El perfecto equilibrio. Nuevas drogas en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Transcripción

1 Dr. Ricardo Silva V. Valdivia Nuevas drogas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 El perfecto equilibrio Que mantiene los niveles de glucosa sanguinea dentro de tan estrecho rango? Por que no hacemos hipoglicemias cuando estamos en ayunas? Por que nuestra glicemia no se eleva desmesuradamente despues de una comida copiosa? Cuales son los mecanismos de regulacion y contraregulacion que posibilitan esto? Por que es tan dificil alcanzar valores normales de HbA1c en una persona con una diabetes tipo 2? 1

2 Regulacion Multihormonal de la Homeostasis de la Glucosa INGESTA DE COMIDA VACIAMIENTO GASTRICO GLUCAGON POSTPRANDIAL TASA DE APARICION DE LA GLUCOSA GLUCOSA PLASMATICA AMILINA INSULINA TASA DE DESAPARICION DE LA GLUCOSA TEJIDOS GLP-1 Diabetes Mellitus Tipo 2 Es una enfermedad progresiva Al momento del diagnostico: 50% de los pacientes ya tienen complicaciones 50% de la función de la celula beta ya se ha perdido Con el actual manejo: 2/3 de los pacientes no alcanzan el nivel-objetivo de HbA1c La mayoría de los pacientes requiere de multiples farmacos para alcanzar las metas de control glicemico UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34: Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21 S25. Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291: Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23 S28. Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:

3 Diabetes: tratamientos Cabalgar ( Grecia ~ 1000 AC ) Sangrías y formacion de ampollas ( ~ 1800 DC ) Dietas que llevaran a la desnutricion ( ~ 1900 ) William Osler ( ~ 1915 ) sugería: Una dieta con : 65% grasas, 32% proteinas y <3% carbohidratos. 20 cc whisky en 400 cc de agua.,para el almuerzo la experiencia ha demostrado que el opio por si solo es un remedio capaz de limitar la progresión de la enfermedad OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA DIABETES TIPO 2 GLIPTINAS INSULINA INHALADA DETEMIR PRAMLINTIDE EXENATIDE I. ASPARTICA I. GLARGINA GLINIDAS GLITAZONAS I.LISPRO INHIB. DE ALFA GLUCOSIDASAS METFORMINA INSULINA HUMANA SULFONILUREAS INSULINA ANIMAL

4 Los tratamientos actuales de la DM2 no dan cuenta de todos los trastornos fisiopatologicos involucrados en su patogenia INGRESO DE GLUCOSA DESDE TUBO GI RESISTENCIA A LA ACCION DE LA INSULINA SUPPRESION DE GLUCAGON DISFUNCION DE LA CELULA ΒETA PERDIDA DE LA FUNCIÓN DE LAS CELULAS BETA INHIB. DE ALFA GLUCOSIDASAS TZD SULFONILUREAS METFORMINA GLINIDAS Hiperglicemia post prandial Mecanismos de la saciedad Rol del vaciamiento gastrico Efecto incretina NO LOGRADO NO LOGRADO Adaptado de DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24 S40 CUALIDADES DEL AGENTE ANTIDIABETICO IDEAL Tener un potente efecto sobre HbA 1c Restablecer la secreción insulínica Frenar deterioro de la celula beta Disminuir la resistencia a la insulina Actuar sobre otros trastornos fisiopatologicos de la DM Favorecer la perdida de peso Tener efectos sobre FRCV Ser seguro Ser barato 4

5 Productos de mayor investigación y desarrollo POSICION 2007 (2006) CATEGORIA TERAPEUTICA Nº DE PRODUCTOS 2006 (2005) 1 (1) ANTICANCER 1776 (1709) 2 (3) ANTIDIABETICOS 394 (344) 3 (5) ANALGESICOS 355 (337) 4 (4) VACUNAS 332 (341) 5 (6) CARDIOVASCULAR 325 (323) Pharmaprojects - Pharmaceutical Research & Development Pipeline Intelligence. INFORMA UK Ltd NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS ANALOGOS DE GLP ANALOGOS DE AMILINA 2005 INHIBIDORES DE DPP-IV

6 Tejido Pancreatico Endocrino 1-5% del total de la masa pancreatica Islotes de Langerhans 15% celulas α : Glucagon 75% celulas β : Insulina y Amilina 5% celulas : Somatostatina 5% celulas γ : Polipeptido Pancreatico Amilina: la segunda hormona de la celula β Reportada por primera vez en 1987 Importante regulador de la entrada de glucosa al torrente sanguineo Hormona neuroendocrina 37 aminoacidos Co-localizada y co-secretada con insulina 30 AMILINA INSULINA AMILINA (pm) KRUGER D, ET AL. DIABETES EDUC 1999; 25: MEDIANOCHE 7 AM 12 5 PM INSULINA (pm) 6

7 Amilina: Sitios de accion HIGADO Reduce salida de glucosa SNC Saciedad y reduccion del apetito CELS. BETA Nada CELS. ALFA Inhibe secrecion de glucagon ESTOMAGO Retarda vaciamiento gastrico Amilina y Diabetes Niveles disminuidos en todos los diabeticos 20 NO DM (n = 27) 15 AMILINA (pm) 10 DM 2 (n = 12) 5 DM 1 (n = 190) Kruger D, et al. Diabetes Educ 1999; 25: Reddy,S. Endocrinology update

8 Analogo de amilina Pramlintide Aprobado por FDA en 2005 Mecanismo de acción: retarda vaciamiento gastrico, suprime secrecion de glucagon e incrementa saciedad Indicacion: coadyudante de la insulina prandial Efectos adversos: nauseas (30%), fatiga, perdida de peso Costo: US $99-357/m Young A, et al. Drug Dev Res 1996; 37: Westermark P, et al. Proc Natl Acad Sci 1990; 87: El tubo digestivo como organo endocrino Amilina Bombesina Colecistoquinina Galanina GIP Gastrina Ghrelina Glucagon Glicentina GLP-1, GLP-2 Neuropeptido Y Neurotensina Neurocininas Peptido YY PP Secretina Somatostatina Taquininas VIP 8

9 Secrecion de insulina: efecto Incretina 80 Control (n=8) 80 DM 2 (n=14) Insulina (mu/l) EFECTO INCRETINA Insulina (mu/l) TiEMPO (min) TiEMPO (min) 180 CARGA ORAL DE GLUCOSA INFUSION IV DE GLUCOSA Nauck et al. Diabetologia Hormonas Incretinas: GLP-1 y GIP GLP-1 ( Glucagon-Like Peptide1 ) GIP ( Gastric Inhibitory Polypeptide ) Secretada desde las celulas L en el ileo y colon 1,2 Estimula la secrecion de insulina con un patron glucosadependiente 1 Inhibe el vaciamiento gastrico 1,2 Reduce ingesta de comida e induce perdida de peso 2 Inhibe la secrecion de glucagon con un patron glucosa-dependiente 1 Es deficitaria en la diabetes tipo 2 Secretada desde las celulas K en el duodeno 1,2 Estimula la secrecion de insulina con un patron glucosa-dependiente 1 Efectos minimos sobre el vaciamiento gastrico 2 No tiene efcto significativo sobre la saciedad y el peso 2 No parece inhibir la secrecion de glucagon 1,2 Niveles normales pero respuesta disminuida en la diabetes tipo 2 1. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

10 INHIBIDORES DE DPP-IV COMID A DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV SECRECION INTESTINAL DE GLP-1 Y GIP GLP-1 - GIP ACTIVO GLP-1 y GIP INACTIVOs Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87 100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: Homeostasis de la Glucosa: Rol de INCRETINAS INGESTA COMIDA TUBO GI SECRECION DE INCRETINAS GLP-1 y GIP GLUCOSA - DEPENDIENTE Secrecion de Insulina (GLP-1 y GIP) CELULAS BETA CELULAS ALFA Captacion de glucosa en tejidos perifericos GLICEMIA DPP-IV produccion GLUCOSA - DEPENDIENTE de glucosa Secrecion de Glucagon hepatica ( GLP-1 ) GLP-1 GIP InactivO InactivO Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20: Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:

11 Homeostasis de la Glucosa: Rol de DPPIV INGESTA COMIDA TUBO GI SECRECION DE INCRETINAS GLP-1 y GIP GLUCOSA - DEPENDIENTE Secrecion de Insulina (GLP-1 y GIP) CELULAS BETA CELULAS ALFA Captacion de glucosa en tejidos perifericos GLICEMIA ( INHIBIDOR de DPP-IV ) DPP-IV GLP-1 GIP InactivO InactivO produccion GLUCOSA - DEPENDIENTE de glucosa Secrecion de Glucagon hepatica ( GLP-1 ) 1. Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20: Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2: Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18: NIVELES DE GLP-1 EN DIABETES TIPO 2 GLP-1 (pmol/l) TNG TAG DMT Tiempo (min) *p < 0,05; diabetes tipo 2 vs. TNG Adaptado de Toft-Nielsen MB y cols J Clin Endocrinol Metab;86:

12 INCRETIN MIMETICOS INHIBIDORES DE DPP-IV EXENATIDE LIRAGLUTIDE VILDAGLIPTINA SITAGLIPTINA Admin. Inyectable Inyectable oral oral Secrecion de Insulina Secrecion de Glucagon HbA1c % 0.8 a a a a 1.0 peso Si Si No No Hipoclicemia No No No No Nausea Si Un poco No No Acciones de agonistas GLP-1R - Agonistas de Amilina e Inhibidores de DPP-IV AGONISTAS DE AMILINA AGONISTAS DE GLP-1 INHIBIDORES DE DPP-IV Incrementan secreción de insulina + + Inhiben secreción de glucagon Retardan vaciamiento gástrico + + Producen saciedad y perdida de peso + + Mejoran la función de la célula beta + + Diabetes Care. 2006;29(2):

13 Como armar el rompecabezas del tratamiento de la diabetes tipo 2? INCRETINAS/ AMILINOMIMETICOS INSULINOSECRETAGOGOS INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS TZD METFORMINA SULFONILUREAS INSULINA SACIEDAD RETARDO VACIAMIENTO GASTRICO INCRETINO MIMETICOS AMILINA SITIOS DE ACCION DE LOS HIPOGLICEMIANTES ORALES DISFUNCIÓN DE LA CELULA BETA SULFONILUREAS MEGLITINIDAS INHIBIDORES DE DPP-4/ INCRETINO MIMETICOS INCREMENTO EN LA PRODUCCION HEPATICA de GLUCOSA GLICEMIA RESISTENCIA A LA INSULINA BIGUANIDAS TZD INHIBIDORES DE DPP-IV/ INCRETINO MIMETICOS AMILINA ABSORCION DE GLUCOSA TZD BIGUANIDAS INHIBIDORES ALFA- GLUCOSIDASAS DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131: BIGUANIDAS Buse JB et al. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:

14 Terapia hipoglicemiante en la Diabetes Mellitus Tipo 2 CAMBIOS EN ESTILO DE VIDA HbA1c (%) DESVENTAJAS COST0 1-2 Fracasa en el tiempo BAJO SULFONILUREAS Hipoglicemia. peso BAJO BIGUANIDAS Molestias GI. Ac. lactica BAJO INHIBIDORES DE α-glucosidasas Molestias GI. Fraccionado ALTO GLINIDAS Uso fraccionado ALTO GLITAZONAS Riesgo Fx. y CV ALTO INSULINA Hipoglicemia. peso. VARIABLE Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29: Terapia hipoglicemiante en la DM Tipo 2 HbA1c (%) DESVENTAJAS COST0 ANALOGOS DE AMILINA INCRETINO- MIMETICOS- GPL-1 INHIBIDORES DE DPP-IV No uso c/ HGO. Molestias GI. Poca experiencia. Molestias GI. Pancreatitis. Poca experiencia Infecciones resp. altas. Diarrea. Poca experiencia. ALTO ALTO ALTO Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2006;29:

15 Prescripciones y ventas de HGO en EEUU NATURE REVIEWS Vol 6 Oct Consideraciones al seleccionar el primer HGO Diabetes Care, Vol 30, Nº 6, Junio 2007 ESPECIALISTA ( % ) MEDICO GENERAL ( % ) ESTADO GENERAL Y ENF. ASOCIADAS <0.001 NIVEL DE HbA1c <0.001 PESO NS ASI LO HACE <0.001 ADHERENCIA NS COSTO <0.001 USO DE GUIAS NS EDAD <0.001 PETICION PACIENTE <0.001 QUEJA DE EFECTOS COLATERALES NS P 15

16 ADA/EASD Adaptado de Nathan DM, et al. Diabetes Care 29, 2006 DIABETES TIPO 2 CAMBIOS ESTILO DE VIDA & METFORMINA NO HbA1c 7% SI + INSULINA BASAL + SULFONILUREA + GLITAZONA HbA1c 7% HbA1c 7% NO SI NO SI NO HbA1c 7% SI INSULINA INTENSIFICADA + GLITAZONA + INSULINA BASAL + SU NO HbA1c 7% SI NO HA1c 7% SI + INSULINA BASAL O INTENSIFICADA INSULINA INTENSIFICADA + METFORMINA +/- GLITAZONA Tratamiento de la diabetes tipo 2 16