LIRAGLUTIDA: UNA PERSPECTIVA DE UN TRATAMIENTO INTEGRAL DE LA DIABETES TIPO 2

Transcripción

1 Javier Salvador Departamento de Endocrinología y Nutrición Clínica Universidad de Navarra Pamplona LIRAGLUTIDA: UNA PERSPECTIVA DE UN TRATAMIENTO INTEGRAL DE LA DIABETES TIPO 2

2 Conflictos de interés Consejo asesor nacional de Lilly y Boehringer Ingelheim. Consejo asesor internacional de Lilly y Boehringer Ingelheim. Conferencias financiadas por: Lilly, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Sanofi Aventis.

3 AGENDA. Necesidades y oportunidades. Eficacia de Liraglutida en la diabetes tipo 2. Liraglutida vs otros fármacos incretínicos. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Tolerancia y Seguridad. Resumen y Conclusiones

4 NECESIDADES Y OPORTUNIDADES

5 Razones por las que necesitamos nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2 Deterioro funcional de la célula beta Deterioro progresivo del control metabólico Aumento de factores de riesgo cardiovascular Hipoglucemia y aumento de peso como efectos secundarios frecuentes 43%de pacientes no consiguen objetivos de HbA1c (<7.0%) 1 La intervención terapéutica precoz es esencial 1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102 4

6 NUEVAS OPORTUNIDADES! Saciedad Reducción ponderal Protección cardiaca y vascular Retardo vaciamiento gástrico Neuroprotección AGONISTA GLP-1 Secreción Insulina dependiente de glucosa GLP-1 Replicación Neogénesis Apoptosis Trofismo GLP-1 GIP Supresión de glucagon INHIBIDOR DPP 4 Perfil lipídico Esteatosis Insulinosensibilidad CONTROL METABÓLICO Insulina PRESERVACIÓN CELULA BETA

7 AGONISTAS DE RECEPTOR GLP-1

8 EFICACIA DE LIRAGLUTIDA EN LA DIABETES TIPO 2

9 Liraglutida es un análogo de GLP-1 que se administra en una dosis diaria GLP-1 humano nativo Acido graso C-16 (palmitoyl) 7 9 Liraglutida Degradación enzimática por DPP His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Lys Glu Ala Ala Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys 36 Asp Val Ser Gln Gly Glu Leu Tyr Ser T ½ = min Gly Arg Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 97% de homología con el GLP-1 humano Absorción lenta del tejido subcutáneo Resistente a inactivación por DPP-4 Larga vida media plasmática(t ½ =13 h) Una inyección diaria ofrece cobertura de 24 h T ½, half-life Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:

10 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26; (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD 4); Russell Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39 47 (LEAD 6); Pratley et al. Lancet 2010 :375; (Lira DPP 4i)

11 Programa LEAD: La reducción en HbA 1c con liraglutida es superior a la de otros comparadores Cambio en HbA 1c (%) Monoterapia LEAD 3 Combinación con Met LEAD 2 Combinación con SU LEAD 1 Combinación Met+TZD LEAD 4 Combinación Met+SU LEAD 5 Met y/ o SU LEAD 6 Basal A1c % % 43% * * * 1.6* Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg * 1.5* * * Glimepirida Rosiglitazone Glargina Placebo Exenatida 0.8 Todos los pacientes, excepto sujetos previamente tratados con dieta y ejercicio, sujetos previamente tratados con monoterapia con AOs. *Significativo vs. comparador Marre et al. Diabet Med 2009;26; (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD 4); Russell Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD 6)

12 Efecto sostenible de Liraglutida sobre HbA1c en estudio LEAD 3 (2 yr completers) 0 ΔHbA1cfrombaseline(%) -0,2-0,4-0,6-0,8-1 0,6 0,9 0,3 ITT 7.5% 7.8% 7.1% 6.9% 7.5% 7.2% Garber A, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Observed mean±2se, no imputation for missing values

13 Change in body weight (kg) Programa LEAD: Los agonistas de receptor GLP 1 son los únicos que inducen reducción de peso Monoterapia Combinación Combinación Combinación Combinación Met y/ LEAD 3 con Met con SU Met+TZD Met+SU o SU LEAD 2 LEAD 1 LEAD 4 LEAD 5 LEAD * 51% 43% 0.2* 1.0* 1.8* 2.1* 2.0* 2.5* 2.6* 2.8* Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide All subjects. *Significant vs. comparator Marre et al. Diabet Med 2009;26; (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD 4); Russell Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD 6)

14 Liraglutida no induce hipoglucemia 3.0 LEAD 3 mono Events/ subject year mg liraglutide 1.2 mg liraglutide 1.8 mg liraglutide Glimepiride 3.0 LEAD 2 met Events/ subject year mg liraglutide 1.2 mg liraglutide 1.8 mg liraglutide Placebo Glimepiride LEAD 4 met+ros Events/ subject year mg liraglutide 1.8 mg liraglutide Rosiglitazone Placebo Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD 4)

15 La respuesta a Liraglutida es mejor en estadíos precoces de la diabetes Garber AJ, et al. ADA/EASD 2011 (poster) Early, add on to 1 OAD; Late, add on to 2 OADs

16 LIRAGLUTIDA vs OTROS FÁRMACOS INCRETÍNICOS

17 El efecto de Liraglutida sobre HbA1c es superior a otros fármacos que actúan an a través del sistema incretínico nico N= * 820** 801 Basal HbA1c (%) LEAD 6 DURATION 6DURATION 1 LIRA SITA DURATION 2DURATION 4 SITA SAXA 0 Changes in HbA1c from baseline (%) 1 0,8 1,1 1,3 1,5 1,5 1,5 0,9 0,9 1,2 1,5 1,5 0,6 0,5 2 1,9 lira 1.8mg QD exe 10ug BID exe 2mg QW sita 100mg QD saxa 5mg QD *, this study also had one additional arm, i.e. add on pioglitazone to ongoing metformin **, this study also has 2 additional arms, i.e. monotherapy metformin, pioglitazone Buse JB, et al. Lancet 2009;374:39 47; Buse JB, et al. EASD 2011 (OP 75); Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372: ; Pratley RE, et al. Lancet 2010;375: ; Bergenstal R, et al. Lancet 2010;376:431 9; Russel Jones D, et al. ADA 2011 (280 OR )(submitted); Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540 9

18 Liraglutida es superior a sitagliptina en conseguir objetivos de HbA1c en todos los rangos de control metabólico Progresión de la diabetes % subjects achieving HbA 1c 7% Baseline 0 HbA 1c (%) 90 * *** *** ** * 37 ** * < <8 8 < <9 > Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg Analysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p<0.05, **p<0.01, ***p= vs. sitagliptin Davies et al. Diabetologia 2011:54:S320 (Poster 792)

19 Meta-analysis: Liraglutida alcanza mayor número de pacientes en objetivo de HbA1c en cualquier estadío funcional de célula beta 90 Mayor función estimada de célula beta % subjects achieving HbA 1c 7% * * * * * * * * * * * * 0 Quartile 1 ( 0.079) Quartile 2 (> ) Quartile 3 (> ) Quartile 4 (>0.162) Cuartil de cociente Péptido C: glucemia en ayunas (ng.ml -1.mg - 1.L) *p<0.05 vs. liraglutide 1.2 mg, p<0.05 vs. liraglutide 1.8 mg Meier et al., Diabetologia 2011;54(Suppl1):S322 (Poster 795)

20 Buse JB, et al. Lancet 2009;374:39 47; Buse JB, et al. EASD 2011 (OP 75); Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372: ; Pratley RE, et al. Lancet 2010;375: ; Bergenstal R, et al. Lancet 2010;376:431 9; Russel Jones D, et al. ADA 2011 (280 OR )(submitted); Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: El efecto de Liraglutida sobre el peso corporal es superior al de sitagliptina y comparable a exenatida Baseline BW (kg) ? 0 LEAD 6 DURATION 6 DURATION 1 LIRA SITA DURATION 2* DURATION 4# SITA SAXA$ Changes in body weight from baseline (kg) lira 1.8mg QD exe 10ug BID exe 2mg QW sita 100mg QD saxa 5mg QD *, this study also had one additional arm, i.e. add on pioglitazone to ongoing metformin #, this study also has 2 additional arms, i.e. monotherapy metformin, pioglitazone $, only baseline BMI mentioned in paper (31 kg/m 2 )

21 La frecuencia de hipoglucemias en tratamiento con Liraglutida no es significativa si no se asocia a sulfonilureas SU/no SU (%) 72/73?/? 37/37 0/0 0/0 0/0 0/0 35 LEAD 6 DURATION 6 DURATION 1 LIRA SITA DURATION 2* DURATION 4# SITA SAXA 33.6 Frequency of minor hypoglycaemia (%) lira 1.8mg QD exe 10ug BID exe 2mg QW sita 100mg QD saxa 5mg QD *, this study also had one additional arm, i.e. add on pioglitazone to ongoing metformin #, this study also has 2 additional arms, i.e. monotherapy metformin, pioglitazone Buse JB, et al. Lancet 2009;374:39 47; Buse JB, et al. EASD 2011 (OP 75); Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372: ; Pratley RE, et al. Lancet 2010;375: ; Bergenstal R, et al. Lancet 2010;376:431 9; Russel Jones D, et al. ADA 2011 (280 OR )(submitted); Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540 9

22 Liraglutida induce mejoría de parámetros de función de célula beta respecto a sitagliptina Liraglutida induce una mejoría 6 veces mayor que sitagliptina de parámetros de estimación de función de célula beta HOMA-B *** *** +23% +26% +4% Change in proinsulin:insulin ra tio Baseline * PI/I ** Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg Barras oscuras = valores basales; Barras claras = Variación desde el basal en semana 52 *p<0.01, **p<0.001, ***p< vs. sitagliptin Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65; (Lira vs. DPP-4i ext.)

23 Los análogos de GLP-1 muestran mayor porcentaje de combinación de HbA1c<7% y pérdida de peso OBJETIVOS COMBINADOS Weight gain Sulfonilurea 15% Sitagliptina 100 mg 17% HbA 1c <7% HbA 1c 7% Exenatida 10 μg 32% No weight gain Liraglutida 1.2 mg 39% Liraglutida 1.8 mg 50% Adapted from Zinman et al. Diabetes Obes Metab 2011; in press

24 Liraglutida alcanza mayor número de pacientes con triple objetivo compuesto que exenatida y otros fármacos Patients reaching target (%) % 32% ** 25% ** Pacientes con valor objetivo(%): HbA 1c <7.0%, sin ganancia de peso ni hipoglucemias mayores o menores 11% * *** 15% * OBJETIVOS COMBINADOS 8% * 6% *** * *** 8% * *** 0 Liraglutide 1.8 mg (n=1513) Liraglutide 1.2 mg (n=1077) Exenatide Sitagliptin Glargine SU TZD Placebo (n=210) (n=186) (n=225) (n=447) (n=226) (n=505) *p<0.01 vs. liraglutide 1.8 mg; **p<0.001 vs liraglutide 1.8 mg; **p< vs liraglutide 1.2 mg Based on meta analysis of LEAD 1 6. Adjusted for previous treatment, baseline values and randomisation LOCF, ITT Zinman B, et al. Diabetes Obes Metab Aug 22. doi: /j x. [Epub ahead of print]

25 EFECTOS SOBRE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

26 Liraglutida reduce la grasa visceral en pacientes con diabetes tipo 2 Change in body fat, kg (%) Cambio en grasa corporal DEXA scan * ( 1.1%*) 2.4* ( 1.2%*) +1.1 kg (+0.4%) Change in percentage fat (%) Cambio en grasa visceral y subcutánea CT scan Visceral Subcutaneous 7.8* 8.5* +3.4 Liraglutide 1.2 mg + met Liraglutide 1.8 mg + met Glimepiride + met El 86% de la pérdida de peso tras Liraglutida 1.8 mg es masa grasa) Data are mean±sem; *p<0.05 vs. glim+met; n=160. LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.

27 Liraglutida reduce la presión arterial sistólica en el programa LEAD 1 Monoterapia LEAD 3 Combinación con Met LEAD 2 Combinación con SU LEAD 1 Combinación Met+TZD LEAD 4 Combinación Met+SU LEAD 5 Met y/o SU LEAD Change in SBP (mmhg) * * * * ** 6.7 *** Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide. ***p< **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline Marre et al. Diabet Med 2009;26; (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84 90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009;373: (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32: (LEAD 4); Russell Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD 6)

28 Liraglutida ejerce un impacto positivo sobre el perfil lipídico Parámetro Liraglutida 1.8 mg Rosiglitazona Glimepirida Glargina Exenatida Placebo Apo B (%), TC (mmol/l), 0.13 ** 0.29 ** LDL (mmol/l), 0.20 ** * * 0.13 * VLDL (mmol/l), 0.10 ** 0.22 *** 0.12 ** 0.12 ** 0.16 ** 0.16 *** HDL (mmol/l), 0.04 *** ** 0.04 ** 0.05 ** 0.03 * FFA (mmol/l), 0.09 ** N/A 0.05 ** N/A * TG (mmol/l), 0.20 ** Meta analisis de: LEAD 1 6; LEAD 1 3, 5 6; LEAD 2,3,6; porcentaje de cambios del basal a la semanak 26; cambio de basal a semana 26; * p<0.05 ** p<0.01 *** p< vs. baseline Apo B, apolipoprotein B; TC, total cholesterol; LDL, low density lipoprotein; VLDL, very low density lipoprotein; HDL, high density lipoprotein; FFA, free fatty acid; TG, triglyceride Plutzky et al., presented at European Society of Cardiology Congress 2009, 29 August 2 September, Barcelona

29 Otros efectos de Liraglutida sobre factores de riesgo cardiovascular Davidson. Am J Cardiol 2011

30 Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009

31 Liraglutida alcanza mayor número de pacientes con triple objetivo compuesto (con PA) que exenatida y otros fármacos Pacientes que alcanzaron el objetivo (%) HbA 1C <7,0%, PAS<130 mmhg, ausencia de ganancia de peso * 3* 5* OBJETIVOS COMBINADOS 14* 5* 0 Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg SU TZD Glargina Exenatida Placebo (n=1.363) (n=896) (n=490) (n=524) (n=231) (n=232) (n=231) *p<0,01 frente a liraglutida 1,8 mg Zinman et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A143 4 (presentado como póster en ADA 2009)

32 TOLERANCIA Y SEGURIDAD

33 Las naúseas durante tratamiento con liraglutida, exenatida y otros fármacos de acción incretínica nica 40 LEAD 6 DURATION 6 DURATION 1 LIRA SITA DURATION 2* DURATION 4# SITA SAXA 34.5 Frequency of nausea (%) lira 1.8mg QD exe 10ug BID exe 2mg QW sita 100mg QD saxa 5mg QD *, this study also had one additional arm, i.e. add on pioglitazone to ongoing metformin #, this study also has 2 additional arms, i.e. monotherapy metformin, pioglitazone Buse JB, et al. Lancet 2009;374:39 47; Buse JB, et al. EASD 2011 (OP 75); Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372: ; Pratley RE, et al. Lancet 2010;375: ; Bergenstal R, et al. Lancet 2010;376:431 9; Russel Jones D, et al. ADA 2011 (280 OR )(submitted); Scheen AJ, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 540 9

34 SEGURIDAD Liraglutida y pancreatitis 14 casos de pancreatitis reportados en ensayos con Liraglutide (1.6/1000) y 1 en comparadores (0.7/1000). Numero de casos esperados en DM2 ( /1000): 9 26 en grupo Liraglutida y 2 7 en comparadores Sin información suficiente para relación causal Mayoríade pacientes con múltiples factores de riesgo de pancreatitis Liraglutida y carcinoma medular de tiroides CelulasC de roedores expresan receptores de GLP 1. Tumoresen roedores con concentraciones 6 vecessuperioresa las de pacientes tratados CélulasC de primates y humanos expresan bajo nivel de receptores de GLP 1 No evidencia de relación Liraglutida calcitonina Se requieren mas estudios a largo plazo

35 RESUMEN Y CONCLUSIONES

36 Reducción de inflamación Control glucémico seguro Reducción de masa grasa LIRAGLUTIDA Reducción de presión arterial Citoprotección de órganos clave Mejoría del Perfil lipídico REDUCCION DE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

37 Control Metabólico + Reducción de peso Control de glucemia pre y postprandial Sin hipoglucemias Asociable LIRAGLUTIDA Efectos sobre supervivencia de la célula beta? Efectos adicionales metabólicos y cardiovasculares Facilidad de dosificación Vía subcutánea Aplicación a lo largo del algoritmo terapeútico Efectos gastrointestinales transitorios leves NO DATOS DE SEGURIDAD A LARGO PLAZO

38 CONCLUSIONES Liraglutida actúa sobre múltiples mecanismos implicados en la fisiopatología de la diabetes tipo 2. Además de reducir HbA1c, induce pérdida de peso sin hipoglucemias, salvo que se combine con sulfonilureas Posee mayor capacidad de disminuir HbA1c y peso y de obtener objetivos combinados que otros fármacos comercializados con efecto sobre el sistema incretínico, como los inhibidores de DPP4. Mejora el perfil de factores de riesgo cardiovascular y ofrece potenciales efectos cardioprotectores y en otros tejidos. Su tolerancia es muy aceptable mejorando con la duración del tratamiento tanto en monoterapia como en asociación. Aun cuando no existen evidencias que relacionen su uso al desarrollo de pancreatitis u otras alteraciones, son necesarios más estudios a largo plazo antes de concluir definitivamente en este sentido.

39 MUCHAS GRACIAS

40 Miocardio OBESIDAD VISCERAL Salvador et al. Endocrinología y Nutrición, 2008 Hipercortisolismo Hipogonadismo Hiperandrogenismo Hígado Inflamación I R Estado Protrombótico Esteatosis Estrés oxidativo AGL - Adipoquinas Páncreas Músculo Inflamación I R SAOS SNS e RAA Diabetes Dislipemia Hipertensión Estrés oxidativo Disfunción endotelial RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO

41 El valor de IMC infraestima la prevalencia de obesidad en la DM2 n=80 Laguna et al. Av Diabetol 2010

42 Preclinical studies Pancreatitis and Liraglutide Long term studies in mice, rats and monkeys showed no adverse effects on the pancreas Clinical Studies (update 2011) In the completed liraglutide trials 14 cases of pancreatitis were reported N=10 cases of acute pancreatitis (n=9 liraglutide vs n=1 comparator) and n=4 cases of chronic pancreatitis Incidence rate: liraglutide 1.6 (n=7653) vs comparator 0.7 (n=1979) In a T2DM population with a background pancreatitis incidence of events/1000 person years of exposure, 9 26 cases of acute pancreatitis in the liraglutide arm would be expected and 2 7 in the comparator arm Majority of cases: limited information to ascertain a causal relationship Most patients had multiple risk factors (gallstones, hyperlipidemia, past history of pancreatitis, potentially harmful medications etc.) Nyborg et al. Diabetes 2010;59(suppl. 1):23 LB; Statement of Novo Nordisk Global Safety, 9 March 2011

43 Parks & Rosebraugh. N Engl J Meds 2010