Agonistas GLP 1. Fernando Álvarez Guisasola Médico de Familia. Centro de Salud La Calzada, Gijón (Asturias)

Transcripción

1 Agonistas GLP 1 Fernando Álvarez Guisasola Médico de Familia Centro de Salud La Calzada, Gijón (Asturias)

2 TERAPIAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA Inhibidores de la DPP-IV Agonistas del receptor del GLP-1 Incretinmiméticos (Exendina) Análogo del GLP-1 Humano

3 Aproximaciones farmacológicas para incrementar el efecto del GLP 1 Infusión crónica de rhu GLP 1 GLP 1 receptor mimégcos Incluyendo agonistas de los receptores de GLP 1 y análogos del GLP 1 DPP 4 inhibidores Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Dungan K and Buse JB. Clin Diabetes. 2005;23: rhu = recombinant human DPP 4 = dipepgdyl pepgdase IV

4 Liberación y acción del glucagon like pepgde 1 (GLP 1) Vida media del GLP 1 <2 minutos Liberación intes-nal GLP 1 GLP 1 (7 36) Ac-vo Resistentes a inac-vación por DPP 4 ExenaGde ExenaGde LAR* LiragluGde* TaspogluGde* AlbigluGde* DPP 4 Rápida InacGvación Inhibidores ac-vidad DPP 4 SitaglipGna VildaglipGna AloglipGna SaxaglipGna* *In Phase III clinical trials. Submifed to FDA for drug approval Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993;214(3): Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:

5 Aproximaciones farmacológicas para incrementar el efecto del GLP 1 AcGvadores de los receptores del GLP 1 Poseen las caracterísgcas fisiológicas y la acgvidad biológica del GLP 1 nagvo pero resisten la degradación por DPP 4 ExenaGda (exendin 4) Análogos Semi vida incrementada por modificación del rhu GLP 1 para resisgr la degradación por DPP 4 AlbigluGde, CJC 1131, liraglugde, taspoglugde, ZP10 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Dungan K and Buse JB. Clin Diabetes. 2005;23:56 62.

6 Los análogos 97% de homología con los Aas. del GLP-1 humano 53% de homología con los Aas. del GLP-1 humano

7 AcGvador de los receptores GLP 1 ExenaGde Farmacología Aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa Suprime la secreción de glucagón inapropiadamente elevada Enlentece el vaciamiento gástrico Disponible en jeringas precargadas de 5 o 10 µg por dosis Metabolismo Predominantemente excretada por filtración glomerular Interacciones Digoxina Lisinopril LovastaGna paracetamol FarmacocinéGca no afectada por edad, sexo, raza u obesidad Contraindicaciones y precacuciones Hipersensibilidad, Diabetes Gpo 1, Enfermedad renal terminal o ERC severa, enfermedad gastrointesgnal severa, pancreaggs Byefa Package Insert Amylin PharmaceuGcals Inc.

8 ExenaGde AMIGO Programa clínico Acronimo de AC2993 (nombre inicial de exenagde) Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes Abril 2005: aprobación de exenagde para el tratamiento de la diabetes Gpo 2 basado en los resultados de estos 3 ensayos ExenaGde comparado con placebo en los siguientes grupos: AMIGO 1: Pacientes tomando memormina AMIGO 2: Pacientes con una sulfonilurea AMIGO 3: Pac ientes en tratamiento combinado (memormina + sulfonilurea) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

9 ExenaGde Effects on glycaemic control in combinagon with current oral therapies (AMIGO) Baseline HbA 1c : 8.2 +/ 1.1% [+/ SD]) Baseline HbA 1c : 8.6 +/ 1.2% [+/ SD]) Baseline HbA 1c : 8.5 +/ 1.0% [+/ SD]) 10 µg BID 5 µg BID Placebo 0.00 Change in HbA 1C from Baseline (%) Ex + Met * Ex + SU Ex + Met + SU Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: *p<0.001 vs. placebo; p< vs placebo. Ex = ExenaGde; Met = Memormin; SU = Sulphonylurea

10 ExenaGde ProporGon of pagents achieving HbA 1C 7% (AMIGO) Baseline HbA 1c : 8.2 +/ 1.1% [+/ SD]) Baseline HbA 1c : 8.6 +/ 1.2% [+/ SD]) Baseline HbA 1c : 8.5 +/ 1.0% [+/ SD]) Placebo 5 µg BID 10 µg BID ProporGon Achieving HbA 1C 7% * Ex + Met Ex + SU Ex + Met + SU Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: *p<0.001 vs placebo; p< vs placebo. Ex = ExenaGde; Met = Memormin; SU = Sulphonylurea

11 ExenaGde + oral agents Summary of hypoglycaemia data (AMIGO) 40% 30 Week, Randomised, Placebo controlled 36% Placebo ExenaGde 5 µg ExenaGde 10 µg 30% 28% Incidence of Hypoglycaemia 20% 10% 0% 3% 14% Exena-de + SU (n=337; ITT populagon) 5% 5% 5% Exena-de + Met (n=336; ITT populagon) 13% 19% Exena-de + SU + Met (n=733; ITT populagon) Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

12 ExenaGde : AMIGO Efectos adversos Frequent treatment emergent adverse events (>5% incidence and greater incidence with byefa treatment) excluding hypoglycaemia* Exena-de injec-on Placebo Nausea 44% 18% VomiGng 13% 4% Diarrhoea 13% 6% Feeling Jifery 9% 4% Dizziness 9% 6% Headache 9% 6% Dyspepsia 9% 6% *In three 30 week placebo controlled trials. Post markegng cases of acute pancreaggs have been reported in pagents treated with exenagde injecgon. Byefa Package Insert Amylin PharmaceuGcals Inc.

13 ExenaGde Sustained HbA 1c reducgons over 82 Weeks 82 Week Completer* 8.3% 0.0 Placebo Controlled (All pagents 10 µg BID) Open Label Extension 82 Week ITT 8.4% 0.5 Δ HbA 1C (%) ± 0.1% 1.1 ± 0.1% Time (Weeks) * 82 week completer populagon (open label, uncontrolled extension, n=314) 82 week ITT populagon (placebo controlled study, n=551) Mean (SE) Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:

14 Change in body weight following 82 weeks of exenagde treatment Baseline (BL) BMI (kg/m 2 ) 0 1 Placebo controlled trials Open label extensions (10 µg BID EXE) 82 week completer (n=314) Intent to treat (n=551) 0 2 <25 n=11 25 to <30 n=91 30 to <35 35 to <40 40 Change in Body Weight (kg) Change in Body Weight (kg) n=97 n=64 n= Treatment (weeks) Δ From BL: Blonde L et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:

15 Nuevos GLP 1 mimégcos GLP 1 receptores agonistas ExenaGde long acgng release (LAR) GLP 1 análogos LiragluGde TaspogluGde AlbigluGde

16 LiragluGda Análogo del GLP 1 de acción prolongada Actúa como un agonista total de los receptores GLP 1 EsGmula la síntesis y liberación de insulina Inhibe la liberación de glucagón y así disminuye los niveles de glucemia En fase de registro (Victoza) Disponible en inyección subcutánea Madsbad. Diabetes Care. 2004;27:

17 Liraglutida

18 Liraglutida Reducción de HbA1c con Liraglutida

19 Liraglutida Efecto sobre la HbA1c de los agonistas del GLP-1

20 Liraglutida y exenatida reducen el peso corporal (pacientes en tratamiento solamente con metformina) Tiempo desde aleatorización (semanas) Cambios en peso (kg) NS Liraglutida 1.8 mg OD Exenatida 10 µg BID Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

21 Liraglutida Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida Garber et al. The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3).

22 Liraglutida Una cuarta parte de los pacientes pierde una media de 7,7 kg con liraglutida Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online /dc (LEAD 2).

23 Liraglutida Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online / dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

24 Nauseas como efecto secundario: AMIGO vs. LEAD Incidencia de Nausea (%) Tratamiento activo Comparador Exenatida - AMIGO Studies (30-week data) (placebo) Liraglutida - LEAD-1 (26-week data; 1.2mg) 2 - LEAD-2 (26-week data; 0.6mg / 1.2mg / 1.8mg) 3 - LEAD-3 (52-week data; 1.2mg / 1.8mg) / 16 / / (placebo) n/a 8.5 (glimepiride) n/a = Not available. 1. Byefa Package Insert Amylin PharmaceuGcals Inc. 2. Marre M et al. Diabet Med. 2009, DI /j x. 3. Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32: Garber A et al. Lancet. 2009;373:

25 Diferencias entre Agonistas GLP-1 e Inhibidores DPP-4 Agonistas GLP-1 Inh. DPP-4 Producción insulina Inhibición glucagón Vacíado gástrico enlentecimiento - Ingesta disminución - Peso pérdida - Náuseas/vómitos Reducción HbA 1c 1-1,5% 0,8-1% Administración inyección oral Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006; 368:

26 Nathan et al. Diabetes Care 31:1 11, 2008

27 Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009 Disponible en hfp:// Dieta + ejercicio A1c>7% Criterios mayores de Insulinización Hiperglucemia severa Cetosis Pérdida de peso Embarazo MeSormina A1c>7% Añadir Sulfonilurea* o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP 4, o inhibidor α glucosidasas A1c>7% Insulina en monoterapia (dos o más inyecciones) A1c>7% Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista GLP 1* A1c>7% MeSormina + insulina (dos o más inyecciones) El objegvo de A1c <7% (o <53 mmol/mol) se debe individualizar en cada paciente. * En algunos casos se puede optar por añadir insulina basal en el segundo escalón. Ocasionalmente, como alternagva a la insulinización, puede uglizarse un agonista de GLP1 en asociación con memormina y/o sulfonilurea si IMC>35 kg/m 2