Actualidades en tratamientos parenterales. - el sistema incretina en el control de la diabetes tipo 2 -

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1 Actualidades en tratamientos parenterales. - el sistema incretina en el control de la diabetes tipo 2 - Dr. en C. Manuel González Ortiz. Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, UMAE, HE, CMNO, IMSS. Unidad de Investigación Cardiovascular, Departamento de Fisiología, CUCS, U de G. Guadalajara, Jalisco, México.

2 Contenido Sistema incretina o Fisiología y fisiopatología Miméticos de GLP-1 o Exenatida Exenatida en el tratamiento de diabetes tipo 2 o Monoterapia o Terapia múltiple con otros agentes antidiabéticos orales o Exenatida vs. Sitagliptina o Exenatida vs. insulina basal o Exenatida más insulina basal Eficacia y seguridad a largo plazo de exenatida Conclusiones

3 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 Disminución de la masa β y secreción de insulina Disminución del efecto incretina Disfunción metabólica y endócrina Disfunción en la secreción de glucagón (células α) Hiperglucemia Cambios en la reabsorción de glucosa Disfunción del Aumento de la PHG neurotransmisor DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: Disminución de la captación de glucosa

4 Incretinas Incretinas: hormonas secretadas por células endócrinas intestinales en respuesta a la ingesta de nutrientes Incretinas: influyen en la homeostasis de la glucosa por su efecto en secreción de insulina dependiente de glucosa, supresión de glucagón posprandial y retardo en el vaciamiento gástrico 1 Incretinas: identificadas al observar que una carga oral de glucosa estimula más la liberación de insulina que una cantidad equivalente de glucosa intravenosa (efecto incretina) 2 Efecto incretina: responsable de ~60% del total de liberación de insulina después de una comida 1. Drucker D. Diabetes Care 2003; 26: Nauck M, et al. Diabetologia 1986; 29:

5 Disminución del efecto incretina en DM2 Insulina (mu/l) Controles Diabetes tipo 2 Glucosa oral Glucosa IV Insulina (mu/l) Glucosa oral Glucosa IV Tiempo (min) Tiempo (min) Nauck MA, et al. Diabetologia 1986; 29:

6 Enfoques farmacológicos para aumentar la acción de las incretinas Liberación Intestinal de GLP-1 GLP-1 (7-36) Activo Vida media del GLP-1 es <2 minutos Inactivación Rápida (>80%) Mentlein, et al. Eur J Biochem 1993; 214: Eng J, et al. J Biol Chem 1992; 267: Ahrén B. Diab Obes Metab 2011; 13:

7 GLP-1 y GIP Péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1) Sintetizado y liberado por las células L de íleon y colon 1,2 Sitios de acción: células β y α, tracto GI, SNC y corazón 3 Acción mediada por receptores 2,3 Secreción disminuida en diabetes tipo 2 Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) Sintetizado y liberado por las células K de duodeno y yeyuno 1,2 Sitio de acción: células β, adipocitos, células neurales progenitoras y osteoblastos 3,4 Acción mediada por receptores 2,3 Concentración normal o ligeramente alta, pero su acción es mínima 2 1. Drucker D. Diabetes Care 2003; 26: Thorens B. Diabetes Metab 1995; 21: Baggio L, et al. Gastroenterology 2007; 132: Nyberg J, et al. J Neurosci 2005; 25:

8 Cuáles son los efectos del GLP-1 en el ser humano? 1. Refuerza la secreción de insulina dependiente de glucosa, disminuye la secreción posprandial de glucagón y la producción hepática de glucosa, promueve la saciedad y retarda el vaciamiento gástrico. 2. Estimula a las células beta para producir insulina, favorece la producción hepática de glucosa y retarda el vaciamiento gástrico. 3. Estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, a nivel de hígado promueve la producción de glucosa y a nivel de sistema nervioso central favorece el apetito.

9 Efectos del GLP-1 en humanos GLP secretado por la ingesta de comida Respuesta de células beta Células β: Refuerza la secreción de insulina dependiente de glucosa Flint A, et al. J Clin Invest 1998; 101: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand 1997; 160: Nauck M, et al. Diabetologia 1996; 39: Drucker D. Diabetes 1998; 47: Carga de trabajo de células beta Promueve la saciedad y reduce el apetito Células α: la secreción posprandial de glucagón Hígado: Glucagon reduce la producción hepática de glucosa Estómago: Retarda el vaciamiento gástrico

10 Mecanismo del GLP-1 en sanos Posprandial Liberación de insulina Insulina Célula β

11 GLP-1 en diabetes tipo 2 GLP-1 (pmol/l) Comida GLP-1 posprandial está disminuido en diabetes tipo Tolerancia normal a la glucosa Tolerancia deteriorada a la glucosa DM2 n =102; p <0.05 entre el grupo de DM2 y el de tolerancia normal a la glucosa Tiempo (min) 1. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Vilsbøll T, et al. Diabetes 2001; 50: Lugari R, et al. Horm Metab Res 2002; 34: Forbes S, et al. Clin Endocrinol 2005; 62: 51-5.

12 Mecanismo del GLP-1 en diabetes tipo 2 Liberación de insulina Insulina Célula β

13 Tratamientos basados en GLP-1 El GLP-1 tiene una vida media extremadamente corta 1 ~2 minutos Degradación por la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4) GLP-1 está disminuido en DM2 Aproximaciones terapéuticas basadas en GLP-1: Agentes que prolonguen la actividad del GLP-1 1 Inhibidores de la DPP-4 Agonistas de receptores de GLP-1 1,2 Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4 Análogos de GLP-1, GLP-1 unido a albúmina Péptidos que imitan las acciones del GLP-1 Exenatida 1. Drucker D, et al. Diabetes Care 2003; 26: Baggio L, et al. Diabetes 2004; 53:

14 Exenatida: agonista de receptores GLP-1 Exenatida (exendin-4) 1 Versión sintética de la proteína salival del monstruo de Gila Aproximadamente 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores de GLP-1 humanos en las células β in vitro Resistente a la inactivación por DPP-4 Porcentaje de unión específica Cero GLP-1 sintético Exendin Concentración de péptidos (log molar) Exenatida GLP-1 Humana H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Sitio de inactivación por la DPP-4 Nielsen L, et al. Regulatory Peptides 2004; 117: Fineman M, et al. Diabetes Care 2003; 26:

15 Mecanismo de acción de Exenatida Exenatida Exenatida Exenatida Liberación de insulina Exenatida Insulina Célula β

16 Cómo puede utilizarse exenatida por sus efectos farmacológicos? 1. Monoterapia. 2. En combinación con antidiabéticos orales. 3. En combinación con insulina basal. 4. Sólo 1 y Todas las anteriores.

17 Exenatida en el tratamiento de diabetes 2 Dieta y ejercicio Terapia oral Terapias orales múltiples Monoterapia con exenatida 1 (n =232) Exenatida + MET 2 (n =336) Exenatida + SU 3 (n =377) Exenatida + MET + SU 4 (n =733) Exenatida ± MET + TZD 5 (n =233) 1. Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30: DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: Zinman B, et al. Ann Intern Med 2007; 146:

18 Monoterapia con exenatida: diseño Estudio doble ciego, al azar, controlado con placebo con duración de 24 semanas Pacientes con DM2 sin tratamiento con antidiabéticos y control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio Azar Elección de pacientes Inclu sión (placebo BID) Exenatida 5mg BID Exenatida 5mg BID Placebo BID Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID Placebo BID Sem Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

19 Monoterapia con exenatida: δ en glucosa 0 Exenatida 5 µg Exenatida 10 µg Placebo δ Glucosa, mmol/l p = p = Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

20 Monoterapia con exenatida: δ en A1C Exenatida 5 µg (n = 77) Exenatida 10 µg (n = 76) Placebo (n = 76) Semana de estudio Δ A1C, % p vs. placebo Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

21 Monoterapia con exenatida: δ en peso Δ en peso corporal, kg Exenatida 5 µg (n = 77) Exenatida 10 µg (n = 76) Semana de estudio Placebo (n = 76) p p Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

22 Monoterapia con exenatida: δ en PA PA sistólica PA diastólica Presión arterial, mmhg µg 10 µg Placebo 5 µg 10 µg Placebo p = p = Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

23 Monoterapia con exenatida: seguridad 25% de los pacientes reportaron 1 EA derivado del tratamiento Exenatida 5 µg: 21% Exenatida 10 µg: 33% Placebo: 19% Del 88% de los pacientes que experimentaron 1 EA, éstos fueron de intensidad leve o moderada Dos pacientes, ambos en el grupo de exenatida 10 µg, abandonaron el tratamiento por EA relacionado al tratamiento (uno por cefalea y otro por náusea) Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

24 Monoterapia con exenatida: resumen Durante las 24 semanas vs. placebo, la monoterapia con exenatida se asoció con: Mejoría en las cifras de A1C Mejor control de la glucosa Reducción del peso corporal Mejoría en la presión arterial La monoterapia con exenatida fue bien tolerada, con una baja incidencia de hipoglucemia (4-5%), sin casos de hipoglucemia grave Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30:

25 Exenatida en el tratamiento de diabetes 2 Dieta y ejercicio Terapia oral Terapias orales múltiples Monoterapia con exenatida 1 (n =232) Exenatida + MET 2 (n =336) Exenatida + SU 3 (n =377) Exenatida + MET + SU 4 (n =733) Exenatida ± MET + TZD 5 (n =233) 1. Moretto T, et al. Clin Ther 2008; 30: DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: Zinman B, et al. Ann Intern Med 2007; 146:

26 Estudios clínicos fase 3: A1C a 30 sem 0.5 MET (n = 336) SU (n = 337) MET + SU (n = 733) δ A1C, % Peso, kg p <0.005 vs. placebo p <0.001 vs. placebo. DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28: Placebo BID Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID

27 Estudios clínicos fase 3: eventos adversos Resultados combinados de los estudios fase 3 de exenatida (30 sem) Náusea Hipoglucemia Diarrea Vómito Cefalea Nerviosismo Placebo (n = 483) 18% 8% 6% 4% 6% 4% Exenatida 5µg Exenatida 10µg (n = 480) (n = 483) 39% 15% 11% 13% 10% 9% 48% 25% 15% 13% 7% 10% Exenatida no incrementó la incidencia de hipoglucemia al combinarse con metformina Datos en archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

28 Estudios clínicos fase 3: nausea 100 Incidencia de nausea, % Titulación de 5µg a 10µg en la semana 4 Placebo Exenatida 5 µg BID Exenatida 10 µg BID Datos a las 30 semanas. n = >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28 Tiempo, sem Datos en archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

29 Estudios clínicos fase 3: resumen En estudios clínicos fase 3 a 30 sem en pacientes con DM2 tratados con MET y/o SU, exenatida (10µg): Redujo la A1C en 0.8 a 0.9% Disminuyó la glucosa de ayuno y la glucosa posprandial Redujo el peso corporal en kg DeFronzo R, et al. Diabetes Care 2005; 28: Buse J, et al. Diabetes Care 2004; 27: Kendall D, et al. Diabetes Care 2005; 28:

30 Cuál es el paciente candidato para recibir exenatida? 1. Paciente con diabetes y obesidad que no alcanza las metas de control. 2. Paciente con diabetes que no responde a sulfonilureas. 3. Paciente con diabetes en meta de control glucémico con dislipidemia y sobrepeso.

31 Exenatida vs. sitagliptina: diseño Pacientes con DM2 Azar A Inclusión (Pl) Período 1 Exe 5µg BID Exe 10µg BID Período 2 Exe 5µg BID Exe 10µg BID Fin B Sitagliptina 100 mg QAM Sitagliptina 100 mg QAM 1 semana 2 semanas 2 semanas Prueba estándar de GPP Prueba estándar de GPP Prueba estándar de GPP DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

32 Exenatida vs. sitagliptina: glucosa PP Glucosa PP, mmol/l Comida estándar Punto de corte primario n =61, p < Tiempo, min Basal Exenatida Sitagliptina DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

33 Exenatida vs. sitagliptina: glucagón Glucagon, pg/ml n =61 Basal Exenatida Sitagliptina Comida Tiempo, min estándar DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

34 Exenatida vs. sitagliptina: ingesta calórica 300 p = δ ingesta calórica, kcal Exenatida n =25 Ingesta calórica promedio basal: 1071 kcal Sitagliptina DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

35 Exenatida vs. sitagliptina: seguridad Tanto exenatida como sitagliptina fueron bien toleradas Los eventos adversos más comunes Náusea: exenatida, 34%; sitagliptina, 12% Vómito: exenatida, 24%; sitagliptina, 3% Abandonos de estudio por eventos adversos 2 pacientes en el grupo de exenatida (náusea e hipoglucemia sintomática) 1 paciente en el grupo de sitagliptina (mareo) No se reportaron eventos de hipoglucemia grave DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

36 Exenatida vs. sitagliptina: resumen En comparación con sitagliptina, el tratamiento con exenatida brindó: Mayores reducciones en: o Glucosa posprandial o Excursiones posprandiales o Concentraciones posprandiales de glucagón Mejoró el índice insulinogénico Retardó el vaciamiento gástrico Redujo la ingesta calórica Los cambios en la glucosa de ayuno fueron comparables con exenatida y sitagliptina Exenatida y sitagliptina fueron generalmente bien tolerados DeFronzo R, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

37 Exenatida en el tratamiento de diabetes 2 Dieta y ejercicio Terapia oral Terapias orales múltiples Terapia con insulina Exenatida Exe + Met Exe + Met + SU Exe vs. insulina Exe + SU Exe ± Met + SU Exe + insulina Heine R, et al. Ann Int Med 2005; 143: Barnett A, et al. Clin Ther 2007; 29: Nauck M, et al. Diabetologia 2007; 50: Buse et al. Ann Intern Med. 2011; 154:

38 Exenatida vs. insulina: A1C y peso Δ A1C, % Δ peso, kg Meta ADA Heine, et al 1-1.1% Barnett, et al 2 Nauck, et al 3-1.1% -1.4% -1.4% -0.9% -1.0% Exenatida Insulina aspartato, 70/30 BID Insulina glargina 1 vez/día +1.8 kg +2.3 kg +2.9 kg -2.3 kg -2.2 kg -2.5 kg 1. Heine R, et al. Ann Int Med 2005; 143: Barnett A, et al. Clin Ther 2007; 29: Nauck M, et al. Diabetologia 2007; 50:

39 Exenatida vs. insulina: respuesta en A1C Exenatida Insulina aspartato 30/70 Δ A1C, % Datos en archivo, Lilly USA, LLC. A1C basal, %

40 Exenatida vs. insulina: dosis de insulina Terciles de la última dosis de insulina, U U (n = 36) U (n = 40) U (n = 38) δ A1C, % Exenatida Insulina glargina Datos en archivo, Eli Lilly and Company. p >0.001 para todas las comparaciones entre grupos de tratamiento.

41 Exenatida vs. insulina: eventos adversos Evento adverso Exenatida (n = 673) Insulina (n = 517) Náusea 45% 5% Vómito 15% 4% Cefalea 6% 7% Nasofaringitis 8% 10% Diarrea 8% 3% Influenza 5% 9% Heine R, et al. Ann Int Med 2005; 143: Datos en archivo, Lilly USA, LLC. Nauck M, et al. Diabetologia 2007; 50:

42 Δ A1C, % Exenatida más insulina: A1C Exenatida Exenatide BID BID + + Glargina Placebo Glargine BID + Glargina n = 261, DM 2 20 U glargina ±metf o pio -2.5 Baseline Basal Semanas Weeks Δ A1C a 30 sem: -0.69%, IC 95% (-0.93 a -0.46, p <0.001) Buse et al. Ann Intern Med. 2011; 154:

43 Exenatida más insulina: metas A1C Pacientes, % Exenatide Exenatida BID + Glargina Glargine Placebo BID + Glargina p < % 12% HbA1c A1C 6.5% 6.5% p < % 35% HbA1c A1C 7.0% 7.0% Buse et al. Ann Intern Med. 2011; 154:

44 Exenatida más insulina: peso Body Weight Peso, Change kg (kg) Exenatide Exenatida BID BID + + Glargine Glargina Placebo BID + + Glargine Glargina Semanas Weeks p <0.001, todos los puntos de corte) Buse et al. Ann Intern Med. 2011; 154:

45 Exenatida con insulina: resumen Proporcionó un mayor grado de control glucémico Resultó en reducción de la excursión de glucosa No incrementó el riesgo de hipoglucemia Disminuyó el peso corporal

46 Exenatida a largo plazo: A1C y peso δ A1C, % 10 Basal 8.2 ± 0.1% -1.0% (IC95%: -1.1 a -0.8%; 9 p <0.0001) n = Semana δ, kg Basal 99.3 ± 1.2 kg kg (IC95%: -6.0 a -4.5 kg; p <0.0001) Semana Klonoff D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

47 Exenatida a largo plazo: A1C Extensión abierta A1C basal (%) A1C basal 9% (n = 59) 9.7 A1C basal <9% (n = 182) 7.8 Semana 30 Semana Δ A1C, % % -0.7% % n = % Datos en archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

48 Exenatida a largo plazo: peso Basal 99.3 ± 1.2 kg 0 δ peso, kg -2-4 n = 217 Semana kg Semanas Klonoff D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

49 Exenatida a largo plazo: factores de riesgo cardiovascular % n =151; p <0.001 p < δ, % TG LDL CT -6% -5% -12% HDL PAS -2% PAD - 4% -20 Klonoff D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:

50 Exenatida a largo plazo: resumen Exenatide es comparable a insulina basal en reducción de A1C La adición de exenatida proporciona un mayor grado de control glucémico Exenatide ha demostrado control glucémico sostenido a lo largo de 3 eficacia años con un balance positivo entre seguridad y

51 Conclusiones Exenatida es una opción terapéutica que puede considerarse en diferentes escenarios Monoterapia Añadida a otros antidiabéticos orales (Met, SU, TZDs) Añadida a insulina basal Su eficacia para logar descenso en la A1C vs. IDPP4 (sitagliptina), es superior El paciente adecuado para utilizar exenatida, es el pacientes con diabetes tipo 2, sobrepeso u obesidad que no haya alcanzado las metas terapéuticas

52 Preguntas y comentarios Gracias uiec@prodigy.net.mx