Avanzando después de la me4ormin. Conflictos de interés. Agenda 19/5/15

Transcripción

1 Avanzando después de la me4ormin Dr. Chih Hao Chen Ku, FACE Servicio de Endocrinología, Hospital San Juan de Dios Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica, Universidad de Costa Rica Conflictos de interés Conferencista: Astra Zeneca, AbboO Nutrición, NovarRs Oncology, Novo Nordisk, Merck Sharp & Dohme, Roche, Glaxo SmithKline, Sanofi AvenRs, Genzyme Advisory Board: NovarRs Oncology, Sanofi AvenRs, Astra Zeneca, Novo Nordisk InvesRgación clínica: Astra Zeneca, NovarRs Pharma LogisRcs Inc., Merck Sharp & Dohme, Glaxo SmithKline, Organon, Boehringer Ingelheim, Roche Agenda Qué indican las guías actuales? Pros y contras de diferentes alternarvas Cómo decidir entre las diferentes alternarvas? Énfasis en estudios compararvos directos 1

2 ANÁLOGOS DE GLP- 1 LIRA DPP- 4: Cambio en HbA 1c desde el valor basal 52 semanas Valor basal: 8.4% 8.4% 8.5% Cambio en HbA 1c (%) p< p< Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Sitagliptina 100 mg Cálculo de la diferencia en el tratamiento (ANCOVA): liraglutida 1.2 mg vs. sitagliptina -0.40; liraglutida 1.8 mg vs. sitagliptina (ambos p<0.0001). Los datos son el promedio (1.96 x EE) del FAS, LOCF FAS, grupo de análisis completo; HbA 1c, hemoglobina glicosilada; LOCF, última observación realizada; EE, error estándar Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:

3 LIRA DPP- 4: Cambio en el peso corporal desde el valor basal 52 semanas Valor basal: 93.7 kg 94.6 kg 93.1 kg 0.0 Cambio en el peso corporal (kg) p< p< Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Sitagliptina 100 mg Los datos son el promedio (1.96 x EE) de FAS, LOCF FAS, grupo de análisis completo; LOCF, última observación realizada; EE, error estándar Adaptado de Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65: Estudios compararvos con AR GLP- 1: Cambio en HbA 1c HbA 1c basal: LEAD- 6 DURATION- 6 HARMONY % 8.1% 8.4% 8.5% 8.2% 8.2% AWARD % 8.1% Cambio en HbA 1c (%) p< p= p=0.002 * LiragluRda 1.8 mg AlbigluRda 50 mg ExenaRda 10 µg BID DulagluRda 1.5 mg ExenaRda 2 mg *Diferencia con el tratamiento (IC 95% nominal)=-0.06 (-0.19, 0.07), p< para la no inferioridad vs. liraglutida IC, intervalo de confianza; BID, dos veces al día; AR GLP-1, agonista del receptor del péptido 1 parecido al glucagon; HbA 1c, hemoglobina glicosilada Buse JB et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6); Buse JB et al. Lancet 2013;381: (DURATION-6); Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2: (Harmony-7); Dungan KM et al. Lancet 2014; 384(9951): (AWARD-6) Estudios compararvos con AR GLP- 1: Peso corporal Peso corporal basal (kg): LEAD- 6 DURATION- 6 HARMONY- 7 AWARD Cambio en el peso corporal (kg) p= p<0.001 p<0.01 LiragluRda 1.8 mg AlbigluRda 50 mg ExenaRda 10 µg BID DulagluRda 1.5 mg ExenaRda 2 mg BID, dos veces al día; AR GLP-1, agonista del receptor del péptido 1 parecido al glucagon Buse et al. Lancet 2009;374:39 47 (LEAD-6); Buse et al. Lancet 2013;381: (DURATION-6); Pratley et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2: (HARMONY-7); Dungan et al. Lancet 2014; 384(9951): (AWARD-6) 3

4 FarmacocinéRca de liraglurda en pacientes con daño renal Normal Concentración de liraglurda (pmol/l) Leve Moderado Grave Terminal Tiempo desde la dosificación (h) 1. Jacobsen et al. Br J Clin Pharmacol 2009;68: Hba1c basal (%) Duración de DM (años) Duración del estudio Reducción de Hba1c Análogos GLP- 1: agregado a me4ormin Exena;de bid 1 Exena;de Liraglu;de 3 Lixisena;de 1 semanal ± ± ± ± ± ± ± ± semanas 84 semanas (extensión) 52 semanas 24 semanas 0.96 ± ± ± ± 0.05 % Hba1c <7% 49.8% 44.6% 51% 48.5% Reducción en peso (kg) 3.98 ± kg 2.26 kg 2.96 ± 0.23 Síntomas GI 50.6% 44.6% 51% 43.1% 1. Rosenstock J. Diabetes Care. 2013;36: Diamant M. Diabetes Care. 2012;35: Garber A. Lancet. 2009;373:473 Consideraciones Costo Parenteral Náuseas como efecto adverso Reducción de hba1c, pérdida de peso y presión arterial A pesar de lo cual el comunicado de prensa sobre resultados de ELIXA indica que es neutro 4

5 INHIBIDORES DE SGLT- 2 SGLT2 InhibiRon Reduces Renal Glucose ReabsorpRon and Increases Glucose EliminaRon Glomerulus Proximal tubule Distal tubule CollecRng duct Glucose filtraron S1 SGLT2 SGLT1 S3 Reduced glucose reabsorpron SGLT2 inhibitor Loop of Henle Increased glucose excreron Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10 18; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27 35; Han S. Diabetes. 2008;57:

6 Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add- on to Me4ormin: Change in HbA1c Over 208 Weeks HbA1c durability was beoer with dapagliflozin than glipizide The rise from weeks was less compared with glipizide, giving a significant difference between treatments at 208 weeks *Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated- measures mixed model. Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB. Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add- on to Me4ormin: Incidence of Hypoglycemia The proportion of patients experiencing hypoglycemia was significantly lower with dapagliflozin than glipizide P< Percent with 95% CI DAPA + MET Glipizide + MET Nauck M, et al. Diabetes Care. 2011;34(9): Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add- on to Me4ormin: Change in Weight Over 208 Weeks Weight reducron with dapagliflozin at 52 weeks was maintained up to 208 weeks, whereas weight gain with glipizide at 52 weeks remained stable *Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated- measures mixed model. Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB. 6

7 Tratamiento agregado a metformina: Cana vs. glimepirida (DIA3009) Cambio en HbA1c (LOCF) GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg Basal (%) Cambio en la media de LS (±SE) desde la basal (%) Cambio en la media de LS 0.01% 0.81% (95% CI: 0.11, 0.09) 0.82% 0.93% 0.12% (95% CI: 0.22, 0.02) Punto de Rempo (semanas) CANA, canagliflozina; CI, intervalo de confianza; GLIM, glimepirida; LOCF, úlrma observación adelantada; LS, cuadrados mínimos; SE, error estándar. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382(9896): Estudio de tratamiento agregado a MET(CANA vs. PBO; SITA) (DIA3006) Cambio en HbA 1c (LOCF) SITA 100 mg CANA 100 mg CANA 300 mg 7.9 Basal (%) Cambio en la media de LS (±SE) desde la basal (%) Punto de Rempo (semanas) Cambio en la media de LS 0.73% 0.73% 0.88% 0% (95% CI: 0.12, 0.12) 0.15% (95% CI: 0.27, 0.03) CANA, canagliflozina; CI, intervalo de confianza; LOCF, úlrma observación adelantada; LS, cuadrados mínimos; PBO, placebo; SE, error estándar; SITA, sitagliprna. Lavalle- González FJ, et al. Diabetologia. 2013;56(12):

8 19/5/15 consideraciones Pérdida de peso, reducción de Hba1c y presión arterial Precaución con vulvovaginirs e hipotensión postural. LDL? Puede combinarse con cualquier terapia Sin hipoglicemias 8

9 INHIBIDORES DE DPP- 4 HbA 1c -Lowering Efficacy of Sitagliptin at Week 30 Was Noninferior to That of Glimepiride in Patients Inadequately Controlled on Metformin 1 LS Mean (±SE) HbA 1c, % LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2): Per-Protocol Population Week Sitaglip;n 100 mg + meyormin (n=443) Glimepiride a + meyormin (n=436) Δ (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16) Prespecified noninferiority margin = 0.40% Addition of Sitagliptin or Glimepiride in Patients Inadequately Controlled on Metformin: Clinical Assessment of Hypoglycemia Over 30 Weeks 1 APaT Population Δ (95% CI) 15.0% ( 19.3, 10.9) (P<0.001) Patients With 1 Hypoglycemic Episode, % Sitaglip;n 100 mg + meyormin (n=516) Glimepiride a + meyormin (n=518) APaT=all patients as treated; CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

10 Addition of Sitagliptin or Glimepiride in Patients Inadequately Controlled on Metformin: Body Weight Change from Baseline 1 APaT Population LS Mean Change (±SE) in Body Weight From Baseline, kg Sitaglip;n 100 mg + meyormin Glimepiride a + meyormin kg b 0.8 kg b Week APaT=all patients as treated; LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. b LS mean body weight change at 30 weeks. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2): Δ = 2.0 kg (P<0.001) Metanálisis inhibidores DPP- 4: segunda línea Karagiannis T. BMJ. 2012;344:e1369 Inhibidores de DPP- 4 Muy bien tolerados en general Fallo a través del Rempo similar a sulfonilureas Precaución en ICC severa Eventos pancreárcos ya no son una preocupación 10

11 SEGURIDAD CARDIOVASCULAR Kaplan- Meier Rates of the Primary Composite Endpoint CV Death, MI, or Stroke 14 Pa;ents With Endpoints (%) HR 1.00; 95% CI, P<0.001 (NI) P=0.99 (superiority) Saxaglip;n: 7.3%* Rate/100 person- yrs 3.7 Placebo: 7.2%* Rate/100 person- yrs Days Placebo Saxaglip;n *K- M event rates are presented a~er 2 yrs. HR: hazard raro; K- M: Kaplan- Meier; Pbo: placebo; Saxa: saxagliprn Scirica BM, et al. N Engl J Med /NEJMoa Individual Components of the Composite Endpoints Saxaglip;n Placebo n (%)* n (%)* Efficacy endpoint (N = 8,280) (N = 8,212) HR (95% CI) P value CV death 269 (3.2) 260 (2.9) 1.03 ( ) 0.72 MI 265 (3.2) 278 (3.4) 0.95 ( ) 0.52 Ischemic stroke 157 (1.9) 141 (1.7) 1.11 ( ) 0.38 Hosp for UA 97 (1.2) 81 (1.0) 1.19 ( ) 0.24 Hosp for HF 289 (3.5) 228 (2.8) 1.27 ( ) Hosp for coronary revasc. 423 (5.2) 459 (5.6) 0.91 ( ) 0.18 *K- M event rates are presented a~er 2 yrs. Scirica BM, et al. N Engl J Med /NEJMoa

12 Baseline NT- pro BNP and HospitalizaRon for Heart Failure Preliminary data (N=12,397 pa:ents; 387 HF events) Raz I and BhaO DL. Presented at: EASD; September 2013; Barcelona, Spain. Quar;les of NT- probnp (pg/ml) EXAMINE e ICC Análisis post hoc eliminando el punto final de muerte del punto primario HR de falla cardíaca 1.19 (p 0.22) Consideraciones: Cambiaron la definición de falla cardíaca Análisis post hoc Cuando se combinan los datos de SAVOR y EXAMINE HR 1.24 (IC ) EASD Barcelona 2013 EXAMINE- análisis post hoc Zannad F. Lancet Online Mar 15 12

13 EXAMINE análisis post hoc Zannad F. Lancet Online Mar 15 TECOS Comunicado de prensa Neutro en eventos cardiovaculares Neutro en hospitalización por falla cardíaca Comparación SAVOR EXAMINE TECOS Edad IMC ? Duración DM Hba1c 8.0% 8.0% 7.3% Caucásicos 75.4% 72.5% 68% Contexto Alto riesgo CV ACS? ICC 12.8% 27.8%? Aumento hosp ICC 0.7% ( %) 0.9% ( %) NS N

14 Por qué? Interacción de idpp- 4 con IECA Especificidad de la inhibición sobre DPP- 4 INSULINAS 14

15 15

16 Sulfonilureas Pros Baratos Amplia experiencia en su uso Reducciones en Hba1c hasta 2% (según hba1c basal) Contras Hipoglicemia (aunque no todos son iguales) Aumento de peso Agotamiento pancreárco Seguridad cardiovascular? (glicazida ADVANCE) 16

17 Consideraciones No hay tope en eficacia Hipoglicemia EsRgmas y mitos alrededor de insulina Requiere Rtulación de dosis 17

18 Cómo escoger? Costo Vía de administración Morbilidades asociadas Enfermedad coronaria ICC Insuficiencia renal Efecto sobre peso hba1c Conclusiones El segundo agente se debe agregar a los 3 meses de haber iniciado la terapia si no se logra alcanzar la meta de Hba1c Los agentes orales en general Renen reducciones similares de Hba1c cuando se agregan a me4ormin, con muy pequeñas diferencias Análogos de GLP- 1 e insulinas son las que más pueden reducir Hba1c Individualizar la decisión del segundo agente 18

19 Preguntas 19