AGONISTAS DE GLP-1 EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2. Javier Salvador Clínica Universidad de Navarra

Transcripción

1 AGONISTAS DE GLP-1 EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 Javier Salvador Clínica Universidad de Navarra

2 DECLARACION DE INTERESES Labores de consultoría para Laboratorios Lilly Conferencias sponsorizadas por Lilly, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, MSD, Abbott, Roche.

3 AGENDA. Fármacos moduladores del efecto incretínico. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2

5 Apetito Neuro protección Motor Perfusión S. NERVIOSO CARDIOVASCULARES HIGADO GASTRO INTESTINALES GIP Adversos EFECTOS DIFERENCIALES Adversos Agonistas GLP-1 Inhibidores DPP-4 Peso Exenatida Liraglutida Exenatida LAR Taspoglutida Albiglutida Lixisenatida EFECTOS COMUNES Secreción de insulina Efectos pancreáticos Secreción de glucagon Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina Supervivencia célula beta

7 CONTROL METABÓLICO AGONISTAS GLP-1 Metformina Glitazonas Comparable a insulina Efecto sostenible Sulfonilureas Combinaciones Monoterapia Combinación con insulina Mejor control metabólico No hipoglucemias Reducción de peso y consecuencias

8 unpublished data Sustained efficacy over 2 years with liraglutide as monotherapy (LEAD 3 ext) year completers : 43% 8.0 A1C (%) % 7.1% 6.9% Time (weeks) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg Observed mean±2se, no imputation for missing values.

9 Slide No 9 Liraglutida en comparación directa con exenatida: mayor reducción significativa de la HbA 1c liraglutida 1 vez al día, exenatida 2 veces al día HbA 1c (%) %*** Media (2SE) Tiempo (semanas) Liraglutida 1.8 mg OD Exenatida 10 µg BID *** p< para cambios desde la basal Tanto liraglutida como exenatida se combinaron con metformina y/o una sufonilurea Buse et al. Lancet 2009

10 Exenatida reduce más la glucemia postprandial, pero menos la glucemia basal respecto a insulina glargina Glucosa en sangre (mmol/l) Pre-Desayuno Pre-Almuerzo Exenatida Basal Semana 26 Pre-Cena 03: Pre-Desayuno Insulina Glargina Pre-Almuerzo Basal Semana 26 Pre-Cena 03:00 Muestra ITT; se muestra la media ± EE. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Reproducido con permiso de The American College of Physicians.

11 EXENATIDA Y REEMPLAZAMIENTO DE INSULINA PREPRANDIAL Orsi et al. ADA, 2009

12 EXENATIDA LAR ES MÁS POTENTE QUE BYETTA Drucker et al Lancet 2008

14 Miocardio OBESIDAD VISCERAL Salvador et al. Endocrinología y Nutrición, 2008 Hipercortisolismo Hipogonadismo Hiperandrogenismo Hígado Inflamación I R Páncreas Estado Protrombótico Esteatosis Estrés oxidativo Músculo AGL - Adipoquinas Inflamación I R Diabetes Dislipemia Estrés oxidativo Disfunción endotelial SAOS SNS e RAA Hipertensión RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO

15 LA DIABESIDAD EXISTE El índice de masa corporal y la circunferencia abdominal infraestiman el diagnóstico de obesidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 S. Laguna, R. Príncipe, S. Botella, S. Santos, M. Pizarro, G. Frühbeck, J. Escalada, J. Salvador. Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra, Pamplona XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes, Tenerife abril 2009 Obesidad por IMC Obesidad por BodPod Obesidad por CC 10,0% NORMOPESO 2,5% 5,0% SOBREPESO OBESIDAD 37,5% 47,5% 42,5% 62,5% 92,5%

16 Reducción concomitante de HbA 1c y peso a lo largo de 3 años de tratamiento con exenatida 1c (%) HbA Valor inicial 8,2 ± 0,1 % Semana % (IC del 95%: -1,1 a -0,8%) Tratamiento (semanas) Variación del peso con respecto al valor inicial (kg) Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg Semana kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg) Tratamiento (semanas) N=217; Media ± EE. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

17 Liraglutida reduce la grasa visceral Cambio en el tejido adiposo corporal DEXA scan Tejido adiposo visceral vs. subcutáneo CT scan Cambio de tejido adiposo corporal, kg (%) * (-1.1%*) -2.4* (-1.2%*) +1,1 kg (+0.4%) Cambio del porcentaje de tejido adiposo (%) Visceral Subcutáneo -7.8* -8.5* +3.4 Liraglutida 1,2 mg + met Liraglutida 1,8 mg + met Glimepirida + met El 86% de la pérdida de peso es tejido adiposo (liraglutida 1,8 mg) Los datos son una media±sem; *p<0,05 frente a glim+met; n=160. Nauck et al, Diabetes Care, published online /dc (LEAD 2)

18 El 68% de los pacientes que completaron 3 años de tratamiento con Exenatida mostraron pérdida de peso y reducción de HbA 1c Cambio de peso desde el valor inicial (kg) % 68% Cambio de HbA 1c desde el valor inicial (%) 6% 16% N=217. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

19 Composite endpoint: HbA 1c <7.0%, no weight gain and no hypos 45% Percent of patients reaching target: HbA 1c <7.0%, no weight gain and no minor or severe hypoglycaemia 42% Percent of patients reaching target 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 35%* 11%* 6%* 15%* 27%* 8%* 0% Liraglutide Liraglutide SU TZD Glargine Exenatide Placebo 1.8 mg 1.2 mg (n=1363) (n=896) (n=490) (n=231) (n=232) (n=231) (n=524) *p<0.01 vs. liraglutide 1.8 mg Based on meta-analysis of LEAD1-6. Adjusted for previous treatment, baseline values and randomization. LOCF, ITT.

21 EXENATIDA REDUCE F. DE RIESGO CARDIOVASCULAR Klonoff DC, y col. Curr Med Res Opin 2008;24: Variación del colesterol total por cuartiles de variación en peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) -5 Triglicéridos (mg/dl) -10 Colesterol total Variación de peso en cuartiles de variación de peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación de peso con respecto al valor inicial (kg) Factor de riesgo 0 cardiovascular (mg/dl) chdl (mg/dl) cldl (mg/dl) Presión arterial sistólica (mmhg) Presión 0 arterial diastólica (mmhg) Valor inicial (Media ± EEM) 225,1 ± 11,6 184,4 ± 3,0 113,7 ± 2, Variación de cldl en cuartiles de variación de peso a 3,5 años 129,3 ± 1,0 Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) 38,6 ± 0,8 79,2 ± 0,6 de la PA sistólica en cuartiles Variación de variación con de peso a 3,5 años respecto al valor inicial (Media ± EEM) Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mmhg) ,4 ± 12,1-10,8 ± 3,1 8,5 ± 0,6-11,8 ± 2,9-3,5 ± 1,2 Variación de los triglicéridos por cuartiles de variación de peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) 0-3,3 ± 0, Media variación --12% --5% +24% --6% --2% --4% Variación de la PA diastólica en cuartiles de variación de peso a 3,5 años Intervalo de confianza del 0 95% Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mmhg) -2-68,3 a -20, ,0 a -4,6-8 7,2 a 9,7-17,5 a -6,1-5,9 a -1,0 12-4,910 a -1, Variación de chdl en cuartiles de variación de peso a 3,5 años Cuartil I II III IV Variación con respecto al valor inicial (mg/dl) valor de p 0,0003 0,0007 <0,0001 <0,0001 0,0063 <0,0001

22 Beneficial Changes on Body Composition and Circulating Adiponectin, Leptin, and hscrp Levels Following One-Year Exenatide Therapy, Compared With Insulin Glargine, in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes MC Bunck, M Diamant, B Eliasson, A Cornér, Y Wu, RM Shaginian, P Yan, MR Taskinen, RJ Heine, H Yki-Jarvinen, U Smith ADA 69th Scientific Sessions. June

23 Liraglutida mejora marcadores de riesgo cardiovascular 14 weeks treatment with liraglutide 1.90 mg/day 0 PAI-1 BNP CRP Triglycerides 1 % Change vs placebo % 20% 22% 40 38% p<0.05 p<0.01 NS p=0.01 p values vs. placebo; PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive protein Courrèges et al. Diab Med 2008: 1 Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:

24 EXENATIDA REDUCE EL TAMAÑO DEL INFARTO DE MIOCARDIO Timmers et al. J Am Coll Cardiol 2009

25 EFECTOS CARDIACOS DE GLP-1 EN HUMANOS Author Peptide Model Myocardial function Post ischemic Infarct size Other effects Nikolaidis 2004 GLP-1 1.5pmol/k/m 72h Humans MI & LVEF<40% + LVEF + motion scores Indepdent of diabetes or MI area Thrainsdottir 2004 GLP pmol/k/m 3 days Humans DM2 & CHF + myocard function (TDI) -Glucose -FFA Sokos 2006 GLP-1 2.5pmol/k/m 5 weeks Humans CHF + LVEF + VO2 max + Walk test + QoL -Glucose -FFA -DM &nodm Sokos 2007 GLP-1 1.5pmol/k/m 60h Humans Coronary Bypass LVEF unchanged -Glucose -Insul req -arrhythmias -drug req PACIENTES

26 Osteogénesis Saciedad Reducción ponderal Neuroprotección AGONISTA GLP-1 GLP-1 Supresión de glucagon Protección cardiaca y vascular Retardo vaciamiento gástrico Secreción Insulina dependiente de glucosa Replicación Neogénesis Apoptosis Trofismo GLP-1 GIP INHIBIDOR DPP 4 Perfil lipídico Esteatosis Insulinosensibilidad CONTROL METABÓLICO Insulina PRESERVACIÓN CELULA BETA Acciones?

28 Frequency of nausea over time extension subjects Proportion of subjects with nausea by week and treatment No extension subjects withdrew due to nausea. Data on file (LEAD 3 2-year extension)

29 Butler et al. Diabetologia 2010

30 ADA, 2009

32 De Fronzo Diabetes 2009

33 AGONISTAS GLP-1

34 Control Metabólico + Reducción de peso Control de glucemia postprandial Sin hipoglucemias Asociable AGONISTAS GLP-1 Efectos sobre supervivencia de la célula beta? Efectos adicionales metabólicos y cardiovasculares Vía subcutánea LUGAR EN ALGORITMO TERAPÉUTICO? Facilidad de ajuste de dosis Efectos gastrointestinales NO DATOS DE SEGURIDAD A LARGO PLAZO

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36 MUCHAS GRACIAS!!

37 EFECTOS DE LIRAGLUTIDA SOBRE S. METABÓLICO Y PREDIABETES Astrup et al. Lancet 2009

38 EFECTOS DE LIRAGLUTIDA SOBRE PESO CORPORAL Astrup et al. Lancet 2009

39 EXENATIDE PERFORMS BETTER THAN GLARGINE IN IMPROVING BETA-CELL FUNCTION AFTER 1 YEAR Bunck et al. Diabetes Care 2009

40 EXENATIDA Y CALIDAD DE VIDA Secnik Boye et al. Heatl Qual Life Out 2006

41 Varón de 54 años. DM2 de 7 años de evolución. En tratamiento con Metformina ,5 HbA1c Glucosa mg/dl basal 1 mes 3 meses 9 8, ,5 50 AD DD ACo DCo Acena Dcena 7 basal 3 meses Peso kg basal 3 meses

42 Varón de 61 años con DM2 de 5 años de evolución. En tratamiento con Repaglinida y Metformina ,15 HbA1c Glucosa mg/dl basal 3 meses % 8,1 8,05 8 7,95 7,9 7,85 50 AD DD ACo DCo Acena Dcena 7,8 basal 4 meses Peso Fat kg basal 4 meses % 32, , , ,5 29 basal 4 meses

43 Varón de 64 años de edad con DM2 de 14 años de evolución. En tratamiento con Metformina, y Repaglinida 190 HbA1c Glucosa mg/dl AD DD ACo DCo Acena Dcena basal 3 meses % 8 7,8 7,6 7,4 7,2 7 6,8 6,6 6,4 6,2 6 basal 6 meses Peso Fat Fat troncal kg % % 35, , ,5 79 basal 6 meses 32 basal 6 meses 33 basal 6 meses

44 DeFronzo. Diabetes 2009

45 Varón de 54 años. DM2 de 7 años de evolución. En tratamiento con Metformina ,5 HbA1c Glucosa mg/dl basal 1 mes 3 meses 9 8, ,5 50 AD DD ACo DCo Acena Dcena 7 basal 3 meses Peso kg basal 3 meses

46 Varón de 61 años con DM2 de 5 años de evolución. En tratamiento con Repaglinida y Metformina ,15 HbA1c Glucosa mg/dl basal 3 meses % 8,1 8,05 8 7,95 7,9 7,85 50 AD DD ACo DCo Acena Dcena 7,8 basal 4 meses Peso Fat kg basal 4 meses % 32, , , ,5 29 basal 4 meses

47 Varón de 64 años de edad con DM2 de 14 años de evolución. En tratamiento con Metformina, y Repaglinida 190 HbA1c Glucosa mg/dl AD DD ACo DCo Acena Dcena basal 3 meses % 8 7,8 7,6 7,4 7,2 7 6,8 6,6 6,4 6,2 6 basal 6 meses Peso Fat Fat troncal kg % % 35, , ,5 79 basal 6 meses 32 basal 6 meses 33 basal 6 meses

48 LUGAR DE EXENATIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA). Nathan et al. D. Care 2009

49 DeFronzo. Diabetes 2009

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51 GLP-1 has receptor mediated and receptor independent effects GLP-1R dependent GLP-1 GLP-1R independent DPP-4 GLP-1 (7-36) GLP-1 (9-36) Inotropic action Glucose uptake Ischemic preconditioning Mild vasodilatory action Ban et.al. Circulation, 2008 Non-inotropic action Modest glucose uptake Post-ischemic recovery Vasodilatation through NO/cGMP pathway