LIRAGLUTIDA: PARÁMETROS DE CONTROL GLUCÉMICOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Transcripción

1 XXXI Congreso Nacional de la SEMI II Congreso Ibérico de Medicina Interna VII Congreso de la Sociedad Asturiana de Medicina Interna Mesa redonda 12: Novedades en diabetes LIRAGLUTIDA: PARÁMETROS DE CONTROL GLUCÉMICOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR Dr. Miguel Camafort Babkowski Servicio de Medicina Interna. Hospital de Móra d'ebre Institut d'investigació Sanitària "Pere Virgili". Universitat Rovira i Virgili

2 Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano Desafíos de la diabetes tipo 2 Liraglutida Programa LEAD Eficacia y seguridad Comparación con otras terapias antidiabéticas Efectos cardiovasculares de GLP-1 Conclusiones

3 Desafíos en la DM2: Limitaciones de los tratamientos previos Hipoglucemias Ganancia ponderal Eficacia?

4 Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano Desafíos de la diabetes tipo 2 Liraglutida Programa LEAD Eficacia y seguridad Comparación con otras terapias antidiabéticas Efectos cardiovasculares de GLP-1 Conclusiones

5 Liraglutida: Estructura y propiedades GLP-1 humano Liraglutida Ácido graso C-16 (palmitoyl) Vida media 1.8 minutos Vida media 13 horas Análogo de GLP-1 (homología ~ 97%) Auto-asociación en tejido subcutáneo Unión a albumina: resistente a DPP IV Knudsen et al. J Med Chem 2000;43: Degn et al. Diabetes 2004;53:

6 Liraglutida Efecto normoglucemiante glucosa-dependiente Liraglutida Placebo Glucosa (mg/dl) Glucosa (mg/dl) Insulina (pmol/kg/min) Glucagon (pq/ml) Minutos Minutos Nauck et al. Diabetes 2003;52(Supl. 1):A128 Media±SEM DM2 n=11

7 Liraglutida: Estructura y propiedades Análogo de GLP-1 humano (homología = 97%) Capacidad de auto-asociación en téjido subcutáneo y unión al albumina vida media permite administración única diaria Efecto insulinotrópico glucosa-dependiente bajo riesgo de hipoglucemia Descenso de apetito y retraso del vaciamiento gástrico pérdida de peso Mejoría de presión arterial y marcadores de riesgo cardiovascular Mejoría de función células β

8 Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano Desafíos de la diabetes tipo 2 Liraglutida Programa LEAD Eficacia y seguridad Comparación con otras terapias antidiabéticas Efectos cardiovasculares de GLP-1 Conclusiones

9 Liraglutida : LEAD publicaciones Estudio Autor Revista LEAD-1 (SU) LEAD-2 (Met) LEAD-3 (Mono) LEAD-4 (Met + TZD) LEAD-5 (Met + SU) LEAD-6 (vs exenatide) LEAD-6 (switch) 1860 (vs sitagliptin) Marre et al Nauck et al Garber et al Zinman et al Russell-Jones et al Buse et al Buse et al Pratley et al

10 Programa LEAD: Reducciones en la HbA1c con liraglutida Monoterapia LEAD 3 Combinada con met LEAD 2 Combinada con SU LEAD 1 Combinada con Combinada Combinada con Met + TZD con Met + SU Met y/o SU LEAD 4 LEAD 5 LEAD 6 A1c % Basal Cambio en HbA 1c (%) % 43% -0.8* * -1.1* -1.1* * -1.5* * * Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida Significativo *vs. comparador LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32: , 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia Oct;52(10): (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: (LEAD 6)

11 Resultados: HbA1c a 104 semanas 7.5 % 7.1 %6.9 % Pacientes que completaron el estudio a 2 años (PP) Media ±2SE Datos de archivo (LEAD 3 extensión a 2 años)

12 Programa LEAD: reducción de peso con liraglutida Cambio de peso (kg) Monoterapia LEAD 3 51% 43% +1.1 Combinada con met LEAD Combinada con SU LEAD * -0.2* * -2.1* -2.0* * -2.6* * Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida * p<0.05 vs. el comparador -1.0* Combinada con Combinada Combinada con Met + TZD con Met + SU Met y/o SU LEAD 4 LEAD 5 LEAD LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32: , 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia Oct;52(10): (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: (LEAD 6)

13 Programa LEAD: liraglutida Reducción de grasa visceral Metformina 2000 mg/d + Glimepirida 4 mg/d Liraglutida 1.2 mg/d Liraglutida 1.8 mg/d El 86% de la pérdida de peso es tejido adiposo Tejido adiposo (kg, %) * -1.6 kg -1.1%* * -2.4 kg -1.2%* +0.4% +1,1 kg Tejido adiposo (%) Visceral * -8.5* +3.4 Subcutáneo Tejido adiposo corporal medido por densitometría dual de rayos X (DEXA) Jendle J. et.al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12): Tejido adiposo medido por tomografía computarizada (TAC) n=160 * p < 0.05 vs. comparador

14 Cambio en el peso corporal en el tiempo: Pacientes que completan 2 años de estudio Cambio en el peso (kg) kg kg Time (weeks) -2.8 kg Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg La circunferencia de la cintura disminuye 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg y aumenta 0,4 cm con glimepirida (p< Los datos son medias (SD) Garber et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A42 (abstract 162-OR)

15 Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): (LEAD 3) Programa LEAD: liraglutida Efectos adversos: náusea Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Glimepirida Pacientes (%) Subjects (%) 16 Guía de práctica clínica 14 Para disminuir la intensidad de la náusea si ésta se produce (2.8%) 12 controlar las cantidades ingeridas 10 evitar ingesta de alimentos grasos 8 retrasar el incremento de dosis 6 administración de antiemético de forma transitoria Semanas 52 Time (weeks) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride Proporción de sujetos con náusea por semana y tratamiento

16 Liraglutida Análogo del GLP-1 humano Desafíos de la diabetes tipo 2 Liraglutida Programa LEAD Eficacia y seguridad Comparación con otras terapias antidiabéticas Efectos cardiovasculares de GLP-1 Conclusiones

17 Liraglutida vs. terapias antidiabéticas Resultados combinados Rosiglitazona 4 mg 15% Glimepirida 8 mg 21% Ins. Glargina 24 IU/d 25% Glimepirida 4 mg 27% Exenatida 10 μg/bid Liraglutida 1.2 mg 72% Liraglutida 1.8 mg 75% 78% EASD 2009

18 Liraglutida Análogo del GLP-1 humano Desafíos de la diabetes tipo 2 Liraglutida Programa LEAD Eficacia y seguridad Comparación con otras terapias antidiabéticas Efectos cardiovasculares de GLP-1 Conclusiones

19 Distribución del Receptor de GLP 1 Expresión de GLP-1:modelo en ratón Endocardio Cardiomiocitos Endotelio y celula muscular lisa Ban et.al. Circulation, 2008

20 El GLP-1 tiene efectos mediados por su unión al receptor y efectos independientes de esta unión Dependiente de GLP- 1R GLP-1 Independiente GLP-1R GLP-1 (7-36) DPP-4 GLP-1 (9-36) Acción inotrópica Captación de glucosa Ischemic preconditioning Leve acción vasodilatadora Acción no-inotrópica Modesta captación de glucosa Recuperación post-isquémica Vasodilatación mediante NO/cGMP rutas

21 Contenidos 1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio 2. Mejora en la función endotelial 3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica

22 Liraglutida incrementa la supervivencia y reduce la mortalidad debida a ruptura cardíaca en ratones Liraglutida mejoró la supervivencia, con un pico de efectoentre los días 3 a 5 despues del infarto de miocardio Liraglutida 200 μg Liraglutida 75 μg Placebo Supervivencia Total Muerte por ruptura cardíaca Survival (%) Dead mice (n) Days Days n=60 por grupo Noyan-Ashraf et al. Circulation 2007;116 (II_200): Abstract 1004

23 Nikolaidis LA et al. Circulation 2004;109:962-5 El GLP-1 nativo mejora la función ventricular izquierda en pacientes con alto riesgo cardíaco Cambio medio(%) en fracción de eyección de Ventriculo Izquierdo(FEVI) Cambio medio en el score de motilidad de la pared por secciones FEVI (%) Control GLP-1 Basal p<0.01 Post IV GLP-1 A.S.E Regional Wall Motion Score Basal p<0.01 Post IV GLP-1 Media ± DE. Post IV GLP-1 = post 72-h infusion IV GLP-1 A.S.E. = American Society of Echocardiography

24 Contenidos 1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio 2. Mejora en la función endotelial 3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica

25 El GLP-1 nativo mejora la función endotelial en pacientes con DM2 7 Efecto de GLP-1 en la vasodilatación dependiente de endotelio Cambio en DMF (%) de basal * p<0.05 comparando salino y GLP-1 0 Control GLP-1 (salino) Media ± DE. DMF = Dilatación mediada por flujo (vasodilatación dependiente de endotelio) Nystrom T et al, Am J Phsiol Endocrinol Metab 2004;287:E

26 Contenidos 1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio 2. Mejora en la función endotelial 3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica

27 Liraglutida mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular 14 semanas de tratamiento con liraglutida 1.90 mg/d 0 PAI-1 BNP CRP Trigliceridos 1 % Cambios vs placebo % 20% 22% 40 38% p<0.05 p<0.01 NS p=0.01 p vs. placebo; PAI-1 = Inhibidor de activación de plasminogeno; BNP = péptido natriuretico B; CRP = proteina C reactiva Courrèges et al. Diab Med 2008: 1 Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:

28 Contenidos 1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio 2. Mejora en la función endotelial 3. Mejora los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica

29 Liraglutida reduce consistentemente la presión arterial sistólica 1 Monoterapia LEAD 3 combinacion Metformina LEAD 2 combinacion SU LEAD 1 combinacion Met + TZD LEAD 4 combinacion Met + SU LEAD 5 Met y/o SU LEAD 6 Cambios en PAS (mmhg) * -2.3 * * * Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida Total. ***p< **p<0.001 *p<0.05 vs. basal Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; /j x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (liraglutide 1.8 mg, LEAD-4); Zinman B, et al. Diabetes Care in press (liraglutide 1.2 mg, LEAD-4); data on file (LEAD-5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6) -6.7 *** -5.6 **

30 GLP-1 mejora la excreción de sodio en hombres obesos Na + H Creatinina Excrecion urinaria Na + (mmol/180 min) Excrecion urinaria H + (mmol/180 min) aclaramiento creatinina (ml/ min) Placebo GLP-1 Placebo GLP-1 Placebo GLP p<0.05 Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:

31 Liraglutida Análogo del GLP-1 humano Desafíos de la diabetes tipo 2 Liraglutida Programa LEAD Eficacia y seguridad Comparación con otras terapias antidiabéticas Efectos cardiovasculares de GLP-1 Conclusiones

32 GLP-1: Resumen Protege al miocardio de la isquemia en animales Mejora la función de Ventriculo Izquierdo en pacientes con alto riesgo cardíaco Mejora la función endotelial en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2 Mejora la excreción de sodio en obesos Liraglutida: Mejora la función del miocardio y la supervivencia en modelos animales de IM Mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular en diabetes tipo 2 Reduce la presión sistólica en el tratamiento de la diabetes tipo 2

33 Conclusiones: Resumen Liraglutida en administración en única dosis diaria ejerce efectos beneficiosos significativos y sostenidos: HbA1c* Peso Tensión arterial sistólica Función Celular β mínimo riesgo hipogluc.

34 Muchas Gracias!