ORIGINAL. E. Alday Muñoz a,1, F. Palacio Abizanda b,2, P. Del Rey De Diego c, F. Gilsanz Rodríguez d

Transcripción

1 ORIGINAL Efedrina frente a fenilefrina en bolo e infusión continua para prevención de la hipotensión arterial secundaria a la anestesia subaracnoidea en cesáreas. Estudio prospectivo, aleatorizado E. Alday Muñoz a,1, F. Palacio Abizanda b,2, P. Del Rey De Diego c, F. Gilsanz Rodríguez d a Hospital Universitario La Princesa. Madrid. b Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 1 Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid. 3 Hospital Universitario La Paz. Madrid. Ephedrine vs. phenylephrine by intravenous bolus and continuous infusion to prevent hypotension secondary to spinal anesthesia during cesarean section: a randomized comparative trial Abstract Objective: Subarachnoid spinal anesthesia for cesarean section is associated with a high incidence of hypotension, which can require the use of vasoconstrictors. The aim of this trial was to compare ephedrine to phenylephrine for the prevention of secondary hypotension and to assess the adverse effects on both mother and newborn. Material and methods: Eighty patients undergoing elective or emergency cesarean section, in the absence of uterine activity or fetal risk, were randomized to receive prophylaxis with ephedrine or phenylephrine immediately after the spinal block. Patients in the ephedrine group received an intravenous bolus of 0.1 mg/kg plus continuous infusion at a rate of 0.5 mg/kg/h; patients in the phenylephrine group received an intravenous bolus of 1.5 µg/kg plus a continuous infusion at 1.5 µg/kg/min. Infusion was maintained until umbilical cord clamping. We recorded maternal blood pressure, heart rate, nausea and vomiting, dizziness, bradycardia, hypotension, hypertension, fetal Apgar index, and umbilical cord blood parameters (ph, PCO 2, and HCO 3 ). Results: The overall incidence of hypotension was 11.2%, with no significant between-group differences (ephedrine group, 11.4%; phenylephrine group, 11.1%). The incidences of hypertension and bradycardia were higher in the phenylephrine group (27.8% and 2.3%, respectively) than in the ephedrine group (25% and 0%, respectively). Umbilical cord blood parameters and Apgar scores were similar. After suspension of continuous infusion, an episode of hypotension was detected in 22.5% of the patients (72.2% of these patients were in the phenylephrine group and 27.8% were in the ephedrine group). Conclusions: At the doses of ephedrine and phenylephrine administered in this trial, the ability of these drugs to prevent hypotension during cesarean section proved to be similar. Higher incidences of adverse events (hypertension and bradycardia) were observed in the phenylephrine group. No differences were observed in neonatal effects. Keywords: Ephedrine. Phenylephrine. Hypotension. Obstetric anesthesia. Spinal anesthesia, intradural. Cesarean section. Resumen Objetivo: La anestesia subaracnoidea para la cesárea conlleva una alta incidencia de hipotensión arterial, lo que puede obligar al uso de fármacos vasoconstrictores. El objetivo de este trabajo es comparar la eficacia de la efedrina (EFE) frente a fenilefrina (FENI) para prevenir la hipotensión secundaria, así como sus efectos sobre la madre y el recién nacido. Material y métodos: Ochenta pacientes que iban a ser sometidas a cesárea electiva o urgente (sin dinámica uterina o riesgo de pérdida de bienestar fetal), fueron aleatorizadas en dos grupos que recibieron de forma profiláctica inmediatamente tras el bloqueo subaracnoideo: grupo EFE, efedrina en bolo iv 0,1 mg/kg más infusión continua a 0,5 mg/kg/h; grupo FENI, fenilefrina en bolo 1,5 µg/kg más infusión continua a 1,5 µg/kg/min. Se mantuvo la infusión hasta el pinzamiento del cordón y se registraron los parámetros maternos de: presión arterial, frecuencia cardiaca, presencia de náuseas, vómitos, mareo, bradicardia, hipo e hipertensión, y fetales índice de Apgar, y gasométricos ph, pco 2 y HCO 3. Resultados: La incidencia global de hipotensión arterial fue 11,2%, 11,4% en el grupo EFE frente a 11,1% en el grupo FENI, sin diferencias significativas. Hubo mayor incidencia de hipertensión arterial y bradicardia en el grupo FENI frente a EFE (27,8 frente a 0% y 25% frente a 2,3% respectivamente). No hubo diferencias en la gasometría del cordón umbilical ni en el test de Apgar de los neonatos. La incidencia de hipotensión arterial una vez suspendida la infusión continua fue del 22,5% (72,2% grupo FENI frente a 27,8% grupo EFE). Conclusiones: Efedrina y fenilefrina, a las dosis estudiadas, han demostrado tener similar potencia para prevenir la hipotensión arterial durante la cesárea con anestesia subaracnoidea. El perfil de efectos secundarios mostró una mayor incidencia de hipertensión arterial y bradicardia en el grupo de fenilefrina. No hubo diferencias en los efectos neonatales. Palabras clave: Efedrina. Fenilefrina. Hipotensión arterial. Anestesia obstétrica. Anestesia subaracnoidea. Intradural. Cesárea. 1 FEA. 2 Jefe Clínico. 3 Jefe de Servicio. Aceptado para su publicación en agosto de Correspondencia: E. Alday Muñoz. Hospital Universitario La Princesa. C/ Diego de León, Madrid. kikealday@hotmail.com 412 Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:

2 Efedrina frente a fenilefrina en bolo e infusión continua para prevención de la hipotensión arterial secundaria a la anestesia subaracnoidea en cesáreas. Estudio prospectivo, aleatorizado INTRODUCCIÓN El bloqueo simpático inducido por los anestésicos locales inyectados en el neuroeje provoca una alta incidencia de hipotensión arterial en la embarazada. Puede alcanzar hasta el 80% en algunos estudios 1, sobre todo con la técnica subaracnoidea, lo que supone una desventaja frente a la epidural 2. La hipotensión arterial materna se asocia a hipoxia y acidosis fetal 3 y conlleva desagradables síntomas en la madre como mareo, malestar general, náuseas y vómitos. La hipotensión transitoria provoca cambios que pueden ser detectados en el ph del cordón tras la extracción fetal, pero si ésta se prolonga más de 4 minutos puede provocar hipoxia fetal y alteraciones en el neonato 4. Existen algunas medidas no farmacológicas para prevenir la hipotensión arterial como colocación en decúbito lateral izquierdo, hidratación con coloides, medias de compresión en los miembros inferiores, que, aunque logran reducir la incidencia de hipotensión, no la eliminan. La hipotensión arterial llega al 74-16% 5. El tratamiento precoz con fármacos vasoconstrictores disminuye la incidencia de acidosis fetal y la recuperación hemodinámica. Efedrina es el fármaco más utilizado debido a la creencia basada en estudios en animales de que producía un menor descenso en el flujo sanguíneo uterino que otros α-agonistas 6. En 1988 se publicó el primer trabajo que comparaba la efedrina y la fenilefrina para el tratamiento de la hipotensión durante la cesárea 7 y que estudiaba los efectos de ambos fármacos sobre el feto. A partir de entonces se consideró segura la administración de fenilefrina en la embarazada al no encontrarse en seres humanos, los efectos deletéreos que pudieran derivarse de los resultados hallados al estudiar el efecto α-agonista sobre el flujo uterino de las ovejas. El objetivo de nuestro estudio fue comparar la eficacia de efedrina frente a fenilefrina administradas en bolo e infusión continua para prevenir la hipotensión arterial secundaria a la anestesia subaracnoidea para cesárea, así como los efectos maternos y fetales de ambos fármacos. MATERIAL Y MÉTODOS El comité de investigación del Hospital Universitario La Paz aprobó este estudio prospectivo, aleatorizado. Se estudiaron 80 pacientes que aleatoriamente (lanzando una moneda al aire) se distribuyeron en dos grupos: un grupo que fue tratado con efedrina (grupo EFE) y otro con fenilefrina (grupo FENI). Los criterios de inclusión fueron: paciente propuesta para cesárea programada (NICE IV) o urgente con posibilidad de practicar anestesia regional (NICE II y III). Los criterios de exclusión comprendieron: cesárea emergente (anestesia general), contraindicación para la anestesia regional (incluyendo falta de consentimiento), situación de riesgo de pérdida de bienestar fetal, eclampsia, preeclampsia, HTA pregestacional o estar en tratamiento con fármacos antihipertensivos, pacientes con dinámica uterina establecida y pacientes con cualquier tipo de cardiopatía. El protocolo de estudio incluyó las siguientes intervenciones. Se canuló una vía venosa periférica, y se prehidrató con hidroxietilalmidón 10 ml/kg. En decúbito lateral izquierdo con inclinación de 10º, se determinó la presión arterial (basal). A continuación se realizó una punción espinal a nivel L3-L4 en sedestación, inyección en 3-5 segundos de bupivacaína hiperbárica 0,5% 0,07 mg/cm de altura de la gestante con 20 µg de fentanilo. Inmediatamente tras inyección del anestésico se administró en el grupo EFE efedrina 0,1 mg/kg en bolo iv, seguido de una infusión continua a 0,5 mg/kg/h, o en el grupo FENI fenilefrina 1,5 µg/kg en bolo iv, seguido de una infusión continua a 1,5 µg/kg/min. Se consideró hipotensión arterial la presión arterial sistólica (PAS) inferior al 20% de la basal. En ese caso se administró efedrina 0,1 mg/kg en bolo iv o fenilefrina 1,5 µg/kg en bolo iv. Se consideró hipertensión arterial si la PAS estaba por encima del 20% basal y en ese caso se suspendió la infusión. Se consideró bradicardia si la frecuencia cardiaca (FC) era inferior a 50 lpm. Sólo si la FC era inferior a 40 lpm se suspendió la infusión de fármaco y se administraba atropina 0,01 mg/kg. Se recogieron la edad, talla y peso y causa de cesárea. Se registraron la PAS, la presión arterial diastólica (PAD) y FC. También el nivel anestésico sensitivo alcanzado en los momentos basal y los 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11,13 y 15 minutos tras la inyección del anestésico local y posteriormente cada 5 min. Se recogió si había habido hipotensión o hipertensión arterial, bradicardia, mareo, náuseas o vómitos. En el neonato se evaluó el índice de Apgar al minuto y a los 5 min, el peso, y el ph, pco 2 y HCO 3 de la sangre de la vena umbilical. En cuanto a la intervención quirúrgica se recogieron los tiempos desde la inducción de la anestesia a la incisión, desde la incisión de la piel hasta el pinzamiento del cordón umbilical y desde la incisión del útero hasta el pinzamiento del cordón. Una vez extraído el niño y suspendidas las infusiones de los vasoconstrictores en estudio (se suspendieron en el momento del pinzamiento del cordón) se recogió si hubieron nuevos episodios de hipotensión arterial materna hasta la finalización de la intervención. Análisis estadístico Los datos se han analizado con el programa estadístico SPSS 9.0 (SPSS, Inc, Chicago, EEUU). La descripción de los datos cualitativos se realizó en forma de frecuencias absolutas y porcentajes y los datos cuantitativos mediante media ± desviación típica. La estimación de la incidencia de hipotensión e hipertensión arterial, se ha realizado mediante intervalos de confianza del 95%. En la comparación de datos cuantitativos entre dos grupos, se utilizó un test de la t de Student para datos independientes como prueba paramétrica y el test de la U de Mann-Whitney como prueba no paramétrica, dependiendo de la distribu- Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:

3 E. Alday Muñoz et al Tabla 1 Características de las pacientes y tiempos operatorios Peso Talla Madre Nivel bloqueo Peso RN Tiempo anestesia Tiempo Tiempo (kg) (cm) (9 min) (kg) piel (min) piel-cordón (min) utero-cordón (min) Efedrina 76,6 ± 11,9* 160 ± 60* 4,8 ± 1,1* 3,32 ± 0,51* 12,9 ± 3,2* 10,4 ± 5,1* 1,85 ± 1,6* Fenilefrina 71,3 ± 8,7* 160 ± 60* 4,3 ± 1,2* 3,20 ± 0,49* 14,2 ± 3,6* 7,7 ± 4,1* 1,88 ± 2,1* *p > 0,05. ción de los datos. Los datos cualitativos se compararon mediante el test exacto de Fisher. La evolución de los parámetros hemodinámicos (PAS, PAD, FC) y el nivel sensitivo alcanzado se comparó mediante un análisis de la varianza de dos factores (fármaco y momento) o con análisis de la varianza con medidas repetidas en uno de ellos (momento). Se estudió el efecto de interacción entre ambos factores para saber si los perfiles de evolución entre los dos fármacos eran diferentes. Se ha utilizado el método de Bonferroni para construir los intervalos de confianza con los que buscar diferencias post-hoc entre momentos para cada grupo de tratamiento o para diferencias entre grupos para cada momento. Se consideraron valores significativos con p < 0,05. Tamaño muestral Con los 20 primeros casos se encontró una incidencia de hipotensión del 5%. A partir de este dato se estimó que, con un tamaño muestral de 38 casos por grupo, una prueba de comparación de proporciones, tendría una potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula de que ambos grupos no son equivalentes con un nivel de significación unilateral (a) de 0,025 y una diferencia de ± 0,07 considerada como clínicamente relevante. Sufrieron mareo 4 pacientes, 3 en el grupo EFE y uno en el grupo FENI, sin diferencias significativas. Si hubo diferencias, aunque sin significación estadística en el test de Fischer, en la aparición de náuseas, 11,4% (5 pacientes) grupo EFE frente a ninguna en el grupo FENI (p = 0,061). Sólo una de las 5 pacientes vomitó. No se apreciaron diferencias entre ambos grupos en los resultados del análisis del ph de cordón umbilical, pco 2, ni HCO 3. No hubo diferencias en el test de Apgar en los recién nacidos de ambos grupos (Tabla 2). DISCUSIÓN El objetivo principal del estudio fue encontrar diferencias entre efedrina y fenilefrina administradas en infusión continua para prevenir la hipotensión secundaria a anestesia raquídea para cesárea. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipotensión. Estudios previos han comparado la efedrina y la fenilefrina para prevención 8-10 y tratamiento con diferentes diseños en cuanto a dosis, vía y forma de administración y ninguno ha demostrado que un RESULTADOS Se estudiaron 80 pacientes de las cuales 44 recibieron efedrina y 36 fenilefrina. No hubo diferencias significativas en cuanto a la edad, talla, peso y nivel analgésico sensitivo alcanzado entre las pacientes, así como tampoco en el peso del recién nacido, ni en relación a los tiempos quirúrgicos entre ambos grupos (Tabla 1). La incidencia global de hipotensión fue 11,2% (9 pacientes), 5 pacientes del grupo EFE (11,4%) frente a 4 pacientes del grupo FENI (11,1%), sin diferencias significativas. Un 27,8%, 10 pacientes, de las que recibieron fenilefrina sufrieron un episodio hipertensivo frente a ninguno en el grupo EFE (p < 0,001). La incidencia de bradicardia fue también mayor en el grupo FENI 25% frente al grupo EFE 2,3% (p = 0,04). No fue necesario administrar atropina a ninguna paciente por FC < 40 lpm. Sólo dos pacientes tuvieron hipertensión y bradicardia simultáneamente. La evolución hemodinámica aparece en la Figura 1. Dieciocho (22,5%) de las pacientes sufrieron algún episodio de hipotensión arterial en quirófano tras la suspensión de los fármacos en estudio; 13 pertenecían al grupo FENI (72,2%) frente a 5 del grupo EFE (27,8%), p = 0,014. Figura 1. Evolución de parámetros hemodinámicos maternos. 414 Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:

4 Efedrina frente a fenilefrina en bolo e infusión continua para prevención de la hipotensión arterial secundaria a la anestesia subaracnoidea en cesáreas. Estudio prospectivo, aleatorizado Tabla 2 Resultados del análisis de la sangre de la vena umbilical Apgar 1 Apgar 5 ph cordón pco 2 HCO 3 Efedrina 8,7 ± 0,6* 9,4 ± 0,6* 7,27 ± 0,47* 56,3 ± 8,9* 25,7 ± 2,3* Fenilefrina 8,4 ± 0,5* 9,4 ± 0,5* 7,26 ± 0,44* 59,1 ± 8,1* 26,5 ± 1,9* *p > 0,05. vasopresor sea más eficaz que el otro. Nuestro estudio es el primero en utilizar los fármacos con bolo seguido de infusión continua y dosis ajustada al peso. En relación a los efectos maternos la diferencia más notable fue la incidencia de bradicardia e hipertensión en el grupo de fenilefrina. La mayor incidencia de bradicardia se explica por la diferencia en los mecanismos de acción entre los vasopresores. La efedrina es un agonista α y β de efecto directo (unión al receptor) e indirecto (liberación de catecolaminas). Tiene efecto vasoconstrictor e inotrópico positivo. Su vida media es breve con un efecto clínico de minutos tras una dosis de mg. El efecto de la fenilefrina es vasoconstrictor puro por ser agonista α directo y su vida media es aún menor que la de efedrina. La potencia vasoconstrictora condiciona su principal efecto secundario, la bradicardia, mediada por mecanismo reflejo que en el caso de la efedrina se ve enmascarada por el efecto β sobre el nodo sinusal. La mayor incidencia de hipertensión arterial en nuestro estudio puede deberse a las diferencias relativas en la dosis de ambos vasoconstrictores. Tanto la eficacia como la incidencia de efectos secundarios es dosis dependiente. Un estudio comparó las dosis de efedrina con la de fenilefrina y demostró un ratio de potencia de 81,2 entre ambos, a favor de fenilefrina, es decir que 5 mg de efedrina equivalen a 62 µg de fenilefrina 15. Dada la diferente vida media de ambos fármacos este dato debe ser interpretado con precaución cuando de emplean en infusión continua. A priori, es probable que la dosis de fenilefrina empleada fuera relativamente mayor que la de efedrina lo que se acompañaría de una mayor incidencia de hipertensión. Sólo una de las pacientes con episodio hipertensivo tuvo síntomas (cefalea) y fueron autolimitados y de breve duración. Encontramos una mayor incidencia de náuseas en el grupo de efedrina, aunque no fue estadísticamente significativa. En un estudio previo de Cooper et al. en el que se compararon los efectos de ambos fármacos, solos y en combinación, empleados para mantener la presión arterial a nivel de la basal, encontraron una mayor incidencia de náuseas y vómitos cuando se utilizaba efedrina 16. La causa y relación entre el fármaco y este efecto es desconocida y debería ser sometida a más estudios. En nuestro estudio no hubo asociación entre hipotensión y náuseas. En cuanto a los efectos fetales, el principal interés del empleo de vasoconstrictores en la embarazada es su efecto sobre el flujo sanguíneo placentario. En varios estudios los recién nacidos de madres tratadas con efedrina mostraron ph de cordón más bajos que los de las madres tratadas con fenilefrina. Sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a la incidencia de acidosis, definida como ph < 7,2, diferencias en el test de Apgar, ni tampoco se objetivaron diferencias desde el punto de vista de la evaluación clínica en el recién nacido. En nuestro estudio no se hallaron diferencias en el ph de cordón umbilical, tampoco en la pco 2 ni HCO 3. El resultado del test de Apgar fue similar en los recién nacidos de ambos grupos. Esto viene a contradecir el pensamiento clásico de que los α agonistas puros disminuían el flujo sanguíneo uterino y por tanto la perfusión placentaria y podrían comprometer la perfusión fetal. Esta creencia se basaba en estudios realizados en ovejas publicados en el año Actualmente se piensa que la fenilefrina es segura y no compromete el flujo sanguíneo uterino. Por otra parte, para explicar por qué la efedrina conlleva ph fetales más bajos Cooper et al. observaron que los niños con ph más bajos presentaban diferencias arteriovenosas de pco 2 mayores que los niños con ph normales 16. Esta diferencia se produjo a expensas de un incremento en la pco 2 arterial, por lo que propusieron que un aumento en la tasa metabólica fetal con aumento en la producción de CO 2 por parte del feto secundaria al estímulo β adrenérgico de la efedrina debía ser la causa de los ph fetales más bajos en este grupo. En un estudio anterior La Porta et al. 13 compararon las concentraciones de catecolaminas en madres y fetos que habían recibido efedrina o fenilefrina. Observaron una mayor concentración de noradrenalina tanto en la madre como en el feto en el grupo de efedrina. Explicaban que el efecto indirecto de la efedrina aumentaba la liberación de noradrenalina en ambos y por tanto sus concentraciones plasmáticas. Los ph fetales fueron también menores en el grupo de efedrina. Existen dos trabajos que estudian el flujo sanguíneo uterino mediante ecografía doppler pulsátil durante el empleo de fármacos vasoconstrictores aunque con resultados dispares. En el primero 17 sobre 19 pacientes se observó un descenso en la onda de pulso de las arterias uterinas y placentarias durante la infusión de fenilefrina. En un segundo estudio 18 en 38 pacientes no se observaron diferencias entre el grupo de efedrina y el de fenilefrina. El ph fetal como medida indirecta del flujo placentario ha sido el método más utilizado para valorar los efectos de los fármacos vasoconstrictores. En un artículo reciente 19, se estudian los factores asociados con el ph de la arteria umbilical y el exceso de bases después de la cesárea programada con anestesia intradural. Concluyen que son cuatro los factores relacionados con el ph, uso de efedrina frente a otro vasoconstrictor; tiempo desde la incisión del útero hasta el nacimiento; intensidad de la hipotensión arterial y relación entre duración de la hipotensión y empleo de efedrina. De todos ellos los dos últimos estarían relacionados con el flujo sanguíneo uterino, si bien parece aceptado que la efedrina no reduce éste. La incidencia de hipotensión en nuestro estudio fue baja Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:

5 E. Alday Muñoz et al (11,2%). No hay estudios que valoren la eficacia de efedrina y fenilefrina en la prevención por separado frente a placebo. Sin embargo, la incidencia de hipotensión que aparece en los estudios que comparan ambos fármacos oscila entre un 36% y un 75% 20. Es difícil sacar una conclusión al respecto, ya que las dosis de fármacos y definiciones de hipotensión son muy dispares. Un estudio reciente intenta encontrar la dosis efectiva 95 (ED95) de fenilefrina administrada en bolo para prevenir la hipotensión 21. Concluye que debe ser al menos de 122 µg con una ED µg, algo superior a las dosis empleadas habitualmente en la práctica clínica. Es probable que esta incidencia tan baja se deba a la suma de numerosos factores: dosis mayores en bolo e infusión continua ajustadas al peso, empleo de medidas no farmacológicas, dosis ajustada de anestésico local en la anestesia subaracnoidea, exclusión del barbotage en la inyección lenta y criterios de hipotensión arterial más liberales (PAS < 80% de la basal). Por último encontramos una reducción en la incidencia de hipotensión tras la retirada del fármaco una vez finalizado el parto (definido con el pinzamiento del cordón) en el grupo EFE. Esta diferencia probablemente se deba a la mayor vida media de efedrina frente a fenilefrina, lo que permite un mejor control hemodinámico en el momento en el que se suman otros mecanismos que pueden provocar una caída de la presión arterial en la parturienta como la hemorragia o la dosis y ritmo de oxitocina. Como conclusión, nuestro estudio confirma la eficacia similar de efedrina y fenilefrina para prevenir la hipotensión arterial asociada a la anestesia subaracnoidea en la embarazada pero relativiza las ventajas propuestas por algunos autores para la fenilefrina 20,21 al no encontrar diferencias en el ph fetal y si un mayor número de efectos secundarios. Efedrina y fenilefrina son, en nuestra opinión, eficaces y de igual elección siempre que se conozcan las características farmacológicas y los efectos maternos y fetales que producen. Dada la alta incidencia de hipotensión en este tipo de cirugía recomendamos la utilización de fármacos de forma sistemática y a ser posible, en infusión continua. BIBLIOGRAFÍA 1. Kang YC, Abouleish E, Caritis S. Prophylactic intravenous ephedrine infusión during spinal anesthesia for Cesarean section. Anesth Analg. 1982;61: Ng K, Parsons J, Cyna AM, Middleton P. Spinal versus epidural anaesthesia for caesarean section. 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