ANTECEDENTES. El Cáncer

Transcripción

1 ANTECEDENTES El Cáncer Estadísticas Sobre el Cáncer El cáncer es la segunda causa de muerte, superado únicamente por las enfermedades cardiovasculares. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que durante el año 2008 fueron diagnosticados 12.7 millones de nuevos casos de cáncer y que 7.6 millones de personas murieron debido a este padecimiento. El 63% de la incidencia y el 56% de las muertes por esta enfermedad ocurrieron en países en desarrollo (OMS, 2010). En los reportes mundiales sobre cáncer se plasma que los tipos de este padecimiento que causan un mayor número de defunciones son el de pulmón (1.38 millones, 18.2% del total), el de estómago (0.74 millones, 9.7%) y el de hígado (0.69 millones, 9.2%); mientras que los canceres más diagnosticados son el de pulmón (1.61 millones, 12.7% del total), el de mama (1.38 millones 10.9%) y el cáncer colorrectal (1.23 millones, 9.7%) (Ferlay y col., 2010). Las proyecciones de incidencia y mortalidad a causa del cáncer, resultado del programa GLOBOCAN que puso en funcionamiento la OMS, prevén que para el 2030 casi 21.4 millones de personas serán diagnosticadas anualmente y que más de 13.2 millones morirán en el mismo período ( world/). Cada año la American Cancer Society recopila los datos más recientes sobre la incidencia, la mortalidad y la supervivencia de los pacientes con cáncer por medio de las bases de datos de las instituciones que atienden esta enfermedad en Estados Unidos. De acuerdo a sus estimaciones para el año 2010, se produjeron un total de 1,529,560 nuevos casos de cáncer, sin incluir carcinomas in situ de cualquier sitio excepto vejiga y piel; en tanto la mortalidad fue de 569,490, lo que corresponde a más de 1500 personas por día. Sin duda alguna un gran problema de salud pública (American Cancer Society, 2010). 3

2 El impacto del cáncer en México obedece a la tendencia del plano internacional, el INEGI reportó un incremento de 13.4% a 14% en las muertes por cáncer en el período En el 2008, en México, se detectaron 127,600 casos de cáncer, siendo el sexo femenino el más afectado (51.48%); mientras que las muertes por esta enfermedad ascendieron a 77,700, lo que representa el 14% de las defunciones totales en el país (INEGI, 2010; OMS, 2010). Las diferencias biológicas así como el grado de exposición a factores de riesgo hacen que algunos tipos de cáncer se desarrollen diferencialmente entre hombres y mujeres. Así pues, en México, durante el año 2008, las mujeres fueron mayormente afectadas por los cánceres de mama, cérvico uterino y estómago, mientras que los hombres fueron aquejados por los canceres de próstata, pulmón y estómago (OMS, 2010). En el Estado de Sonora, de acuerdo al anuario estadístico de la Secretaría de Salud del Estado edición 2003, el 15.9% (1,722de un total de 10,812) de decesos se debieron a tumores malignos colocándose estos como la segunda causa de muerte después de las defunciones a debidas a enfermedades del aparato circulatorio (26.5%). Los fallecimientos por este padecimiento en la población adulta (1673) correspondieron principalmente a los cánceres de bronquios y pulmón, mama, cuello del útero y próstata. La mortalidad por tumores malignos, en el Estado, incluye también a las leucemias y linfomas, afectando principalmente a la población infantil, de éstas la leucemia mieloide, linfoide, no específicas y tumor maligno de encéfalo produjeron la muerte de 137 infantes en el 2001(Sistema Estatal de Salud, 2003). La información anterior revela la importancia de la aplicación de los conocimientos existentes de control del cáncer, así como el apoyo a nuevos descubrimientos en la prevención, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. 4

3 Desarrollo del Cáncer El cuerpo humano se encuentra conformado por billones de células diferenciadas para cumplir funciones específicas y programadas de forma tal que cuando una célula no se requiere más, o bien es vieja, esta muera oportunamente por un proceso llamado apoptosis. Estas células se encuentran en un continuo remplazo y reparación, debido a la comunicación que existe entre ellas. Dicha comunicación puede ser indirectamente a través del intercambio de compuestos mensajeros o directamente por medio del contacto célula-célula. Esta última, permite a las células responder a las sensaciones de sus vecinas por la participación de moléculas de adhesión o uniones tipo gap. Gracias a la correcta comunicación y mecanismos regulatorios entre células, éstas pueden proliferar apropiadamente cuando sean necesarias y dejar de dividirse cuando sean suficientes. Las células cancerígenas son descendientes de una célula normal que ha perdido su programa de regulación sumamente ordenado debido a daños en su ADN, los que producen una proliferación descontrolada generando un tumor, el cual puede ser canceroso si las células adquieren la capacidad de invadir tejido vecino y diseminarse a otros órganos. Es por esta razón, que el cáncer es considerado una enfermedad genética caracterizada por anomalías en la regulación tanto del crecimiento como en la reproducción de las células (American Cancer Society, 2007; Vogelstein y col., 2004). Sin embargo, el desarrollo de un tumor no solo involucra una mutación, sino que es el resultado de una secuencia progresiva de alteraciones genéticas y epigenéticas que promueven la transformación maligna de las células por la interrupción de procesos clave involucrados en el control normal del crecimiento y la homeostasis del tejido (Aragues y col., 2008). Actualmente existen más de 100 tipos distintos de cáncer, los cuales se generan por diferentes causas. Algunos cánceres son más comunes que otros y la esperanza de vida también varía; por lo que se dice que el proceso de la carcinogénesis es multifactorial, responde a factores exógenos como lo son los agentes químicos, físicos y 5

4 biológicos; factores ambientales y factores endógenos como la carga genética y las hormonas. El cómo es que una célula normal y todos los factores mencionados anteriormente se involucran para dar como resultado el cáncer se explica a través del modelo de la carcinogénesis. En una célula normal, algunas clases de estrés interno y externo provocan confusiones en su código genético, cursado así la primera fase llamada iniciación. Después de que su ADN ha sido dañado las células retiran la estrecha comunicación con sus vecinas; separadas de los controles regulatorios de su comunidad, éstas quedan a merced de su entorno, en este se encuentran agentes que estimulan la proliferación de la célula precancerosa, la cual se divide a una velocidad ligeramente superior a la normal. Esto corresponde a la fase de promoción (figura 1) (Boik, 2001). En cierto momento, las inestabilidades genéticas heredadas de generación en generación finalmente dan como resultado una célula capaz de autoestimularse. Y es cuando nace una célula cancerosa autónoma, es la fase denominada transformación. Esta célula cancerosa, entonces, se divide descontroladamente generando descendientes que desarrollan características malignas, como la capacidad de invadir y diseminarse a otros tejidos; además adquieren otras propiedades que aseguran su supervivencia, como la capacidad para evadir al sistema inmune, para mutar cuando se enfrenten a condiciones adversas e inducir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Esto marca la cuarta etapa, la progresión (figura 1) (Boik, 2001). La Apoptosis en el Cáncer Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiológico de muerte celular que se desencadena por diversas señales, que pueden ser parte de un proceso natural o resultado de estimulaciones ambientales exógenas. Dichas señales pueden causar la activación en cascada de proteínas citoplasmáticas, y traen como resultado que se ponga en marcha un programa genético que conduce, generalmente, a la nucleolisis. 6

5 1. Iniciación Etapa 1: Iniciación Etapa 2: Promoción 2. Promoción Célula normal Inflamación Etapa3:Transformación Ag. químicos Etapa 4: Progresión 3. Transformación 4. Progresión Figura 1. Proceso de Carcinogénesis. En el desarrollo del cáncer se presenta 1) la iniciación de las células a un estado precanceroso, debido a mutaciones en su material genético, la célula pierde la comunicación con sus vecinas, 2) la promoción en la cual un agente promotor ayuda a que la célula precancerosa prolifere a una velocidad apenas superior a las células normales, 3) la transformación, donde la célula precancerosa da lugar a una célula hija capaz de autoestimularse convirtiéndose en una célula cancerosa, 4) la progresión, en la cual la célula cancerosa se divide descontroladamente y adquiere la capacidad de invadir y diseminarse a través del organismo. 7

6 Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de eliminación de células defectuosas, la falta de regulación de genes que codifican para proteínas que participan en este proceso, puede ser causa del desarrollo de diversos tumores (Korsmeyer, 1992). Se ha establecido que existen dos vías predominantes hacia la apoptosis, las vías intrínseca y extrínseca. La apoptosis intrínseca es una vía de señalización que involucra la mitocondria y en la que se ha sugerido que la caspasa 9 es el iniciador predominante. Mientras que la vía extrínseca es mediada por receptores tales como Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF), en donde la caspasa 8 es postulada como iniciador (figura 2) (Denault y col., 2008; Takada y col., 2007). Virtualmente, todos los tipos de células cancerosas contienen mutaciones que las capacitan para evadir la apoptosis. Esto, a través de una variedad de mecanismos que involucran la interacción dinámica entre genes mutados. Los tipos de genes mayormente involucrados en el desarrollo del cáncer son los oncogenes, los genes supresores de tumores y genes de estabilidad. Los oncogenes provienen de los genes normales denominados protooncogenes, los cuales se encuentran implicados en el control de la velocidad del crecimiento; por otra parte los genes supresores de tumores funcionan como reguladores negativos del crecimiento u otras funciones que pueden afectar el potencial invasivo y metastásico, como lo son la adhesión celular y la regulación de la actividad de proteasa; más del 50% de los cánceres están marcados por una mutación en el gen supresor de tumores p53. Los genes de estabilidad controlan la velocidad de mutación del ADN, y su alteración puede resultar en mutaciones en los oncogenes o en genes supresores de tumores (Aragues y col., 2008). Así pues, la supervivencia de las células es mantenida por un balance entre estímulos pro-apoptóticos y anti- apoptóticos y su falta de regulación puede interrumpir el equilibrio entre el crecimiento de la célula y su muerte, el cual es un paso importante en el desarrollo del cáncer. Es este entendimiento el que ha principiado la investigación de la activación terapéutica de la apoptosis en las células cancerosas como potencial 8

7 Figura 2. Vías de la apoptosis. La vía extrínseca se inicia mediante la unión de un ligando de muerte a un receptor especializado, y termina con la activación de la caspasa 8. La vía intrínseca se inicia a partir de señales intracelulares, participa en aquellas muertes por deprivación, radiaciones, corticoides, etc. Aquí juegan un papel fundamental las proteínas Bcl-2 que se encuentran en la mitocondria. La vía por estrés del retículo endoplasmático se activa cuando este último sufre alguna alteración, se pone en funcionamiento la procaspasa 12 la cual se conecta con otras caspasas induciendo la apoptosis. Fuente: 9

8 estrategia anticancerígena, para el diseño de mejores medicamentos (Kaufmann y col., 2003; Lowe y col., 2004; Fadeel y col., 2007). Las terapias convencionales, como la radioterapia, ejercen su efecto terapéutico promoviendo indirectamente la apoptosis. Estos regímenes inducen daño en el ADN de las células. Las nuevas estrategias contra el cáncer están enfocadas en la búsqueda de compuestos con capacidad de promover la actividad directa de los eventos de apoptosis, ya sea bloqueando la actividad de los factores antiapoptóticos, o bien por interferencia de las funciones vitales de la mitocondria, a fin de vencer la resistencia de las terapias estándar contra el cáncer (Cillesen y col., 2007). La definición de apoptosis fue acuñada tomando como base las características morfológicas de las células que se encontraban en dicho estado, sin embargo existen algunos otros parámetros que nos indican el mencionado fenotipo. Actualmente, una herramienta altamente efectiva para detectar las particularidades generadas por este proceso, así como para medir el porcentaje de células apoptóticas presentes en una población en el curso de un experimento, lo constituye la citometría de flujo. Una gran cantidad de estudios la han empleado para detectar características como la fragmentación del ADN, cambios en el tamaño y granularidad, cambios en la permeabilidad de la membrana plasmática, modificación de la superficie celular y formación de cuerpos apoptóticos (Shishodia y col., 2007; Zhou y col., 2008; Wang y col., 2009). Plantas Como Agentes Medicinales Uso de Plantas Medicinales Las plantas han formado la base de sofisticados sistemas de medicina tradicional que han existido por miles de años; como ejemplos tenemos la medicina Egipcia que data de 2900 años a de C, el registro más conocido es el papiro de Ebers, 1500 a de C, el cual documenta el uso de más de 700 drogas, mayormente de origen vegetal. En la cultura China se tienen documentos sobre el uso de plantas medicinales que se remontan al año 10

9 1100 a de C. Así, la medicina basada en plantas fue, en sus orígenes, utilizada en forma de infusiones, polvos y otras formulaciones herbales, sin embargo, hoy en día sirven como fuente para el descubrimiento de nuevas drogas (Cragg y col, 2009). A través de la evolución, la importancia de los productos naturales para la medicina y la salud ha sido enorme. La OMS estima que el 80% de la población mundial utiliza la medicina tradicional para las necesidades primarias del cuidado de su salud, y la mayoría de esta terapia implica el uso de los extractos de plantas o de sus componentes activos (Ji y col., 2009). De hecho, ha sido solo hasta décadas pasadas que los productos naturales tomaron un rol secundario en el descubrimiento y desarrollo de drogas, después del desarrollo de la biología molecular y la química combinatoria que han hecho posible el diseño específico de compuestos químicos para moléculas blanco. Sin embargo, en los últimos años, se ha visto un renovado interés por el uso de las plantas medicinales, así como también su papel como base para el desarrollo de nuevas drogas, ya que las nuevas tecnologías en los campos de la química y la biología han permitido que los científicos detallen los efectos de los compuestos en los humanos y que descubran posibles sinergias, lo que brinda la esperanza de encontrar nuevas y mejores terapias en contra de diversas enfermedades (Ji y col., 2009). Este nuevo interés se ha generado debido a que se estima que existen en el mundo aproximadamente 250,000 especies de plantas con flores, todas con potencial para la obtención de productos naturales para el desarrollo de nuevas drogas; aunado a que sólo el 1% de las especies tropicales han sido estudiadas en su potencial farmacéutico. Tan sólo en México alrededor de 4,000 especies de plantas con flores tienen atributos medicinales, es decir, que más o menos una de cada siete especies posee alguna propiedad curativa. Sin embargo, se estima que la validación química, farmacológica y biomédica de los principios activos que contienen, se ha llevado a cabo sólo en 5% de estas especies (Ocegueda y col., 2005, Sanjay y col., 2007). 11

10 Aunque la investigación científica de las propiedades que poseen las plantas medicinales es poca, éstas se mantienen como una fuente importante de nuevas drogas principalmente las llamadas nuevas entidades químicas. Según Newman y colaboradores (2003), el 61% de 877 nuevos compuestos introducidos como drogas mundialmente durante , fueron desarrolladas a partir de productos naturales. Estos incluyen: productos naturales (6%), derivados de productos naturales (27%), compuestos sintéticos con base en productos naturales (5%) y compuestos sintéticos diseñados de productos naturales (23%). Lo anterior establece la importancia del estudio de valoración de la actividad biológica de extractos de plantas y sus derivados. Metabolitos Secundarios de las Plantas y Actividad Biológica A diferencia de los animales, las plantas, además del metabolismo primario, poseen un metabolismo secundario que les permite producir y acumular compuestos de naturaleza química diversa. Estos compuestos derivados del metabolismo secundario se denominan metabolitos secundarios y son precisamente a los cuales se les atribuyen las actividades biológicas de las plantas. Los metabolitos secundarios además de no presentar una función esencial para la planta(con excepción de algunas hormonas), difieren también de los metabolitos primarios en que ciertos grupos presentan una distribución restringida en el reino vegetal, es decir, no todos los metabolitos secundarios se encuentran en todos los grupos de plantas. Se sintetizan en pequeñas cantidades y no de forma generalizada, estando a menudo su producción restringida a un determinado género de plantas, a una familia, o incluso a algunas especies (Ávalos et al, 2009). En un principio se pensaba que los metabolitos secundarios eran productos de desecho; sin embargo las investigaciones han revelado que los organismos han evolucionado sobre eones para producir estos químicos tan complejos y algunas veces tóxicos, con funciones de defensa, comunicación y predación (Cragg y col., 2009). 12

11 Los cuatro grupos principales de metabolitos secundarios son los terpenos, los compuestos fenólicos, glicósidos y alcaloides. A continuación se expone brevemente algunas de las particularidades de cada grupo así como las actividades biológicas que se han descubierto de algunos de sus miembros (figura 3). Los terpenos constituyen el grupo más numeroso de metabolitos secundarios, en él se encuentran las hormonas, carotenoides, quinonas y esteroles. Suelen ser insolubles en agua y todos ellos derivan de la fusión repetitiva de unidades ramificadas de cinco carbonos basadas en el isopentenilo. Los terpenos cuentan con múltiples efectos biológicos en los humanos, entre los cuales destacan la actividad antitumoral, la actividad antiviral y antimicrobiana, actividad antiinflamatoria y anestésica, así como el efecto en contra del VIH (Yu y col., 2006; Castillo y col., 2007). Los compuestos fenólicos abarcan un amplio grupo de sustancias de plantas que poseen en común un anillo aromático con uno o más sustituyentes hidroxilos. Los sustancias fenólicas suelen ser solubles en agua y la mayoría se encuentran combinados con glicósidos. Entre los compuestos más conocidos de este grupo se encuentran los flavonoides, los fenilpropanoides, lignanos y taninos. Los flavonoides han sido reconocidos por poseer actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antialergénicas, hepatoprotectoras, antitrombóticas, antivirales, y anticarcinogénicas (Gabor, 1986; Havsteen, 1984; Cody y col., 1986; Farkas y col., 1986; Cody y col., 1988; Hertog y col., 1998 Middlenton y col., 2000). Los glicósidos son metabolitos vegetales de gran importancia. Su nombre hace referencia al enlace glicosídico que se forma cuando una molécula de azúcar se condensa con otra que contiene un grupo hidroxilo. Existen tres grupos de glicósidos de particular interés: saponinas, glicósidos cardiacos y glicósidos cianogénicos. Se han reportado que los compuestos digotoxina y digoxina aislados de Digitalis purpurea son utilizadas contra la insuficiencia cardiaca congestiva (Ávalos et al, 2009). 13

12 Figura 3. Vías metabólicas de síntesis de algunos metabolitos secundarios. Los metabolitos secundarios se generan a partir de tres compuestos principales Acetil CoA (policétidos y terpenos), el ácido siquímico (fenilpropanoides) y aminoácidos (alcaloides). Fuente: Ávalos, y col.,

13 Los alcaloides son una gran familia de más de 15,000 metabolitos secundarios que tienen en común tres características: son solubles en agua, contienen al menos un átomo de nitrógeno en la molécula, y exhiben actividad biológica. La mayoría son heterocíclicos aunque algunos son compuestos nitrogenados alifáticos. El conocimiento de estos compuestos continúa desarrollándose y se han descubierto múltiples usos de los alcaloides en beneficio de la salud de los humanos, presentan acción antitumoral, sedativa, antibacterial, analgésica, anti-inflamatoria, antileucémicas y para el tratamiento del glaucoma, entre muchos otros (Lock, 1994). Diseño de Drogas Derivadas de Plantas Históricamente, los mayores impedimentos para el desarrollo de los principios de productos naturales han sido la limitada disponibilidad y la complejidad estructural. Los metabolitos secundarios son a menudo producidos en cantidades traza y la biomasa es limitada. Sin embargo, hoy en día el descubrimiento de productos naturales ha sido revolucionado gracias al uso de la ingeniería de las vías sintéticas (Cragg y col., 2009). Así, tenemos que una gran cantidad de drogas de uso común han sido desarrolladas a partir de componentes aislados de plantas medicinales. En el estudio de los productos naturales existen tres enfoques de investigación para el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos; el primero es la obtención y caracterización de compuestos bioactivos, seguido por la modificación química y síntesis de análogos, finalmente se encuentra el estudio de los mecanismos de acción en modelos in vitro e in vivo (Newman, 2003). La primera fase, el descubrimiento de nuevas clases de compuestos activos, es especialmente difícil en el caso de drogas anticancerígenas (al menos hasta hace poco) debido a que existe poca orientación acerca de plantas con este efecto. Por esta razón, muchos de los fármacos utilizados hoy en día fueron descubiertos a partir de pruebas al azar practicadas a compuestos aislados de fuentes naturales o de aquellos que se obtuvieron con otro fin. No es de sorprenderse que con esta metodología el rendimiento 15

14 sea muy pobre, con menos de un compuesto activo de cada diez mil que se analizan. Recientemente, ha surgido una nueva tendencia hacia estudios biodirigidos, en los cuales primero se evalúa la actividad antiproliferativa de extractos de las plantas en células de un cultivo de origen humano o animal y de esta forma solo se caracterizan los compuestos responsables del efecto buscado. (Denny, 2007; Boik, 2001). Cabe mencionar que en los estudios biodirigidos es de suma importancia la información de la etnofarmacopea. El descubrimiento de varios agentes anticancerígenos derivados de plantas ha tenido como base el uso de la planta en la medicina tradicional. En una investigación de la OMS acerca de compuestos puros derivados de plantas que son usados como drogas en diversos países, se encontró que el 80% de 122 de tales compuestos identificados eran utilizados en la etnomedicina con la misma finalidad y fueron derivados de solo 94 especies de plantas (Cragg y col., 2009). En esta misma fase se requieren purificar y aislar los compuestos responsables de la actividad biológica; las publicaciones científicas al respecto coinciden en utilizar fraccionamientos con solventes de distinta polaridad y métodos cromatográficos como en cromatografía en columna, por filtración en gel o HPLC. Para caracterizar los compuestos aislados es común utilizar métodos físicos de determinación estructural, como espectroscopia de absorción y espectrometría de masas (Dokkedal y col., 2007; Duarte y col., 2007). Una vez que se obtiene el compuesto su efectividad como antiproliferativo se mide en términos de IC 50, el cual representa a la concentración que inhibe la proliferación celular en un 50%. Los científicos utilizan el valor de IC 50 como un indicador de la concentración a la cual el compuesto es considerado activo. La mayoría de los compuestos naturales de acción directa son activos contra las células cancerosas in vitro dentro del intervalo de concentración de 1 a 50 µm (Boik, 2001). La probabilidad de que un producto natural directamente aislado sea la droga actual usada para el tratamiento de una enfermedad es relativamente baja, estas moléculas naturales pueden servir como compuestos que principien el desarrollo de 16

15 análogos, esto es justamente la fase dos del diseño de drogas derivadas de plantas, en esta se realiza la modificación molecular de un compuesto conocido, con el objetivo de incrementar la actividad, disminuir la toxicidad o mejorar los perfiles farmacológicos. Así pues, el compuesto con las modificaciones moleculares apropiadas, ya sea la combinación con otros grupos funcionales o moléculas, puede obtener nuevas propiedades biológicas o mecanismos de acción (Lee, 1999; Cragg y col., 2009). En los estudios de los mecanismos de acción se trata de elucidar la vía por la cual el compuesto está teniendo efecto sobre las células, la mayoría de los agentes anticancerígenos actúan fijándose a la tubulina e impidiendo la mitosis de la célula, inhibiendo la topoisomerasa I o bien entrecruzando el ADN. También se estudian las rutas de síntesis de los compuestos, y una vez que se sintetiza se comienza la etapa de pruebas clínicas. Si los resultados son favorables la droga puede ser liberada para su uso (Denny, 2007). Así pues, se puede percibir que el diseño de nuevas drogas es un proceso complejo que requiere de un enfoque multidisciplinario y colaborativo. Entonces, la tarea de los investigadores será seleccionar los compuestos de interés farmacológico a través de estudios biodirigidos y colaborar en la optimización de la estructura dada por el producto natural. Agentes Anticancerígenos Derivados de Plantas Las plantas siguen siendo hoy en día una alternativa en la búsqueda de nuevos compuestos que ayuden al tratamiento de enfermedades tan preocupantes como el cáncer; razón por la cual la investigación de las propiedades biológicas de las plantas y sus derivados se encuentra en un desarrollo continuo. De hecho, más del 60% de los agentes anticancerígenos usados actualmente son derivados de una u otra forma de fuentes naturales. Por otra parte, Hartwell, en su revisión acerca de plantas usadas en el tratamiento contra el cáncer, enlista más de 3,000 especies de plantas usadas para dicho fin (Newman y col., 2003; Cragg y col.,2009). 17

16 Desde 1961, nueve compuestos derivados de las plantas han sido aprobados para utilizarse como tratamiento contra el cáncer, en Estados Unidos: vinblastina, vincristina, navelbina, etopósido, tenipósido, taxol y más recientemente, en 1996, taxotere, topotecan e irinotecan. También se encuentran en pruebas clínicas algunos compuestos como homoharringtonina y elliptinium mostrando resultados muy prometedores y que los postulan como tratamientos efectivos para una serie de cánceres (Lee, 1999, Cragg y col., 2006). Los primeros agentes anticancerígenos derivados de plantas fueron los llamados vinca alcaloides, vinblastina y vincristina. Estas drogas se descubrieron durante la investigación de la planta Catharantus roseus como fuente potencial de agentes hipoglucemiantes. La vinblastina y la vincristina son las principales drogas usadas para el tratamiento de los linfomas de Hodgkin y leucemia infantil. Los análogos semisintéticos más recientes de los vinca alcaloides son la vinorelbina y vindesina. El mecanismo de acción de estos es interaccionar con la tubulina de las células, deteniendo así, la mitosis en metafase (Newman y col., 2000). Los agentes activos clínicamente, etopósido y tenopósido son derivados semi sintéticos de un producto natural llamado podofilotoxina, un componente bioactivo de Podophyllum petalum, Podophyllum memodi y Podophyllum pleianthum, las cuales poseen una larga historia de uso medicinal por las primeras culturas Americanas y Asiáticas. El etopósido y su análogo tenopósido son usados clínicamente para el tratamiento del cáncer pulmonar, cáncer testicular, leucemias, linfomas y otros cánceres. Estos compuestos actúan inhibiendo la topoisomerasa I (Cragg, 1994). Recientemente se han unido al conjunto de agentes quimioterapéuticos derivados de plantas las campotecinas y los taxanos. El árbol Chino Camptotheca acuminata contiene los alcaloides naturales anticancerígenos camptotecina y 10- hidroxicamptotecina, los cuales son utilizados para el tratamiento del cáncer gástrico, rectal, de colón, de vejiga e hígado por las personas de la República de China. Sin embargo, sus derivados sintéticos, incluyendo topotecan e irinotecan fueron 18

17 desarrollados como respuesta a los problemas de solubilidad en agua de los alcaloides naturales. El mecanismo de acción de estos compuestos es inhibir la ADN topoisomerasa I y causando el rompimiento de los enlaces proteína- ADN (Lee, 2004). Paclitaxel inicialmente fue aislado de la corteza de Taxus brevifolia, y tiene un único modo de acción anti cancerígeno, promoviendo el ensamblaje de los microtúbulos y consecuentemente la inhibición de la mitosis. Este agente es activo contra el cáncer de mama, cerebro, lengua, endometrio y ovarios. Debido a que la fuente natural es muy escasa, la síntesis de sus análogos fue ampliamente perseguida. Clínicamente se utiliza el docetaxel, el cual es sintetizado de un compuesto más disponible que el de paclitaxel, 10-deacetibaccatina III, la cual se encuentra en el tejo Europeo (Taxus baccata) (Lee, 2004). Estudios sobre el Género Acalypha; Acalypha californica y su Potencial Antiproliferativo Los métodos de prospección al azar siguen teniendo preferencia en la búsqueda de compuestos activos por parte de la industria farmacéutica, pero en los últimos años se ha prestado especial atención a la utilización de la información etnobotánica para la selección de plantas en la búsqueda de compuestos con actividad biológica. En tal sentido, algunas investigaciones han evidenciado la efectividad de este enfoque para tal fin (Farnsworth y col., 1985; Cox y col., 1994; Voeks, 1996; Alarcón y col., 1998; Khafagi y col., 2000). En el Estado de Sonora existen varios grupos indígenas que han retenido, en mayor o menor grado, el conocimiento del uso de las plantas medicinales transmitiéndolo de generación en generación; pese a esto, no existe una base de datos actual que nos brinde información sobre las propiedades de estas plantas, los únicos datos con que se cuentan es un compendio elaborado en 1988 por López e Hinojosa, en el cual se concentra el nombre de plantas, así como las propiedades que comúnmente les atribuyen los indígenas sonorenses. Buena parte de estas plantas, entre ellas especies 19

18 del género Acalypha, no han sido estudiadas desde el punto de vista fitoquímico y mucho menos, desde el punto de vista de valorar su actividad biológica. El género Acalypha comprende cerca de 570 especies (Riley, 1963). Algunas de las cuales son bien conocidas en la medicina tradicional y otras pocas aparecen actualmente en la farmacopea homeopática; sin embargo las investigaciones químicas son muy limitadas. En la literatura se ha reportado que algunas especies del género Acalypha han mostrado actividad antiproliferativa. En diversos estudios se determinó que Acalypha fruticosa, Acalypha platyphilla, Acalypha siamensis, Acalypha guatemalensis y Acalypha wilkesiana poseen una potente capacidad antioxidante y una remarcable actividad citotóxica en diferentes líneas celulares. Por otra parte, se ha comprobado la actividad antioxidante de Acalypha diversifolia, pero como se sabe, comúnmente esta propiedad se relaciona con la actividad antiproliferativa (Mosquera y col., 2007; Ramzi y col., 2008; Madlener y col., 2009). En un estudio realizado por Rajkumar y colaboradores (2010) se determinó el potencial antioxidante, la citotoxicidad, así como las propiedades protectoras contra el rompimiento del ADN que poseen los extractos metanólico y acuoso de Acalypha fruticosa; encontrando que estos exhiben potenciales antioxidantes muy promisorios, simultáneamente los extractos muestran considerable protección contra la fotolisis; por lo cual los autores concluyen que Acalypha fruticosa sería una buena candidata para obtener compuestos para desarrollar drogas o precursores de las mismas. En cuanto a los estudios químicos de las plantas, solo se han realizado pruebas de prospección preliminar donde se determina que en las hojas de Acalypha hispida, Acalypha marginata y Acalypha racemosa se encuentran metabolitos secundarios tales como flavonoides, hidroxiantroquinonas y saponinas, las cuales pudiesen estar relacionadas con las propiedades medicinales que estas especies exhiben. Por otra parte, se realizó un estudio biodirigido del extracto de la planta Acalypha siamensis para determinar el compuestos con actividad antiproliferativa en la línea celular P388, 20

19 elucidándose un triterpeno denominado acalyphaser A. Otros estudios acerca de la composición química de especies del género Acalypha no han sido realizados (Kambara y col., 2006; Iniaghe y col., 2009). Tomando en cuenta que, generalmente, las plantas establecen relaciones quimiotaxonómicas y basados en el compendio anteriormente mencionado, el Cuerpo Académico de Bioquímica y Biología de la Universidad de Sonora inició una investigación, en el año 2009, sobre la actividad antiproliferativa de la especie vegetal sonorense Acalypha californica, la cual es un arbusto perene que crece en los chaparrales de Baja California y Sonora, mide aproximadamente 3 pies de altura, su follaje se ve rojo debido a las flores en racimo que presenta y el color de su hoja es un verde intenso (figura 4A), así se obtuvo como resultados que dicha planta muestra actividad antiproliferativa (IC 50 = 250 g/ml) en la línea celular cancerosa M12.A k.c3.f6 (linfoma de células B) (figura 4B) (Rascón, 2009). Es por esto que se abre la necesidad de desarrollar estudios en los que se determinen cuáles son los compuestos responsables de la actividad antiproliferativa en especies como Acalypha californica, las cuales han mostrado un fuerte potencial citotóxico en modelos in vitro, con la finalidad de que el conocimiento obtenido sirva para dar un paso más en la formulación de nuevos agentes contra el cáncer. 21

20 Figura 4. Acalypha californica y su actividad antiproliferativa. A) Acalypha californica es un arbusto perenne caracterizado por sus racimos y tallos de color rojo, así como por sus hojas crenadas verde intenso. C) Evaluación de la actividad antiproliferativa del extracto metanólico de A. californica en un cultivo de células M12. A k.c3.f6, se observa que el valor de IC 50 es cercano a 200µg/mL. Fuente: Rascón,