Análogos de insulina: hay diferencias entre ellas? Conflictos de interés. Agenda 27/02/14

Transcripción

1 // Análogos de insulina: hay diferencias entre ellas? Dr. Chih Hao Chen Ku, FACE Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica, Universidad de Costa Rica Conflictos de interés He recibido honorarios por conferencias, advisory board y/o invesogación clínica de: Astra Zeneca NovarOs Pharma LogisOcs Inc NovarOs Oncology Novo Nordisk Merck Sharp & Dohme Roche Glaxo SmithKline Sanofi AvenOs Boehringer Organon Abbo] Nutrición Agenda Diferencias clínicas y farmacológicas entre análogos basales Beneficios más allá del control glicémico con los análogos de acción corta

2 // ANÁLOGOS BASALES MECANISMO MOLECULAR Mecanismo de acción glargina ph. Tejido subcutáneo, ph. Precipitación Disolución M dímeros monómeros M -8 M Membrana capilar Sangre capilar

3 // Insulina detemir LysB9(N- tetradecanoyl)des(b) C ácido graso! (ácido mirístico)! A Gly! Ile! Val! Glu! Gln! Thr! Lys! Cys! Solución cristalina ph neutro IU= nmol Cys! Lys! Thr! Pro! B9 Ser! B Thr! Ile! Phe! Tyr! A Cys! Val! Phe! Asn! Phe! Ser! Cys! Leu! Asn! Gln! Gly! Tyr! Tyr! Arg! Asn! Glu! Leu! Gln! His! Glu! Leu! Cys! Gly! Cys! Ser! Gly! Val! Leu! Tyr! Leu! Ala! Glu! Val! Leu! His! DURACIÓN DE ACCIÓN: NUEVOS DATOS Y RELEVANCIA CLÍNICA Koehler G. Diab Obes Metab. ;

4 // Tiene senodo esta controversia? NPH duración de acción mucho más corta a pesar de lo cual cuando comparamos NPH y glargina, la efecovidad es la misma (no así la seguridad) Esto en DM- porque no están totalmente insulinopénicos Por lo tanto, para DM- parece que no Oene tanta relevancia DIFERENCIAS CLÍNICAS ENTRE INSULINAS BASALES Infusión de glucosa (mg/kg/min) Menor variabilidad de efecto intra- individual: análogos vs NPH Heise T et al. Diabetes ;: NPH insulina glargina insulina detemir Tiempo (horas)

5 // Variabilidad glicémica: DM- Estudio NPH Detemir P Bartley <. Home <. Rusell- Jones <. Pieber <. Vague. De Leeuw Standl Kolendorf <. Hermansen <. Frier BM. Diab Obes Metab. : online april. Variabilidad glicémica: DM- Estudio NPH Detemir P Raslova <. Hermansen.8 Haak. Fajardo Montaña 8 <. Philis- Tsimikas NS Frier BM. Diab Obes Metab. : online april. Cochrane: variabilidad en perfil glicémico Swinnen et al. Cochrane Database Syst Rev : CD8

6 // NPH vs detemir en DM- : hipoglicemias Frier BM. Diab Obes Metab. : online april. Cochrane: tasa de hipoglicemias Swinnen et al. Cochrane Database Syst Rev : CD8 Cochrane: cambios en Hbac Swinnen SG. Cocharen Database of Systematic Reviews. Swinnen et al. Cochrane Database Syst Rev : CD8

7 // Cochrane: aumento de peso Swinnen SG. Cocharen Database of Systematic Reviews. Detemir: menor ganancia de peso en pacientes obesos Cambio de peso promedio (kg) Insulina detemir NPH >- >-9 >9- > Indice de masa corporal inicial Hermansen et al. Diabetes ;(Suppl ):OR The Liver hypothesis : Systemic insulin in normal physiology Peripheral tissues Food stomach liver insulin pancreas glucose

8 // The Liver hypothesis : Distribution of exogenous insulin Peripheral tissues Food stomach liver insulin pancreas glucose Relative peripheral and hepatic effects of detemir and NPH. DETEMIR 9nmol/kg detemir Effect on periphery (Rd G) Effect on liver (Ra G) mg/kg/min NPH.IU/kg NPH mg/kg/min... Hordern V. et al. Diabetologia ;8: Time mins 8 Por qué las diferencias en peso? Zachariah S. Diabetes Care. ;:8 8

9 // Efectos centrales de la insulina Insulina actúa como señal de saciedad La administración intranasal de insulina en mujeres produce saciedad El ácido graso del detemir puede facilitar su paso al cerebro a través de la BHE Van Golen LW. Diabetes Care. ;: Estudios de flujo cerebral: NPH vs detemir Todas estas zonas son aquellas relacionadas a regulación de apeoto y recompensa Al final del estudio, hubo mayor sensación de saciedad y pérdida de peso de. kg a favor de detemir Van Golen LW. Diabetes Care. ;: st Co- primary: MI, Stroke, or CV Death Time to Adjudicated Primary Outcome - CV Death MI Stroke Proportion with events # at Risk G SC Adj. HR. (.9,.) Log Rank P =. Glargine Standard Care Years of Follow-up Origin Trial Investiators. N Engl J Med. 9

10 // NUEVAS BASALES: DEGLUDEC Diseño de Degludec: estructura Jonassen I et al. Diabetes. ;9(suppl ):A Insulina degludec: después de la inyección Inyección de insulina degludec [ Phenol; Zn + ] El fenol del vehículo difunde rápidamente, y degludec se enlaza a través del contacto de cadenas laterales únicas Se ensamblan largas cadenas de multi-hexámeros

11 // Baja variabilidad de degludec día-día y hora-hora Heise et al. Diabetes Obes Metab ;:89 ONCE LONG: HbA c a lo largo del tiempo 8. IDeg OD (n=) IGlar OD (n=) 8. HbA c (%).. Diferencia entre tratamientos: No-inferior Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: EsOmates adjusted for mulople covariates. NN- 9; IDeg OD vs IGlar OD in TDM. Zinman et al. Diabetes Care : Published online October DOI:./dc-. ONCE LONG: hipoglucemia nocturna confirmada IDeg OD (n=) IGlar OD (n=) nocturna confirmed hipoglucemia (CumulaOve events per paoent) Time (weeks) % menor tasa con IDeg OD p<. SAS; Comparisons: EsOmates adjusted for mulople covariates NN- 9; IDeg OD vs IGlar OD in TDM. Zinman et al. Diabetes Care : Published online October DOI:./dc-.

12 // ANÁLOGOS ULTRARÁPIDOS Consideraciones Realmente no hay diferencias clínicamente significaovas entre las disponibles: Lispro Aspart Glulisina La modificación de las insulinas le permite evitar formar hexámeros y por lo tanto la velocidad de absorción es mayor Overall change in AC with insulin aspart Trial number Type N 88 8 Type and type Type 8 98 All Fixed effects model Random effects model Estimates with a 9% CI RHI + NPH Insulin aspart + NPH Favors Data from one trial () are missing as no measurements were done in the first weeks RHI, regular human insulin Heller et al. Diabetologia 9;(Suppl. ):S9 (Poster 9)

13 // Nocturnal hypoglycemic episodes with insulin aspart Trial number Type N 88 8 Type and type Type 8 98 All Fixed effects model Random effects model Estimates with a 9% CI Insulin aspart + NPH RHI + NPH Favors Heller et al. Diabetologia 9;(Suppl. ):S9 (Poster 9) QUÉ OTROS BENEFICIOS PODEMOS OBTENER DE ANÁLOGOS ULTRARÁPIDOS COMPARADOS CON INSULINA REGULAR? The effect of insulin aspart on cardiovascular disease Aim: to investigate the morbidity and mortality by cardiovascular disease in patients with type diabetes treated either with insulin aspart or regular human insulin A prospective, randomized, open-label, blinded endpoint trial Intermediate/long-acting insulin was added when necessary. The primary endpoint was composite cardiovascular events (MI, angina, PCI/CABG, TIA/cerebral infarction) Insulin aspart (n=) Japanese patients with type diabetes on multiple injection therapy with human insulin Aged 8 years Regular human insulin (n=) Years CABG, coronary artery bypass grau; MI, myocardial infarcoon; PCI, percutaneous coronary intervenoon; TIA, transient ischemic a]ack Nishimura et al. Diabetologia 8;(Suppl. ):S (Poster 9)

14 // AC and postprandial glucose control 9 AC PPG n= 8 AC (%) PPG (mg/dl) * * * * n= * Insulin aspart Regular human insulin Duration (years) Duration (years) Postprandial glucose levels 9 minutes auer breakfast. Values are given as mean ± SD. *p<. Nishimura et al. Diabetologia 8;(Suppl. ):S (Poster 9) Long-term use of insulin aspart and effect on cardiovascular disease (CVD) Accumulation of CVD (%) 9 8 % Duration (years) Regular human insulin (.%) Hazard ratio:. CI:..9 p<. Insulin aspart (.%) CumulaOve incidence of CVD primary composite endpoints analyzed by Cox s proporoonal hazard regression analysis Nishimura et al. Diabetologia 8;(Suppl. ):S (Poster 9) Rathman W. Diab Obes Metab. ;:8

15 // Metodología Análisis de bases de datos en atención primaria de Alemania Sólo pacientes que han usado insulina aspart o insulina simple, no permiwa combinaciones Pacientes a quienes se les prescribió por primera vez la insulina Rathman W. Diab Obes Metab. ;:8 Rathman W. Diab Obes Metab. ;:8 Eventos cardiovasculares Rathman W. Diab Obes Metab. ;:8

16 // Kress S. Int J Clin Pharm Ther. ;:8 Sobrevida libre de enfermedad cardiovascular Kress S. Int J Clin Pharm Ther. ;:8 Sobrevida libre de enfermedad microvascular Kress S. Int J Clin Pharm Ther. ;:8

17 // CaraterísOcas basales Rathman W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. ;:9 Rathman W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. ;:9 Conclusiones Insulina detemir y glargina son similares en eficacia y seguridad pero detemir produce menos aumento de peso Insulina degludec es una de acción de ultralenta que produce menos variabilidad Hay indicios que los análogos ultrarrápidos pueden tener beneficios cardiovasculares, pero los son muy similares entre sí

18 // Preguntas 8