NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA. Javier Salvador Dpto. Endocrinología y Nutrición Clínica Universidad de Navarra

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1 NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA Javier Salvador Dpto. Endocrinología y Nutrición Clínica Universidad de Navarra

2 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 6. MENSAJES FINALES

3 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 1. MENSAJES FINALES

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5 STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES. ADA 2017 Diabetes Care 2017

6 ALGORITMO AACE/ACE 2017

7 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 6. MENSAJES FINALES

8 FARMACOS INCRETINICOS Neuroprotección AGONISTA GLP-1 Saciedad Reducción ponderal GLP-1 Supresión de glucagon Protección cardiaca y vascular Retardo vaciamiento gástrico Secreción Insulina dependiente de glucosa Replicación Neogénesis Apoptosis Trofismo GLP-1 GIP INHIBIDOR DPP 4 Perfil lipídico Esteatosis Insulinosensibilidad CONTROL METABÓLICO Insulina PRESERVACIÓN CELULA BETA Other substrates SDF-1a BNP SP NPY

9 ACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE DPP-4 Ussher JR and Drucker DJ. Endocrine Reviews 2012; 33:

10 Avogaro& Fadini. Diabetes Care 2014

11 AGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLP-1

12 NECESIDADES EN AGONISTAS DE GLP-1 Moléculas de efecto prolongado Sencillez de administración Buen perfil de tolerancia Protección de célula beta Con efectos extrapancreáticos beneficiosos Sustitución / combinación con insulinoterapia Otras vías de administración

13 COMPARATIVA DE AGONISTAS DE RECEPTOR DE GLP-1 Trujillo et al. TherAdvEndocrinol Metab 2015

14 DURATION 1.Change in A1C Over Time *p<0.05. Wysham CH, et al. Presented at 76th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, June 10-14, 2016; New Orleans, LA.

15 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 1. MENSAJES FINALES

16 SU idpp-4 GLP-1 RA TZD MET INSULINOSECRECION CELULA BETA INSULINA INSULINOSENSIBILIDAD REDUCCION DE GLUCOTOXICIDAD Acción CONTROL GLUC CEMICO Efecto sostenido en el tiempo Eliminación renal de glucosa Efecto no dependiente de la insulina isglt-2

17 Mejoría comorbilidades asociadas Pérdida ponderal Reducción de PA Reducción hiperfiltración Asociable Potenciación de efecto HbA1c Inhibidores de SGLT-2 Eficacia independiente de célula beta Dosis única Vía oral No Hipoglucemias Buen perfil de seguridad Aplicable a cualquier nivel del algoritmo terapéutico Efecto duradero

18 OPORTUNIDADES EN isglt-2 Moléculas con diferente grado de selectividad Combinaciones con otros antidiabéticos Combinaciones con insulina

19 COMBINACIONES isglt-2-incretinicos EMPAGLIFLOZINA-LINAGLIPTINA DAPAGLIFLOZINA-EXENATIDA SEMANAL De Fronzo et al. Diabetes Care 2015 Frias et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016

20 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 1. MENSAJES FINALES

21 ALGORITMO AACE/ACE 2017

22 NECESIDADES EN INSULINOTERAPIA Optimización del perfil de acción Reducción de hipoglucemias Reducción de variabilidad glucémica Cambios en la concentración para modular el perfil de acción Explorar asociaciones con otros fármacos antidiabéticos

23 Insulin degludec: slow release following injection Subcutaneous depot [Zn 2+ ] Insulin degludec multi-hexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Jonassen et al. Pharm Res 2012; 29: Monomers are absorbed from the depot into the circulation

24 DEGLUDEC MEJORA OBJETIVO COMBINADO Noct HIPO-GBA vs GLARGINA Russell-Jones et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015

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26 GLARGINA U300 vs. GLARGINA U100 Hipoglucemia severa o confirmada De Galan. Patient Preference Adherence 2016 Ritzelet al. DiabObesMetab2015

27 Four times less variability in glucose-lowering effect with insulin degludec over 24 hours vs insulin glargine GIR=glucose infusion rate; AUC GIR (GIR in subscript) =Area under the curve for glucose infusion rate; CV%= coeffecient of variation Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine 27 under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012;14(9):

28 Perfilde glucosamásconstantecon U300 vs U100 U300 Lantus 11 Inyección Morning por injection la mañana 11 U Perfilesde glucosa, media (EE), mmol/l Inyección Evening por injection la tarde Combinado: Combined: Morning Mañana and evening y tarde Time, h Morning Evening Morning Lantus Time, h Evening Los perfiles de glucemia media parecen más constantescon U300 comparadoscon U100, independientementedel momentode inyección(mañana o tarde) Average 24-h glucose profiles during the last 2 weeks of each treatment period (CGM population; pooled data period A + B) Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: Accessed September 2014

29 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 6. MENSAJES FINALES

30 EFICACIA DE LINAGLIPTINA ASOCIADA A INSULINA BASAL n=630 Sin cambios en peso Tasa similar de hipoglucemias n=631 Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 2013

31 DAPAGLIFLOZINA PLUS INSULINA Wilding et al. DiabObesMetab2014

32 COMBINATION GLP-1 AGONIST PLUS BASAL INSULIN Combining therapies offers opportunities to enhance efficacy and diminish side effects + GLP-1 RA monotherapy Basal insulin GLP-1 RA/insulin combined 0 HbA 1c FPG PPG Weight Hypoglycaemia Nausea For illustrative purposes only, not drawn to scale FPG, fasting plasma glucose; PPG, postprandial glucose

33 INSULINA BASAL + AR GLP-1 vs PAUTA BOLO-BASAL HIPOGLUCEMIAS PESO CORPORAL Enget al. La ancet 2014

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35 IDegLira: combination in a single daily injection Subcutaneous injection 3 ml pre-filled pen Fixed ratio of insulin degludec(100 U/mL) and liraglutide(3.6 mg/ml) 1.8 mg Liraglut tide Insulin degludec Max dose 50 U

36 ideglira vs DEGLUDEC Buse et al. Diabetes Care2014

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38 Rosenstock et al Diabetes Care 2016 iglarlixi vs. GLARGINA vs. LIXISENATIDA

39 AGENDA 1. DE LA FISIOPATOLOGÍA AL PROGRAMA DE TRATAMIENTO 2. LOS FARMACOS INCRETINICOS 3. LOS INHIBIDORES DE SGLT-2 4. NUEVAS INSULINAS BASALES 5. COMBINACIONES ENTRE ANTIDIABETICOS E INSULINA 6. MENSAJES FINALES

40 MENSAJES FINALES Los nuevas opciones terapéuticas son eficaces en mejorar el control metabólico, reduciendo el riesgo de hipoglucemia y facilitando el control ponderal. Los objetivos terapéuticos deben ser combinados contemplando no solo los valores de HbA1c, sino también otros factores que contribuyen al desarrollo de complicaciones. Las nuevas combinaciones de tratamientos incretínicos e inhibidores de SGLT-2 ofrecen nuevas perspectivas eficaces, integrales y seguras en el segundo y tercer escalón de tratamiento tras fallo o intolerancia a metformina. Las nuevas insulinas basales ofrecen menor riesgo de hipoglucemia y variabilidad glucémica atenuada, facilitando la optimización especialmente en pacientes con inestabilidad metabólica. Los resultados iniciales avalan la eficacia y seguridad de las combinaciones de insulina basal con idpp4, isglt-2 y agonistas de GLP-1. Los efectos integrales de las nuevos tratamientos sobre la morbimortalidad cardiovascular junto a sus posibles mecanismos pleiotrópicos abren una nueva etapa en el abordaje terapéutico de la diabetes.

41 VOYAGER CURIOSITY 2012 MUCHAS GRACIAS

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43 DEGLUDEC LOS NUEVOS ANALOGOS BASALES INDUCEN MENOS HIPOGLUCEMIA Rodbardet al. DiabMed2009 GLA U-300 EL EFECTO ES ESPECIALMENTE MANIFIESTO EN EL PERIODO NOCTURNO Bolliet al. DOM 2015

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47 EFECTOS DE EMPAGLIFLOZINA SOBRE LA INSUFICIENCIA CARDIACA Vetor et al. Diabetologia 2017

48 Sattar et al. Diabetologia 2016

49 Sattar et al. Diabetologia 2016

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51 EFECTOS PLEIOTROPICOS DE LA INHIBICION DE SGLT-2 Vallon& Thomson. Diabetologia 2016

52 Bajajet al. Diabetes Care2016

53 Cherney et al. Diabetologia 2016

54 Cherney et al. Diabetologia 2016

55 Exenatide Liraglutide Weekly exenatide Lixisenatide Albiglutide Dulaglutide Semaglutide INCRETIN THERAPY GLP-1 AGONISTS GLP-1 Glucagon supression Glucose Dependent insulin secretion BETA CELL Replication Neogenesis Apoptosis GLP-1 GIP Trophic effects DPP 4 INHIBITORS Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Alogliptin Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION

56 COMBINATION GLP-1 AGONIST PLUS BASAL INSULIN Complementary actions of GLP-1 and insulin target underlying pathophysiology of type 2 diabetes Brain Energy intake Satiety Neuroprotection GLP-1 analogue 1 Basal insulin 2 Heart Cardiac function Skeletal muscle Glucose disposal Pancreas Glucose-dependent insulin and glucagon secretion Insulin synthesis Liver Hepatic glucose production Liver Hepatic glucose output GI tract Gastric emptying Adipose tissue Insulin receptor activation GI, gastrointestinal 1. Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132: Niswender. Postgrad Med 2011;123:27 37

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58 COMBINACION EMPAGLIFLOZINA-LINAGLIPTINA SOTAGLIFLOZINA De Fronzo et al. Diabetes Care 2015 Rosenstock et al. Diabetes Care 2015