METFORMINA, SULFONILUREAS Y TIAZOLIDINEDIONAS EN EL TRATAMIENTO DE DM TIPO 2. Dra. Marcela Alfaro Rodríguez. Residente de endocrinología 2014

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Juan Antonio Martin Santos
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1 METFORMINA, SULFONILUREAS Y TIAZOLIDINEDIONAS EN EL TRATAMIENTO DE DM TIPO 2 Dra. Marcela Alfaro Rodríguez. Residente de endocrinología 2014

INTRODUCCIÓN No siempre es posible alcanzar un optimo control glicémico Los tratamientos actuales actúan: Administración directa de insulina o promoviendo

2 INTRODUCCIÓN No siempre es posible alcanzar un optimo control glicémico Los tratamientos actuales actúan: Administración directa de insulina o promoviendo su secreción Mejorando la sensibilidad a insulina Retraso de vaciamiento gástrico y absorción de carbohidratos Incremento de la excreción urinaria de glucosa

promoviendo su secreción Mejorando la sensibilidad a insulina Retraso de

3 BIGUANIDAS

4 GENERALIDADES American Diabetes Association (ADA) European Association for the Study of Diabetes (EASD)

5 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes- Diabetes Care. 2006; 29(8): 1963

6 ESTILOS DE VIDA

7 COMO ACTÚA LA METFORMINA?

8 MECANISMO DE ACCIÓN Disminuye la producción de glucosa hepática Aumenta la utilización de glucosa en tejidos periféricos Efecto antilipolítico Disminuye de manera discreta los niveles de insulina Produce perdida de peso Reduce la ingesta de alimentos Nat Rev Endocrinol.2014 Mar; 10 (3): Epub 2014 Jan 07

de manera discreta los niveles de insulina Produce perdida de peso Reduce la

MECANISMO DE ACCIÓN Disminuye los niveles de glicerol Acumula a nivel citoplasmático NADH Disminuyendo la conversión de lactato a piruvato Activa a nivel

9 MECANISMO DE ACCIÓN Disminuye los niveles de glicerol Acumula a nivel citoplasmático NADH Disminuyendo la conversión de lactato a piruvato Activa a nivel hepático las proteínas MAPK Inhibe la isoforma mitocondrial de GPD Ferrannini E. The target of metformin in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014; 371 (16): 1547

nivel hepático las proteínas MAPK Inhibe la isoforma mitocondrial de GPD

11 INDICACIONES Modificación de estilos de vida Primera elección metformina Con el tiempo se requiere de un segundo agente oral o inyectado

12 PRIMERA ELECCIÓN Eficacia glicémica Costo Ausencia de hipoglicemia Tolerabilidad Ausencia de aumento de peso Ann Intern Med. 2012; 156 (1 Pt):27.

13 EFICACIA Monoterapia Disminuye glicemia en ayunas Disminuye HbA1c The United States Multicenter Metformin Study Group N Eng J Med. 1995; 333(9):541

15 N Eng J Med. 1995; 333(9):541

16 N Eng J Med. 1995; 333(9):541

17 EFICACIA Terapia combinada Puede combinarse con: SUR Insulina Glinidas Inhibidores de alfa glucosidasa TZD SGLT2 Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP-4 Diabetes Res Clin Pract. 2008; 79 (2):196

18 PÉRDIDA DE PESO

19 PÉRDIDA DE PESO Pérdida modesta de peso- estabilización Insulina- sulfonilureas Gliburide +1,6 kg, metformina -2,9 kg Resultados similares al compararla con análogos de GLP-1 BMJ. 1995; 310 (6972):83.

20 UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. ANN INTERN MED 1998; 128: 165

21 EFECTOS CARDIOVASCULARES

22 EFECTOS CARDIOVASCULARES UKPDS Disminución de complicaciones macrovasculares y microvasculares Mortalidad de todas las causas Estudio ADVANCE no hubo diferencias en cuanto a mortalidad Lancet. 1998; 352 (9131):854.

23 EFECTOS CARDIOVASCULARES ACCORD Los pacientes en terapia intensiva y convencional usaron metformina (94 versus 87%) y sulfonilureas (78 versus 67%) hubo un aumento en la mortalidad de muertes cv en el grupo intensivo Sin embargo No se atribuye a combinación de medicamentos

24 EFECTOS CARDIOVASCULARES Revisión sistemática de 29 estudios de metformina como monoterapia comparada con otros agentes orales, insulina, dieta o placebo, metformina mostró reducción de todas las causas de mortalidad y disminución de IM en dm con sobrepeso y obesidad. Estudio de 390 pacientes tratados con insulina fueron asignados a tratamiento con metformina versus placebo, los tratados con metformina tuvieron HbA1c 7,5 versus 7,9%, peso 85 versus 90 kg, y se asocio a una disminución de eventos vasculares. Cochrane Database Syst Rev Arch Intern Med. 2009: 169 (6):616.

25 EFECTOS CARDIOVASCULARES Estudio de 340 pacientes chinos diabéticos con EAC se les asigno metformina versus glipizida, resultados a los 3 años: HbA1c 7,0 versus 7,1% Menor peso, circunferencia abdominal e IMC A los 5 años de seguimiento hubo menos eventos cv Diabetes Care May; 36 (5): Epub 2012 Dec 10.

26 EFECTOS CARDIOVASCULARES Disminuye nivel de TG y AGL Disminución discreta de LDL Modesto incremento en HDL Diabetes Care. 1990; 13(1):1.

27 CÁNCER

28 INCIDENCIA DE CÁNCER El uso de metformina disminuye la incidencia de cáncer. Un meta análisis de pacientes en tratamiento con metformina comparados con su no uso presentaron una reducción del riesgo de todos los tipos de cáncer. Un posible mecanismo se explica por la estimulación de LKB1 Diabetes Care. 2009; 32 (9):1620.

29 PRECAUCIONES Y EFECTOS ADVERSOS

30 EFECTOS ADVERSOS Mas común gastrointestinal Usualmente leves, transitorios y reversibles al disminuir o descontinuar Solo 5% descontinúan metformina Reduce la absorción intestinal de vitamina B12 hasta en un 30% de los pacientes y disminuye su concentración sérica en un 5-10% Se correlaciona a dosis y duración Corrección South Med J.2010 Mar; 103 (3):265-7.

31 ACIDOSIS LÁCTICA Síntomas inespecíficos Puede ocurrir con función renal y hepática normal en contexto de sobredosis Incidencia de 9 casos por 100,000 personas año de exposición Arch Intern Med. 1992; 152 (11):2333.

32 FACTORES PREDISPONENTES Ocurren en condiciones que predisponen a hipoperfusión e hipoxemia Contraindicaciones estándar Creatinina >1,4mg/dl en mujeres y >1,5mg/dl en hombres ICC Enfermedad hepática Exceso consumo de alcohol AEC < 30cc/min Historia previa de acidosis láctica N Engl J Med. 1996; 334 (9):574.

33 DOSIS Y MONITOREO Debe tomarse con alimentos Incremento de dosis cada 1-2 semanas Dosis efectiva usual de mg/d Dosis máxima Escaso beneficio con metformina de larga duración N Engl J Med. 1996; 334 (9):574.

34 SULFONILUREAS

35 GENERALIDADES El receptor de sulfonilureas es un componente del receptor de potasio ATP dependiente en las células pancreáticas Su interacción con dicho receptor conduce a la liberación de insulina Solo son útiles en pacientes con alguna función de las células beta N Engl J Med. 2004; 350 (18):1838.

37 FARMACOCINÉTICA Glipizida, glyburide, gliclazida y glimepiride Todas tienen efectividad similar para disminuir glicemias Sin embargo existen diferencias en cuanto a absorción, metabolismo y dosis efectiva Diabetes Care. 1994; 17 (2):142.

38 UptoDate. Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus

39 USO CLÍNICO Son efectivas cuando se usan en monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes e insulina Glicemia en ayunas 20%, HbA1c 1-2% Peso paciente Dosis inicial glipizida 2,5mg AD Control 2-4 semanas Dosis máxima 40mg/d Arch Intern Med. 1997; 157 (8):836.

40 EFECTOS ADVERSOS Diabet Med. 1994; 11(10):974.

41 Ejercicio ayuno Otros medicamentos Dosis Función renal cardiaca Alcohol desnutrición

42 TIAZOLIDINEDIONAS

43 MECANISMO DE ACCIÓN Aumentan la utilización de glucosa en musculo, hígado y tejido adiposo. Se unen al receptor activador de la proliferación de peroxisomas

44 PPAR Gamma

45 PPAR Alfa

46 TIAZOLIDINEDIONAS Troglitazona y Rosiglitazona son agonistas gamma puros Pioglitazona muestra además efecto alfa Lípidos Receptor gamma esta incrementado en obesos y diabéticos, a su vez correlacionan con altas concentraciones de insulina Tiazolidinedionas mejoran la respuesta a la insulina al mejorar el trasporte de glucosa

47 TIAZOLIDINEDIONAS A nivel de SNC los receptores gamma median aumento de peso ya que incrementan el apetito

48 SECRECIÓN DE INSULINA Preservación de célula beta Pacientes con intolerancia a la glucosa se les asignó troglitazona 400mg o placebo. En el grupo de Troglitazona hubo un incremento en la secreción de insulina J Clin Invest.1997;100(3):530.

49 EFICACIA Similares a metformina No debe darse en pacientes con ICC o DMO baja No se recomiendan como primera elección por costo y efectos adversos ADA los propone como segunda elección cuando falla la monoterapia

50 MONOTERAPIA En un estudio de 408 pacientes con DM tipo 2, pioglitazona en dosis de 15, 30 o 45mg diarios redujo la HbA1c significativamente en rangos de -1,0 1,6% comparado con placebo, además de disminuciones de glicemia en ayunas de mg/dl. 1 En otro estudio randomizado el tratamiento con rosiglitazona, un estudio con 493 pacientes, la disminución promedio de HbA1c fue de 1,2 y 1,5%. 2 HDL y LDL 1. Diabetes Care 2000;23: J Clin Endocrinol Metab 2001;86:280,

51 MONOTERAPIA Un estudio que comparaba rosiglitazona, metformina y glibenclamida como terapia inicial en DM tipo 2, rosiglitazona tuvo la menor incidencia de falla a los 5 años Sin embargo con HbA1c similares Mayor aumento de peso, edema periférico e incrementos en LDL N Engl J Med 1998;338:861.

52 TERAPIA COMBINADA Son mas efectivas en combinación con otros hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción Metformina N Engl J Med 1998;338:861.

53 EFECTOS CARDIOVASCULARES Datos que demuestren su habilidad para disminuir eventos cardiovasculares son imprecisos y existen algunas dudas acerca de efectos como aumento de peso, retención de fluidos, ICC, IM y fracturas Pioglitazona no produce cambios en el nivel de LDL Rosiglitazona incrementa de 8-16% HDL se incrementa 10% con ambos N Engl J Med 2004;351:1106,

54 SEGURIDAD No produce hipoglicemia Pioglitazona aumenta el riesgo de cancer de vejiga Aumento de peso de 3,1kg Tiazolidinedionas disminuyen la DMO e incrementan el riesgo de fracturas Edema periférico ocurre en 4-6% de los pacientes En modelos animales rosiglitazona suprime la formación y la diferenciación de osteoblastos

55 PREVENCIÓN DE DIABETES Estudio DREAM The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Estudio ACT NOW Actos Now for Prevention of Diabetes No se sugiere usar tiazolidinedionas para prevención en diabetes

56 CONCLUSIONES La metformina disminuye A1c en aproximadamente 1,5%, no produce hipoglicemia, no aumenta el peso En ausencia de contraindicaciones debe utilizarse metformina de primera línea junto a modificación de estilos de vida La dosis debe titularse hasta alcanzar la dosis efectiva La mayoría de sus efectos secundarios son gastrointestinales La acidosis láctica es infrecuente, sin embargo no debe usarse metformina en presencia de contraindicaciones.

57 CONCLUSIONES En pacientes intolerantes a metformina una opción razonable es el uso de sulfonilureas Las sulfonilureas pueden usarse en combinación con otros agentes orales o insulina Usados en monoterapia las tiazolidinedionas pueden reducir la HbA1c hasta 1.5% Pueden utilizarse si hay contraindicaciones a metformina y SUR en pacientes con Hb glicosilada cerca de la meta

58 GRACIAS!!

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