo, debido a que como la GCA, no es un buen hábitat para bacteria, esta migra hacia regiones superiores del estómago. Sin embargo si además queremos saber mayores detalles de este tipo de gastritis, se deben tomar biopsias adicionales de antro y curvatura menor de cuerpo, ya que de acuerdo a Nakamura, la GCA asciende por la curvatura menor de cuerpo hacia cardias y posteriormente invade las caras anterior y posterior. MÉTODO HISTOLÓGICO Este método tiene la ventaja de que no solo investigamos la presencia de la bacteria, sino que sabemos el tipo histológico de lesión gástrica que ha producido la bacteria y podemos predecir a futuro, la necesidad de nuevos controles endoscópicos, por ejemplo en el caso de que el paciente tenga lesiones precancerosas (Gastritis crónica atrófica con metaplasia intestinal multifocal, displasia moderada o severa), asociación con otras enfermedades como por ejemplo, Hernia Hiatal, Barrett, cáncer temprano, etc. De tal manera que podemos planificar, el tipo de tratamiento y/o estudios que requerirá el paciente. Las biopsias pueden ser sometidas a diferentes tipos de coloraciones, pero la más usada es la Hematoxilina y Eosina porque nos ayuda en el diagnóstico histológico. También se usan la coloración con Plata (Warthin Starry), Giemsa, etc. HE GIEM WS PAP GRAM (-) 14

17 La dificultad de este estudio, radica en que depende del entrenamiento del patólogo y de la experiencia del endoscopista en la selección de los sitios de biopsia, ya que puede haber falsos negativos, debido a que la distribución de la bacteria es focal, o bien cuando la biopsia ha sido tomada de una zona con metaplasia intestinal o con GCA. La sensibilidad es variable está entre el 85 al 90%, mientras que la especificidad es casi del 100%, por esta razón hasta el momento se la considera el Patrón oro. También puede haber falsos negativos si el paciente tomó IBP o antibióticos entre 3 y 4 semanas antes de la prueba, debido a que los mismos inhiben el desarrollo de la bacteria y su capacidad de producir ureasa. CITOLOGÍA Se realiza mediante el frote de la biopsia en una laminilla y luego tinción Gram. Es un método útil, rápido, económico. Requiere personal entrenado, sin embargo no es una técnica muy usada. IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO Desde el punto de vista histológico se describen 6 variantes de gastritis que tienen diferentes correlaciones con la infección por H.p. las cuales tienen implicaciones pronósticas. DIAGNÓSTICOS ENDOSCÓPICOS FRECUENTES GASTRITIS CRÓNICA SUPERFICIAL GASTRITIS AGUDA EROSIVA GASTRITIS NODULAR GASTRITIS CRÓNICA ATRÓFICA (CON METAPLASIA INTESTINAL) 15

18 DIAGNÓSTICOS ENDOSCÓPICOS FRECUENTES GASTRITIS CRÓNICA SUPERFICIAL EROSIVA GASTRITIS CRÓNICA ATRÓFICA (SIN METAPLASIA INTESTINAL) GASTRITIS VERRUCOSA GASTRITIS CRÓNICA SUPERFICIAL (PETEQUIAL EN FONDO) La lesión inicial que produce el H.p. es la Gastritis Crónica Superficial Erosiva Activa, caracterizada por la presencia de PMN en la mucosa (Gastritis activa), con edema de la lámina propia. El 99% de este tipo de gastritis tiene H.p. (+). Una variante de esta, es la Gastritis Crónica Superficial Erosiva Activa, con Reacción Folicular Linfoide (esta reacción sería patognomónica de la presencia de H.p. en la mucosa) y coincide endoscópicamente con la Gastritis Nodular en la gran mayoría de los casos. En este tipo de gastritis, una vez erradicado el H.p. o el agente causal, se produce curación de la lesión con restitución ad-integrum y desaparición de la sintomatología. En cambio, en la Gastritis Crónica Superficial Erosiva Focal, que tiene como característica la escasa presencia de PMN en la mucosa, el H.p., siempre está ausente. La Gastritis Crónica Atrófica no es un buen hábitat para la bacteria y frecuentemente las biopsias tomadas de estos sitios, son negativas para H.p., por lo que si sospecha clínicamente la presencia de H.p. las muestras deberán tomarse de fondo y/o cuerpo, siempre y cuando no exista una pangastrtitis atrófica. La Gastritis Crónica Atrófica, sin metaplasia intestinal o con metaplasia intestinal focal, se observa frecuentemente en ancianos o con reflujo biliar duodeno gástrico severo, y en general no está relacionada a H.p. 16

19 La Gastritis Crónica Atrófica con metaplasia intestinal multifocal, generalmente está relacionada al H.p., aunque en las biopsias de estas zonas, no se encuentre a la bacteria. Existen también otras variedades de GCA, como la relacionada a Reflujo Biliar duodeno gástrico, o de la Anemia Perniciosa, con o sin metaplasia Intestinal, donde muy poco frecuentemente se encuentra al H.p. En estas gastritis debido a que en la atrofia (que por definición es irreversible), no existe recuperación de la mucosa post tratamiento, posiblemente el paciente siempre sea dispéptico, aun a pesar del tratamiento, además en los casos de MI, multifocal se deberán efectuar estudios de control para verificar la presencia de displasia (precancerosa). GCS EROSIVA ACTIVA GCS, CON REACCIÓN FOLICULAR LINFOIDE GASTRITIS CRÓNICA ATRÓFICA SIN MI GCA CON MI PRUEBA RÁPIDA DE LA UREASA Esta prueba se fundamenta, en que la bacteria produce ureasa en gran cantidad, otras bacterias (Proteus, Klebsiella) producen también esta enzima, en escasa cantidad y solo se desarrollan en estómagos con aclorhidria. La ureasa hidroliza a la urea para convertirla en amonio y anhídrido carbónico, esta reacción es alcalina, lo que modifica el color del indicador rojo fenol, que es añadido a la prueba, el cambio de color de amarillo a rojo fucsia, se considera como resultado positivo. Generalmente se utilizan preparados comerciales, que pueden ser sólidos o líquidos, pero este test puede ser preparado en laboratorio de cualquier centro médico, abaratando en forma importante los costos. Una fórmula sencilla es la siguiente: 17