Agonistas receptor GLP-1: cómo actúan? Evidencias en protección CV y renal en estudios recientes Juan José Gorgojo Martínez Unidad de Endocrinología

Transcripción

1 Agonistas receptor GLP-1: cómo actúan? Evidencias en protección CV y renal en estudios recientes Juan José Gorgojo Martínez Unidad de Endocrinología y Nutrición

2 Agenda Fisiología de GLP-1 AR GLP-1 son todos iguales? Resultados CV y renales en estudios de seguridad CV con AR GLP-1 AR GLP-1 en pacientes con enfermedad renal crónica Conclusiones

3 Baggio. Gastroenterology 2007;132: Secreción de péptidos intestinales por la célula L Célula L intestinal Genes Proglucagón PYY GLP-1 [7 37] GLP-1 [7 36 NH 2 ] Oxintomodulina GLP-2 PYY

4 Efectos pleiotrópicos de GLP-1 Inflamación, proteinuria, fibrosis Natriuresis Neuroprotección Apetito Corazón Riñón Cerebro Vaciamiento gástrico Estómago Cardioprotección Gasto cardiaco GLP-1 Hígado Sensibilidad a la insulina Músculo Producción de glucosa Esteatosis hepática Meier JJ et al. Nat Rev Endocrinol 2012;8: Tracto GI Piel, pulmón Biosíntesis insulina Proliferación célula beta Apoptosis célula beta Secreción de insulina Secreción de glucagón Inflamación

5 Mecanismos potenciales de protección CV con AR GLP-1 Nauck MA,et al. Circulation Aug 29;136(9):

6 JJ Gorgojo. Hipertens Riesgo Vasc. 2014;31(2): Clasificación AR GLP1 por su vida media Prolongada exe LAR albiglutida dulaglutida semaglutida ITCA 650 (bomba exenatida) Intermedia liraglutida Corta exenatida lixisenatida

7 Cambio en HbA1c (%) JJ Gorgojo-Martínez. Endocrinol Diabetes Nutr Supl. 2017;1(1):19-28 Estudios comparativos de liraglutida con otros AR GLP-1. Efecto sobre HbA1c. A1c basal 0 LEAD 6 DURATION 6 HARMONY 7 AWARD LIRA-LIXI liraglutida 1.8 mg/d exenatida 10 ug bid -0,2-0,4 exenatida LAR 2 mg/s -0,6 albiglutida 50 mg/s dulaglutida 1.5 mg/s lixisenatida 20 ug/d -0,8-1 -1,2-1,4-1,6-1,8-2 -1,12 p < ,79-1,48 p ,78-0,99 NI no alcanzada IC95% % -1,28-1,36 p NS -1,42-1,83-1,21 p <0.0001

8 Cambio en peso (kg) Estudios comparativos de liraglutida con otros AR GLP-1. Efecto sobre el peso. peso basal 0 LEAD 6 DURATION 6 HARMONY 7 AWARD 6 LIRA-LIXI liraglutida 1.8 mg/d exenatida 10 ug bid exenatida LAR 2 mg/s albiglutida 50 mg/s dulaglutida 1.5 mg/s lixisenatida 20 ug/d -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-4 -4,5-3,24 p NS -2,87-3,57-2,68 p ,19-0,64 p< ,61-2,9 p ,26-3,67 p NS JJ Gorgojo-Martínez. Endocrinol Diabetes Nutr Supl. 2017;1(1):19-28

9 Estudios de seguridad CV con fármacos antidiabéticos en DM2 desde 2008

10 Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2015;373: ELIXA (lixisenatida): Objetivo primario (MACE4) Time to first occurrence of the primary CV event: CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or hospitalisation for unstable angina MACE 4 (+0.2%) CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.

11 Estudio EXSCEL (exenatida LAR): Objetivo primario (MACE3) MACE 3 (-9%) p NS HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00) P value (non-inferiority) <.001 P value (superiority) Holman RR et al. N Engl J Med Sep 28;377(13):

12 LEADER (liraglutida) Resultados principales (1) MACE 3 (-13%) Muerte CV (-22%) IAM no mortal (-12%) p NS Ictus no mortal (-11%) p NS Marso SP et al. N Engl J Med Jul 28;375(4):

13 LEADER (liraglutida) Resultados principales (2) Mortalidad total (-15%) Hospitalización por IC (-13%) p NS Marso SP et al. N Engl J Med Jul 28;375(4):

14 LEADER (liraglutida) Objetivo compuesto renal (macroalbuminuria, duplicación de Cr, IR terminal, muerte de causa renal) Objetivo renal -22% Mann JFE, et al. N Engl J Med Aug 31;377(9):

15 Marso SP, et al. N Engl J Med Nov 10;375(19): SUSTAIN 6 (semaglutida) Resultados principales (1) MACE 3 (-26%) IAM (-26%) NS Ictus (-39%) Mortalidad CV (-2%) NS

16 SUSTAIN 6 (semaglutida) Resultados principales (2) Mortalidad total (+0.5%) Hospitalización por IC (+11%) p NS Marso SP, et al. N Engl J Med Nov 10;375(19):

17 Marso SP, et al. N Engl J Med Nov 10;375(19): SUSTAIN6 (semaglutida) Objetivo compuesto renal (macroalbuminuria, duplicación de Cr, IR terminal, muerte de causa renal) Objetivo renal -36%

18 AWARD-7: dulaglutida vs glargina en pacientes con ERC moderada-grave Tuttle KR et al. EASD, 2017

19 AWARD-7: efecto sobre HbA1c, peso e hipoglucemias Tuttle KR et al. EASD, 2017

20 AWARD-7: efecto sobre la proteinuria y el egfr Tuttle KR et al. EASD, 2017

21 Control glucémico en la DM2: un cambio de paradigma Modificado de JJ Gorgojo. Med Clin (Barc). 2016;147(Supl 1):8-16 ESTRATEGIA GLUCOCÉNTRICA/ MICROVASCULAR ESTRATEGIA ADIPOCÉNTRICA/ CARDIOCÉNTRICA SU, TZD, glinidas,insulina IDPP4, i. aglucosidasas, colesevelam, bromocriptina metformina, AR GLP1, ISGLT2,orlistat, lorcaserina, topiramato/fentermina, bupropion/naltrexona, cirugía metabólica hipoglucemias ganancia de peso deterioro comorbilidades obesidad pérdida de peso no hipoglucemias mejoría de otros FRCV mejoría comorbilidades obesidad Reducción complicaciones microvasculares Disminución de HbA1c Reducción complicaciones macrovasculares