UNIVERSIDAD DE COLIMA

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1 UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA EFECTO DE LA APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO. TESIS. PARA OBTENER EL GRADO DE: DOCTOR EN CIENCIAS MÉDICAS PRESENTA: M. EN C. JORGE AVALOS GONZÁLEZ. ASESORES DE TESIS: CLÍNICO: Dr. en C. IVÁN DELGADO ENCISO. BASICO: Dr. en C. EMILIO PRIETO-DÍAZ CHÁVEZ Colima, colima, Enero del 2010

2 12 de Enero del Colima, colima. Dr. en C. CARLOS ENRIQUE TENE PÉREZ DIRECTOR FACULTAD DE MECINA UNIVERSIDAD DE COLIMA PRESENTE. ASUNTO: Carta de Terminación de Tesis de Doctorado. Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infórmale que una vez revisada la versión final del trabajo de tesis de Doctorado que realizó el M. en C. Jorge Avalos González, con el titulo EFECTO DE LA APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO para obtener el grado de Doctor en Ciencias Médicas y habiendo quedado debidamente incorporadas todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que continúe con los trámites necesarios para la obtención del grado. servidor. Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro ATENTAMENTE. D. en C. Iván Delgado Enciso. ASESOR CLÍNICO

3 12 de Enero del Colima, colima. D en C CARLOS ENRIQUE TENE PÉREZ DIRECTOR FACULTAD DE MECINA UNIVERSIDAD DE COLIMA PRESENTE. ASUNTO: Carta de Terminación de Tesis de Doctorado. Por medio de la presente aprovecho para enviarle un cordial saludo e infórmale que una vez revisada la versión final del trabajo de tesis de doctorado que realizó el M. en C. Jorge Avalos González, con el titulo EFECTO DE LA APLICACIÓN TÓPICA DE ROXITROMICINA Y PROPILENGLICOL EN EL CIERRE DE ÚLCERAS CRÓNICAS DE PIE DIABÉTICO para obtener el grado de Doctor en Ciencias Médicas y habiendo quedado debidamente incorporadas todas la sugerencias de los sinodales del examen pre doctoral, la considero concluida, doy mi consentimiento y visto bueno para que continúe con los trámites necesarios para la obtención del grado. servidor. Sin otro particular, me despido de usted quedando como seguro ATENTAMENTE. D. en C. Emilio Prieto Díaz Chávez. ASESOR BASICO

4 AGRADECIMENTOS. A esa fuerza única, desconocida e invisible que algunos llaman Dios por todo lo que me ha permitido ser, por brindarme la vida y a todos mis seres queridos, gracias por todas las metas alcanzadas y por todas las metas que todavía me faltan por alcanzar. A la Universidad de Colima que me dio la oportunidad de crecer aun más, todo mi apoyo y respeto. Al CONACYT por brindar su apoyo incondicional a los alumnos de Maestrías y Doctorados que sin duda fortalece aun más los postgrados de la Universidad de Colima. A mis tutores de tesis el Dr. Iván Delgado y al Dr. Emilio Prieto-Díaz, por todo el apoyo brindado que sin su ayuda este proyecto no hubiera sido posible su realización. Al instituto Mexicano del Seguro Social por permitir la realización de este proyecto. Un agradecimiento especial a mis pacientes que han sido la piedra angular de mi formación y que sin su participación este proyecto no existiría.

5 DEDICATORIAS. A mi esposa Soco: Que desde que la conocí, juntos compartimos muchas aventuras en esta vida y las que faltan, que sin duda han fortalecido nuestro largo noviazgo. Te Amo. A mis hijos: Mi nena, Alejandra y a Jorgillo, son mis dos grandes bendiciones que dios me ha concedido y por supuesto que gracias a mi esposa disfruto. A mis padres: Betty que continuo extrañándola pero la llevo en mi corazón y a Francisco que es ejemplo de fortaleza todo mi respeto y admiración. A mis hermanos. Martín, Francisco, Miguel, Angélica, Beatriz, Javier, Gabriel, Gustavo, por ser como son, los quiero mucho.

6 INDICE Página 1.-Resumen Summary Introducción Marco Teórico Planteamiento del Problema Pregunta de investigación Justificación Hipótesis Científica Hipótesis Alterna Objetivo general Objetivos específicos Material y Métodos Universo de trabajo Tamaño de la Muestra Criterios de selección... 32

7 14.-Definición de Variables Análisis Estadístico Consideraciones Éticas Resultados Discusión Conclusiones Perspectivas Referencias Consentimiento informado

8 FIGURAS Figura 1. Esquema de CONSORT...39 Figura 2. Días post-tratamiento.. 43 INDICE DE TABLAS Tabla 1. Características de los diferentes grupos de estudio...40 Tabla 2. Características de las úlceras según de los diferentes grupos de estudio

9 1 RESUMEN. Las estimaciones de la OMS sobre la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) en el siglo XXI la sitúan en el 3.1 % de la población mundial. El 4 % corresponde a la DM tipo 1 y el 96 % la DM tipo 2 y sus complicaciones son un reto para la salud pública. La DM es una enfermedad sistémica y afecta una gran variedad de órganos y sistemas. El pie diabético es uno de los problemas más frecuentes y devastadores que se presenta en el 13 al 25 % de los pacientes con diabetes. Su trascendencia es significativa por el elevado porcentaje de amputaciones que implica. Entre el 40 % y 50 % de los diabéticos desarrollan a lo largo de su vida una úlcera en el pie, que en un 20 % de los casos es la causa de la amputación de la extremidad. OBJETIVO. Evaluar si la aplicación tópica de roxitromicina y/o propilenglicol en las úlceras crónicas del pie diabético (estadio Wagner I y II) aceleran la cicatrización. MATERIAL Y METODOS. Se incluyeron 18 pacientes adultos diabéticos derechohabientes del IMSS, (divididos en tres grupos) con úlceras crónicas, con pie diabético estadio Wagner I y II del Hospital General de Zona # 1 IMSS Colima, en un ensayo clínico, doble ciego, controlado y aleatorizado. Al primer grupo se aplicó en forma tópica roxitromicina con propilenglicol, el segundo grupo recibió sólo propilenglicol sin roxitromicina; y a un tercer grupo se le aplicó solución fisiológica sin roxitromicina. La aplicación fue de 2 veces por día hasta el cierre de la misma o conclusión del estudio (20 semanas de tratamiento). Todos los pacientes recibieron el tratamiento estándar para su úlcera, en tanto que la diabetes fue manejada por medicina familiar. El área de las úlceras del pie diabético se midió periódicamente para valorar su evolución. RESULTADOS. La evolución de las úlceras (reducción del área a los 15 días y tiempo necesario para el cierre) de los pacientes tratados con propilenglicol + roxitromicina o sólo propilenglicol fue similar, en tanto que ambos grupos tuvieron de manera significativa una menor área a los 15 días de tratamiento y menor tiempo para su curación, en comparación con las úlceras tratadas con solución fisiológica. CONCLUSIÓN. La aplicación tópica de propilenglicol + roxitromicina o sólo propilenglicol en las úlceras del pie diabético (Wagner I y II) aceleran su cicatrización. La aplicación de propilenglicol puede ser suficiente para obtener el resultado favorable observado en este estudio.

10 2 SUMMARY. The estimations of the OMS of the prevalence of the diabetes mellitus DM in locate it to the 21st century in 3.1% of the world-wide population. 4% correspond to the DM type 1 and 96% the DM type 2 and its complications are a challenge for the public health. The DM is a systemic disease and affects a great variety of organs and systems; the diabetic foot is one of the most frequent problems and devastating than it appears in the 13 to 25% of the patients. Its importance is significant by the high percentage of amputations that implies. Between 40% and 50% of the diabetics develop throughout their life an ulcer in the foot that in a 20% of the cases is the cause of the amputation of the extremity. OBJECTIVE. To evaluate if the topical application Roxithromycin and Propyleneglycol in the chronic ulcers of the diabetic foot (stage Wagner I and II) accelerate the healing. MATERIAL AND METHODS. 18 adult patients diabetic included rightful claimants of the IMSS, with chronic ulcers, diabetic foot stage Wagner I and II of the General Hospital of Zone # 1. IMSS Colima, in a clinical test doubles controlled, randomized blind person who consists of three groups of patients. To the first group applied in topical form Roxithromycin with Propyleneglycol the second group only received Propyleneglycol without Roxithromycin; and a third group applied physiological solution to him without Roxithromycin. The application was of 2 times per day until the closing of the same or conclusion of the study (20 weeks of treatment). All the patients received the standard treatment for their ulcer, whereas the diabetes was handled of by familiar medicine. The area of the ulcers of the diabetic foot was moderate periodically to value its evolution. RESULTS. The evolution of the ulcers (reduction from the area to the 15 days and necessary time for the closing) of the patients dealt with Propyleneglycol + Roxithromycin or Propyleneglycol was only similar, whereas both groups had of significant way a smaller area to the 15 days of treatment and minor time for the closing in comparison with the ulcer dealt with saline solution. CONCLUSIONS. The topical application of Propyleneglycol + Roxithromycin or propilenglicol in the ulcers of the diabetic foot (Wagner I and II) only accelerates their healing. The application of Propyleneglycol can be sufficient to obtain the observed favorable result in this study.

11 3 INTRODUCCIÓN. Las enfermedades crónicas se han convertido en uno de los problemas de salud pública más importantes debido a los altos costos de su tratamiento y de la prevención de las complicaciones. Los cambios en el comportamiento humano y los estilos de vida en el último siglo han provocado un gran incremento de la incidencia mundial de diabetes, sobre todo de tipo 2. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que el número de personas con diabetes en el mundo es de 171 millones y pronostica que aumentará a 366 millones en el año En estudios realizados durante la década pasada, la prevalencia se encontraba entre 8 y 9% en la población mexicana y se calcula que podrá llegar a 12.3% en el año La Diabetes Mellitus tipo 2 genera un considerable efecto en los sistemas de salud, dado que fue la undécima causa de ingreso a hospitales de la Secretaría de Salud, sólo superada por factores de ingreso relacionados con el embarazo, accidentes, problemas perinatales y algunas de las infecciones o procedimientos quirúrgicos más comunes. Así mismo, el mayor periodo de hospitalización (6.1 contra 3.5 días en personas con y sin diabetes respectivamente) y la elevada letalidad de la enfermedad elevan el costo de su atención. Además en México como en la mayoría de los países, la Diabetes Mellitus es la causa más frecuente de ceguera, insuficiencia renal terminal, amputaciones no traumáticas e incapacidad prematura 1. En México, la distribución de la mortalidad por Diabetes Mellitus (DM) parece tener un comportamiento desigual en el ámbito nacional. No obstante que se conocen las limitaciones para el diagnóstico oportuno de la DM, así como la vigilancia epidemiológica inadecuada y la ausencia de programas eficientes de prevención y control, llama la atención la creciente morbilidad y mortalidad por esta enfermedad, la cual requiere de tratamiento médico e incluso quirúrgico cuando las complicaciones de la misma exigen la amputación de los miembros inferiores. Las estimaciones de la organización Mundial de la Salud (OMS) a la prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) en el inicio del siglo XXI la sitúan en el 3.1% de la población mundial, 4 % corresponden a la DM tipo 1 y al 96 % a la DM tipo 2 1,2. Por lo anterior la DM y sus complicaciones son en la actualidad un reto para la salud pública. A este respecto debe

12 4 tenerse en cuenta que la prevalencia de la DM no tiene tendencia a estabilizarse; es progresiva e irreversible. El pie diabético (PD) es uno de los problemas más frecuentes y devastadores de la DM, la prevalencia del PD se ha podido correlacionar con el tiempo de evolución de la DM, la edad, el sexo y el tabaquismo. 2. 3, 4, 5,6. El equilibrio entre proteasas (MMPs) e inhibidores (TIMPs) es necesario para una correcta cicatrización y algunos estudios han encontrado en las úlceras del PD niveles elevados de las proteasas (MMPs 2-9) y reducción de los niveles de inhibidores (TIMPs) lo que condiciona en el retrazo de la cicatrización de las úlceras de pie diabético 20, 21, 27,28. Múltiples estudios ha establecido que el ambiente celular y molecular de una herida crónica difiere dramáticamente de una herida aguda. En general una herida crónica típicamente se incrementa los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y de proteasas. Estas observaciones conducen a la hipótesis que la corrección de estas alteraciones moleculares puede promover la cicatrización de las heridas crónicas. Debido a ello en el presente proyecto planteamos utilizar de forma tópica a un inhibidor de MMPs, la roxitromicina disuelta en propilenglicol, para que favorezca la cicatrización. MARCO TEÓRICO. La DM es una enfermedad sistémica que afecta a una gran variedad de órganos y sistemas y que a continuación se describen las patologías secundarias a DM más frecuentes. RETINOPATÍA. En el enfermo diabético la progresiva lesión de la retina implica entre un 20% a 30 % de amaurosis. En personas de edad inferior a los sesenta años, la DM es la primera causa de ceguera y la retinopatía progresiva afecta a más de la mitad de los enfermos diabéticos de tal forma que tienen un riesgo de pérdida de la visión veinte veces más con respecto a la población no diabética 2.

13 5 INSUFICIENCIA RENAL. El enfermo diabético tiene un riesgo relativo de veinticinco veces superior, con respecto a la población no diabética, de presentar insuficiencia renal crónica. Con una evolución de la DM igual o mayor a 20 años, en el 30 % a 40 % de los enfermos diabéticos presentan importantes alteraciones en la función renal 2. ISQUEMIA CARDIACA. Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en el enfermo diabético y es de dos a cuatro veces más frecuente que en población no diabética 2. ISQUEMIA CEREBROVASCULAR. La prevalencia del infarto isquémico cerebral en la población diabética de edad inferior a 65 años se estima entre el 25% y el 30% 2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL. La hipertensión arterial esta asociada a la DM en el 34 y el 37% de los casos según diversos estudios 2. NEUROPATÍA. Dos de cada tres enfermos presentan algún tipo de neuropatía periférica en el momento de su diagnóstico, siendo sin lugar a dudas la complicación más prevalente en DM. La incidencia es del 70 al 80 % en los trabajos prospectivos que se basan en métodos de diagnóstico electrofisiológicos 1, 2, 3,4.

14 6 PIE DIABÉTICO. La prevalencia del pie diabético (PD) se ha podido correlacionar con el tiempo de evolución de la DM, la edad, el sexo masculino y el hábito del tabaquismo. Es uno de los problemas más frecuentes y devastadores y se presenta en el 13 % al 25 % de los pacientes con diabetes 2. Su trascendencia es significativa por el elevado porcentaje de amputaciones que implica. Entre el 40% y el 50 % de los diabéticos desarrollan a lo largo de su vida una úlcera en el pie, que en un 20 % de los casos es la causa de la amputación de la extremidad 2, 3, 4, 5,6. Los índices de mortalidad que siguen a este procedimiento son de 13 al 40 %, el 65 % a los 3 años, y el 39 a 80 % a los 5 años 7. En la fisiopatología del PD, la neuropatía y vasculopatía son los factores determinantes. Diversos trabajos epidemiológicos coinciden en que en el 65% al 70 % de los enfermos diabéticos con úlcera en el pie se asocia un grado variable de isquemia de la extremidad inferior. Aproximadamente el 50 % de los enfermos diabéticos hospitalizados en países desarrollados son por problemas de los pies, siendo el riesgo de amputación quince veces mayor que en pacientes con problemas similares pero sin diabetes. Si un diabético llega amputarse una pierna, el 50 % de ellos pierde la otra extremidad en los próximos 5 años, lo que implica quedar postrados en cama o en una silla de ruedas 2, 3, 4, 5,7. Entre 70 al 85 % de las amputaciones de extremidades inferiores en pacientes con diabetes son precedidas de una úlcera del pie mal cuidada 8, 9,10. Las afecciones de los pies en los pacientes con DM constituyen una de las principales causas de morbilidad y discapacidad con importante repercusión biológica, psicológica y social pues disminuye su calidad de vida. Es por ello que un rápido reconocimiento y una adecuada atención de los factores de riesgo de las úlceras, pueden prevenir o retardar la aparición de estas y otras complicaciones 6, 9,10.

15 7 FISIOPATOLOGÍA DEL PIE DIABÉTICO. Se define como una alteración clínica de base etiopatogénica neuropática inducida por hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumático, se produce la lesión y/o úlcera del pie. Otros autores lo definen como el conjunto de síntomas y signos relacionados con alteraciones neurológicas, vasculares, infecciosas y otras, que a pesar de obedecer a mecanismos patogénicos variados, se originan sobre una condición básica común el pie de un paciente con DM. El conocimiento de la fisiopatología del PD es esencial para obtener resultados no tan solo eficaces sino también eficientes en su prevención y tratamiento. Cuando un paciente diabético desarrolla una úlcera en el pie, ésta tiene en un principio pocas probabilidades de cicatrizar con facilidad; más de infectarse y que esta infección se difunda, conduzca a una gangrena que conlleve finalmente a una amputación. Dentro de la fisiopatología del PD existen tres factores fundamentales: la neuropatía, la afección vascular y la infección 2, 3, 4,6. FACTORES DE RIESGO. Según la posibilidad de intervenir sobre ellos y eliminarlos, pudiéramos dividirlos en factores de riesgos modificables y no modificables. Modificables. Descontrol metabólico Factores sociales Deformidades anatómicas. Aumento de la presión plantar. Sobrepeso corporal u obesidad. Alcoholismo. Tabaquismo Ingestión de B bloqueadores.

16 8 No modificables Edad. Sexo. Antecedentes de úlceras y/o amputaciones. Antecedentes de neuropatía, angiopatía, retinopatía y nefropatía (pudieran ser modificables en estadios iniciales) 4, 6, 7,8. NEUROPATÍA DIABÉTICA. Se tienen alteraciones sensitivas, no se siente el dolor y se presentan alteraciones motoras que hacen apoyar mal el pie, sobrecargando algunas zonas. Según el grupo de estudio de la Diabetes Mellitus de la Organización Mundial de la Salud (OMS) consideran a la neuropatía como la complicación más frecuente de la enfermedad 2. Es difícil de determinar con exactitud la incidencia y la prevalencia, por lo que no debe sorprender la disparidad de las cifras de prevalencia existentes en la literatura y que oscilan entre 0% y el 93 %. Sin embargo, la disminución de la velocidad de conducción nerviosa es evidente en el 70 a 80 % de los enfermos con diabetes, incluso antes de que aparezcan los síntomas y signos clínicamente manifiestos 2, 3,5. La neuropatía está implicada en la fisiopatología de la úlcera del PD en 85% al 90% de los casos. Diversos autores estiman que cuatro de cada diez diabéticos presentan algún tipo de alteración neurológica en el momento del diagnóstico de la DM y en realidad lo que diferencia una úlcera diabética de una no diabética es la presencia de neuropatía 2, 3, 5, 11,12. La úlcera es causada por varios factores de riesgo que actúan en forma conjunta pero la neuropatía es la que predomina, la neuropatía periférica es una alteración sensitiva y disfunción autónoma. La triada de neuropatía, deformidad y trauma están presentes en mas del 75% en pacientes diabéticos con úlceras en el pie. 7, 9,10, 11,12. AFECCIÓN VASCULAR. La isquemia de los miembros inferiores es altamente prevalente, afectando a uno de cada cuatro enfermos. La isquemia en la DM es ocasionada por una macro y

17 9 microangiopatía, siendo la primera de éstas una afectación de las arterias de mediano y gran calibre a través de una arteriosclerosis, con la consiguiente calcificación de la capa media arterial, la DM es un factor para el desarrollo de arteriosclerosis 2, 3, 5. Por otra parte, la microangiopatía afecta a los capilares, arteriolas y vénulas de todo el organismo y la lesión consiste en la hipertrofia y proliferación de la capa endotelial, sin estrechamiento de la luz vascular, pero con alteraciones funcionales, es decir, con disminución de la respuesta vasodilatadora a estímulos. La isquemia por macroangiopatía es cuatro veces superior en el hombre y ocho veces superior en la mujer diabéticos con respecto a la población no diabética 2, 3, 4, 5, 9, 10,12. TRAUMA EN EL PIE DIABÉTICO. Las principales causas de lesión en el PD son las distintas situaciones patogénicas en los enfermos (neuropatía, macroangiopatía, microangiopatía e infección) sobre los que actúan factores externos ambientales (o desencadenantes) como el modo de vida, higiene local y calzado inadecuado. Ambos factores predisponentes y desencadenantes no tan sólo propician la aparición de las callosidades y úlceras sino que contribuyen a su desarrollo y perpetuación 3,5,10. La utilización de un calzado inadecuado se detecta en aproximadamente el 40 % de los casos, otras causas menos frecuentes son la realización de una pedicura incorrecta, las lesiones térmicas o químicas y los traumatismos punzantes producidos por un cuerpo extraño, los cuales en la gran mayoría de los casos, no son percibidos por el paciente debido a la pérdida de la sensibilidad al dolor. Adicionalmente cerca de la mitad de los enfermos diabéticos con úlceras en los pies presentan deformaciones en los mismos 5, 11,12. INFECCIÓN. El desarrollo de las infecciones en PD es multifactorial. La predisposición de los enfermos diabéticos a desarrollar úlceras de causa neuropática y por la propia macroangiopatía, se asocia como consecuencia de las alteraciones metabólicas, las alteraciones de la flora bacteriana fisiológica de origen endógeno, el descenso en la eficacia de los mecanismos de resistencia a la infección y alteraciones de la respuesta

18 10 inflamatoria, los cuales contribuyen al desarrollo de las infecciones 3,4,5. Estas disfunciones, que afectan especialmente a la respuesta de la serie blanca, alteran fenómenos como la diapédesis, las adherencias leucocitarias, la quimiotaxis y la capacidad destructiva de los polimorfonucleares, defectos que se agravan cuando son concomitantes a un control incorrecto de la glucemia 3, 4, 7,13. DIAGNÓSTICO. Un detallado interrogatorio y exhaustivo examen físico ofrecen hasta el 90 % del diagnóstico etiológico. El interrogatorio se debe dirigir principalmente a identificar los factores de riesgo para el desarrollo del síndrome de pie diabético y sus complicaciones 6, 14. Una valoración clínica correcta del pie en un enfermo diabético debe plantearse en términos de neuropatía, de afección vascular e infección, los cuales pueden estar en una misma lesión. La mayoría de los pacientes diabéticos que consultan por lesiones en el pie lo hacen debido a una úlcera provocada por un traumatismo indoloro. En el examen, se valoran pulsos de la extremidad inferior, temperatura de la extremidad, si hay atrofia de piel y el llenado capilar. Si un paciente tiene el pie caliente con buen llenado capilar y pulsos presentes no tiene compromiso vascular. A diferencia si encontramos un pie frió, sin pulsos, con atrofia de la piel, lo cual implica compromiso vascular. Si existe isquemia, un procedimiento podológico puede provocar una gangrena 3, 5, 11,14. Las lesiones se complican por la presencia de infección y ésta puede experimentar una evolución rápida, con la presencia de exudado, supuración y edema. La celulitis o infección del tejido celular subcutáneo presenta un enrojecimiento en la zona periulcerosa 3, 4, 11,14. La infección puede complicar tanto las lesiones neuroisquémicas como las neuropáticas y si no se detecta y trata precozmente suele evolucionar con rapidez y con pérdida tisular extensa. La úlcera neuropática aparece sobre un punto de presión, que puede ser una zona deformada del pie, aunque en su descripción clásica es plantar, a nivel de la epífisis distal de los metatarsianos ( mal perforante plantar ), no es infrecuente en la parte distal de los dedos, en el dorso de los mismos, en el espacio

19 11 interdigital o en el talón. De forma genérica puede afirmarse que llega a localizarse en cualquier punto del pie en el que existe una presión extrínseca mantenida con disminución de la sensibilidad, suele estar rodeada de tejido calloso y ser indolora 10, 11,15. 3, 7, CLASIFICACION DE LAS LESIONES DEL PIE DIABÉTICO. El interés básico de disponer de una clasificación clínica de los estadios en que cursa el pie diabético responde en parte; a la conveniencia de articular los protocolos terapéuticos adecuados y por otra a la necesidad de establecer su valor predictivo en cuanto a la cicatrización de la úlcera. Mediante un tratamiento razonado y específico para cada tipo de úlcera, conseguir mejores resultados en cuanto a la taza de cicatrización y el porcentaje de amputaciones evitadas 3, 4, 5,15. CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE WAGNER. Valora tres parámetros: 1.-La profundidad de la úlcera. 2.-El grado de infección. 3.-El grado de gangrena. Establece seis categorías o grados 3, 5, 10, 11,15. En la fase inicial o grado 0, la piel está intacta sin lesiones abiertas. Se trata del pie en riesgo. Existen zonas potenciales de úlcera como lo son los dedos en martillo, el hallux valgus, la prominencia de las cabezas de los metatarsianos o la deformidad de Charcot. Las lesiones hiperqueratósicas indican áreas de aumento de presión y deben considerarse como zonas pre-ulcerosas en enfermos neuropáticos. Se incluye la presencia de neuropatía o isquemia aun sin deformidades 3, 4, 5,15. Cada grado de lesión indica una progresión en severidad (tabla 1). Un grado 0 puede progresar a grado V, si no se instaura la pauta de profilaxis correcta o no se trata adecuadamente. Debe evaluarse la presencia y el grado de isquemia pues va a determinar el pronóstico y el tratamiento a realizar. En general los grados de 0 a III suelen ser neuropáticos y del IV al V neuro-isquémicos, orientación que no debe

20 12 presuponer que en los grados de 0 al III no pueda existir isquemia ni que en los grados IV y V tenga necesariamente que haberla 3,5,15. El objetivo del protocolo de tratamiento es revertir el grado de lesión. En cada uno de ellos debe valorarse la presencia de isquemia, de toxicidad sistémica y de osteomielitis, así como el grado de control de la glucemia. TABLA 1.- CLASIFICACIÓN DE WAGNER DE LAS LESIONES DEL PIE DIABÉTICO. GRADO CARACTERÍSTICAS CLINICAS 0 Pie en riesgo, aún no tiene lesiones abiertas. Tiene piel sana, callosidades, deformidad del pie o celulitis. I Úlceras superficiales no infectadas. Habitualmente son por roce. II Úlcera profunda a menudo infectada, sin compromiso óseo III Úlcera profunda con abscesos y compromiso óseo IV Gangrena localizada (Ej. Dedo, antepié). V Gangrena de la mayor parte del pie, por lo tanto está perdido TRATAMIENTO. A continuación se describe brevemente el tratamiento local específico del Pie diabético según el grado de ulceración (grados de la escala de Wagner). Grado 0.-No existe lesión y por lo tanto, la actitud terapéutica es de índole preventiva Grado I.-La actitud terapéutica va dirigida a disminuir la presión sobre el área ulcerada. Habitualmente no suele existir infección 3, 5, 14,15. Grado II.-La infección suele estar presente, por lo que es necesario obtener muestras para cultivo y antibiograma. Debe utilizarse el desbridamiento, cura tópica y utilizar antibióterapia por vía sistémica 10, 14, 15,16. Grado III.-Se caracteriza por la existencia de una infección profunda, con formación de abscesos y a menudo de osteítis. La indicación quirúrgica suele ser necesaria, al que la realización de cultivos y un estudio radiográfico del pie. Debe valorarse el componente

21 isquémico, el cual es frecuente apartir este grado, mediante estudios hemodinámicos. Se realiza un estudio angiográfico si existe indicación de proceder a la revascularización. Durante el ingreso debe observarse un especial cuidado sobre el pie contra lateral, evitando la aparición de úlceras en el talón secundarias a la posición de decúbito prolongado 5, 14, 15,16. Grado IV.-Los enfermos precisan de hospitalización con carácter urgente y valoración de componente isquémico, que en esta fase evolutiva suele estar gravemente afectado. Habitualmente, se procede a una cirugía revascularizadora, en función de evitar la amputación de la extremidad 4, 14, 16,17. Grado V.-La gangrena extensa del pie requiere la hospitalización urgente, el control de la glucemia, de la infección, debridación y amputación en caso de que así lo requiera el paciente 6, 15, 16, 17,18. Preventivo: Si se tuviese un buen equipo de prevención, los diabéticos no deberían perder las extremidades pues estarían educados y controlados. Curativo: Fundamentalmente hay que hacer reposo de apoyo, si está con una infección importante reposo en cama, pero si mejora de la infección puede hacer reposo relativo y que el pie apoye en la parte sana lo cual se logra con una bota especial que tiene un agujero en la zona de la lesión, de tal manera que al caminar no 4, 7,12, 14,15 apoya esta parte. Rehabilitación: Tratamiento ortopédico, a veces hay que hacer un calzado especial, educarlo, controlarlo todos los días de su vida, recordando que si un paciente pierde una extremidad tiene mayores posibilidades de perder la otra. Cuando hay daño de las arterias tibiales, puede hacerse un by pass desde la arteria safena para permitir que llegue irrigación a la arteria pedía 14, 16, 17, CICATRIZACIÓN.

22 14 Muchos de los procesos de cicatrización están regulados por factores de crecimiento y Metaloproteinasas (MMP) y cambios en sus expresiones y actividad son importantes en la patogénesis de las heridas crónicas. El pie diabético o síndrome del PD es claramente uno de las complicaciones más importantes de la diabetes, pues no sólo se presenta en estadios tardíos de la diabetes también esta presente en pacientes con reciente diagnóstico. A pesar de la declaración de San Vicente de disminuir las amputaciones por debajo del 50 %, estas se continúan presentando de manera importante. El entendimiento de las alteraciones moleculares en el síndrome de PD permite un desarrollo racional en tratamiento que podría reducir la gravedad de esta complicación 19, 20,21. BIOLOGÍA NORMAL DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS. En la respuesta celular fisiológica posterior a un traumatismo tisular se presenta una secuencia de fases que van encaminadas a restaurar anatómica y funcionalmente el área lesionada. Las fases de cicatrización de las heridas son la hemostasia, inflamación (fase aguda) proliferación (granulación y epitelización) y remodelación. Estos procesos están coordinados en forma importante por citoquinas y factores de crecimiento 16, 17. En términos prácticos, las heridas pueden describirse como agudas y crónicas con respecto a su cicatrización. En heridas crónicas el proceso de cicatrización es mucho más lento o estático. En general la cicatrización depende de varios factores incluyendo la edad del paciente, condiciones físicas, localización de la herida, la causa de la lesión y enfermedades concomitantes como la DM esta última con un efecto negativo en la cicatrización 19, 21,22. El complejo y estructurado dinamismo de la cicatrización envuelve a grupos celulares, (plaquetas, neutrófilos, macrófagos, fibroblastos y keratinocitos) factores solubles (citoquinas, factor de crecimiento) y proteasas (Metaloproteinasas de matriz MMPs-, plasmina y elastasa). La fase inicial de la cicatrización es la hemostasia iniciada por la activación de la cascada de coagulación dando como resultado un coágulo de fibrina que atrapa eritrocitos, plaquetas y que bloquea el flujo sanguíneo. El coágulo de fibrina

23 15 forma provisionalmente, la matriz de la herida y numerosos factores de crecimiento son secretados por los gránulos de las plaquetas que atraen a los neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y keratinocitos dentro de la herida. Dentro de los factores de crecimiento están el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG), el factor de crecimiento angiogénico de las plaquetas (FADP), el factor de crecimiento transformador -β ( TGF-β) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Esta liberación de factores por las plaquetas es muy importante para la iniciación de las siguientes fases de la cicatrización. Dentro de las seis horas después del traumatismo tisular, inicia la fase de inflamación, en donde los neutrófilos son las primeras células en aparecen en las heridas, controlando la contaminación por las bacterias y limpiando los detritus celulares de la herida. Después de 48 horas la concentración de neutrófilos en la herida se encuentra al máximo, 19, 21,22. La fase de proliferación se caracteriza por tejido de granulación, las MMPs toman parte en el desarrollo estructural del tejido eliminando a proteínas dañadas de la matriz y ayudando a la migración de las células, además de contribuir al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Aproximadamente dos días después del trauma los macrófagos, inician la liberación de factores de crecimiento, como PDFG, Factor Angiogénico del macrófago y TGF-β, los cuales junto con la angiotensina, estimulan la formación de la angiogénesis generando las características del tejido de granulación 21,22.El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento del keratinocito (KGF) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) estimulan la migración de células epidérmicas, las cuales se dividen, se diferencian de la queratina y cubren al tejido de granulación con una barrera celular que lo hace resistente a la desecación y la infección 21,22. La fase de remodelación inicia en el séptimo día de cicatrización de la herida y puede continuar de seis meses a un año. En etapas tempranas de la fase de remodelación, la matriz provisional de la herida contienen predominantemente fibrina y fibronectina que son remplazadas posteriormente por moléculas de proteoglicanos y de colágena (tipo lll y tipo l) que incrementan la fuerza tensil de la matriz de la cicatriz. Los fibroblastos son estimulados para transformase en miofibroblastos que contraen la matriz de la herida. Al final de la etapa de remodelación, la alta densidad de vasos sanguíneos y

24 miofibroblastos disminuyen, al presentar muerte celular programada (Apoptosis). Al final del proceso la herida esta completamente cerrada, 19, 21, PATOGÉNESIS DE LA CICATRIZACIÓN EN LAS HERIDAS CRÓNICAS. Resultados de muchos estudios han identificado defectos en la cicatrización en pacientes con diabetes debido en gran parte por la disfunción de las células de la herida y un desequilibrio en puntos clave como la expresión de Metaloproteinasas (MMPs), citoquinas y factores de crecimiento. En contraste con la cicatrización normal, la reacción inflamatoria parece estar prolongada en heridas de pacientes diabéticos con pobre cicatrización; lo cual puede estar generado por respuesta de las proteasas en forma intensa, en particular las MMPs 21, 22,23. Las heridas con cicatrización normal presentan un pico de MMP-9 en las primeras 24 horas después de la lesión y su nivel disminuye al cabo de las 48 horas. La elevación persistente de la MMP-9 en los fluidos de las heridas presentan un cicatrización retardada, esta persistencia de las MMP después de las 48 horas se ha observado en infección y cronicidad de las heridas 20,22,23. Esta reacción inflamatoria alterada posiblemente es resultado de contaminación bacteriana, traumas recurrentes indoloros en el tejido, presencia de endotoxinas bacterianas, de fragmentos celulares de la matriz extracelular, de detritus celulares y por la presencia de un gran número de neutrófilos granulociticos que mantienen esta inflamación. Los granulocitos secretan citoquinas proinflamatorias particularmente factor de necrosis tumoral (TNF-α) e interlukina (IL)-1β, las cuales son capaces de estimular directamente la síntesis de MMPs, perpetuando el estado inflamatorio. La cicatrización normal requiere de un equilibrio en la interacción de factores de crecimiento, citoquinas, MMPs, y de la matriz extracelular 19,20,22,23. En las heridas crónicas, los altos niveles de MMPs en la herida conducen a un proceso de cicatrización inadecuado por la degradación de proteínas de la matriz y factores de crecimiento que son esenciales para la cicatrización 20,22,23,.

25 17 METALOPROTEINASAS (MMPs) EN LA CICATRIZACIÓN. Las MMPs juegan un rol importante en el desbridamiento inicial de las heridas así como en la fase de angiogénesis, epitelización, y remodelación de la cicatriz. La gran familia de MMPs cuenta con cerca de 20 enzimas diferentes (colagenasas, gelatinazas, estreptomelisinasas etc) basadas de acuerdo al sustrato donde actúan. Las MMPs son generalmente secretadas por células inflamatorias, fibroblastos, células endoteliales y keratinocitos en diferentes tiempos durante la cicatrización y son necesarias para este proceso 13, 14,15. Por ejemplo la expresión de la MMPs-1 esta asociada con la migración del keratinocito, la MMPs-3 es necesaria para reconstrucción de la nueva membrana basal. MMPs-2 y MMPs 9 son necesarias para remover las fibrillas de colágena desnaturalizadas y para desarrollar un adecuado tejido de granulación. Sin embargo una sobre-producción de MMPs con lleva a la degradación de proteínas de la matriz y factores de crecimiento que son esenciales para la cicatrización. La reducción de la expresión de las MMPs dentro de la herida esta asociada con el éxito de una buena cicatrización 22,23,24,25. SÍNTESIS, ACTIVACIÓN E INHIBICIÓN DE LAS MMPS La actividad de las MMPs es regulada a tres niveles: 1) a nivel de la transcripción, en donde es controlada por las algunas citoquinas especialmente por EGF, PDGF, IL-1, TNF-β; 2) a nivel post-transduccional, pues las MMPs son sintetizadas como proenzimas inactivas que son activadas posteriormente por proteasas, incluyendo la kalicreina, plasmina o la elastasa; y 3) dado por los inhibidores tisulares de las metaloproteinaseas (TIMPs) 21,25,26. DIFERENTES ACCIONES DE LAS MMPs Las colagenasas MMP-1, 3, 8 y 13 son sólo una subfamilia de las MMP que son capaces de cortar rápidamente la triple hélice de la fibra de colágena. La MMP-1 es secretada por los fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales vasculares, y se incrementa durante la fase postaguda de la cicatrización. La MMP-8 es liberada

26 18 rápidamente por los neutrófilos granulociticos, siendo esta junto con la MMP1 capaces de degradar la elastina y colágeno tipo I, II y III además de degradar otro tipo de colágeno como IV, V, VII, X 21-25,27. La MMP-2 es la más conocida de todas las MMPs y su expresión en fibroblasto, keratinocitos, células endoteliales y macrófagos es con frecuencia constitutiva, pero es usualmente inactiva a menos de que las condiciones circundantes de la célula cambien. La MMP-9 no es constitutiva y es sintetizada, por los leucocitos, keratinocitos y macrófagos así como por células cancerosas 21-26,. Las estromelisinas son MMP con miembros como MMP 3, 7, 10, 11, 12 debido a sus amplias acciones son encontradas especialmente en la degradación de los proteoglicanos y componentes no colágenos de la membrana basal. La MMP-3 incrementa sus niveles generalmente después de la reparación de las heridas con la iniciación de la contracción de la herida 25,26,28. Los TIMPS (inhibidores tisulares de las Metaloproteinasas) como TIMP-1, TIMP-2 tienen uniones no covalentes con las MMPs que inhiben su acción. El TIMP-1 puede inhibir a todas las MMP activas pero preferentemente inhiben MMP-1 y los TIMP-2 inhiben más efectivamente la MMP-2 26, 27,28. NIVELES ANORMALES DE LA MMPs EN LAS HERIDAS CRÓNICAS. El equilibrio entre proteasas e inhibidores es necesario para una correcta cicatrización y algunos estudios han encontrado niveles elevados de las proteasas y reducción de los niveles de inhibidores (TIMPs) en las heridas crónicas 20, 21, 27,28. El incremento de los niveles de MMP-2 y MMP-9 se ha demostrado en líquidos de heridas crónicas 11, 20, 22, 23,24. El incremento en las MMP-3 y MMP-8 se encuentran en úlceras por decúbito y resultados similares se obtuvieron con MMP-13 en úlceras venosas, de igual manera los niveles de los TIMPs se reducen en las heridas crónicas 28. Ladewing y col. demostraron que la relación de las MMP-9 y TIMP-1 es un importante predictor en la cicatrización de una herida crónica. Un predominio de las MMP y la disminución de TIMPs ocasionan que una úlcera tienda a la cronicidad, lo

27 19 cual podría explicar la mala cicatrización de las lesiones del pie diabético 29, 30, 31,32. Múltiples estudios confirman este concepto y demuestran altas concentraciones de MMPs (MMP-1,2,9, 8) y reducción en la concentración de inhibidores (TIMPs) retrasando la cicatrización en heridas crónicas. Comparando lesiones en el PD con lesiones por trauma (sin diabetes), se ha demostrado que hay un desequilibrio entre las MMP y los TIMPs, siendo la MMP-1, -2 y -9 sobre-producidas en las heridas del PD, lo cual contribuye significativamente en la patogénesis en la no cicatrización de estas heridas 21,24,31,32,33,34,35,36. ESTUDIOS CLÍNICOS CON FACTORES DE CRECIMIENTO E INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS. En las heridas crónicas existe una disminución en la concentración de varios factores de crecimiento (FG), reducción de la actividad mitogénica y una elevada concentración de proteasas (MMPS) por lo que es razonable que el tratamiento tópico de las heridas crónicas con factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor básico del fibroblasto y TGF-β 1 exógenos corregirían la deficiencia de factores de crecimiento que promueven la cicatrización 21,34,36,37. Numerosos estudios en animales apoyan la aplicación local de estos factores, demostrando un efecto positivo y favorecedor de la cicatrización en heridas crónicas. 10, 21, 34, 36,37. Hay múltiples estudios clínicos sobre el síndrome de PD evaluando el uso de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) recombinante (Regranex ) que demostró una mejor cicatrización, disminuye el tiempo de curación 21,38. Smiell y colaboradores reportaron con éxito el cierre de heridas en un 40 % con el uso del PDGF comparados con los tratados con placebo 30. Una importante observación clínica que se desprendió por el desarrollo del Regranex fue la necesidad de preparar el lecho de la herida (desbridamiento correcto, control de la infección/ inflamación, adecuado equilibrio en la humedad y cuidados del borde de la herida) para el máximo beneficio del PDFG 10, 21, 37, 38,39. TERAPIA LOCAL CON INHIBIDORESDE LAS PROTEASAS (MMPs).

28 20 La otra característica común de las úlceras crónicas aparte de la reducción de la actividad de los factores de crecimiento es un elevada activad de las proteasas. Por consiguiente una teoría razonable es que el tratamiento local o sistémico de inhibidores de MMPs en las heridas crónicas podrían promover la cicatrización 21, 40. La doxiciclina (antibiótico de la familia de las tetraciclinas) que tiene la propiedad inusual de inhibir competitivamente a las MMP-1 y 9 y la enzima convertidora del Factor de Crecimiento Tumoral α, también puede reducir la inflamación por la reducción del Oxido Nítrico (ON) 21,40. Este concepto fue evaluado en un reporte inicial con 4 pacientes en donde se reporta una mejor cicatrización de las úlceras crónicas del pie diabético con el uso de doxiciclina tópica, lo cual según los autores, se debió al efecto inhibidor que tiene la doxiciclina sobre las MMPs 40. Otro grupo de fármacos que tienen un efecto inhibidor sobre MMPs son los macrólidos. Kanai y colaboradores reportaron supresión de MMP 9 liberadas por neutrófilos humanos In Vitro con la utilización el macrólido roxitromicina, adicionalmente los macrólidos presentan un efecto anti-inflamatorio que se ha visto sobre todo en enfermedades de vías aéreas, aunque el mecanismo no se conoce del todo. La roxitromicina disminuye la expresión de la MMP-2 y -9, sin afectar la capacidad de los TIMPs, además de que también se ha inferido que puede inhibir la trasmigración de los neutrófilos en el sitio de inflamación modificando el estatus clínico de la respuesta inflamatoria 41. Por lo anterior, los macrólidos como la roxitromicina, son uno de los inhibidores de MMPs más empleados en nuestro medio, aunque no se usan para este fin en particular 41. MACRÓLIDOS-ROXITROMICINA. CLASIFICACIÓN Los macrólidos son compuestos de naturaleza básica, poco hidrosolubles pero liposolubles, que presentan un anillo lactónico macrocíclico al que tienen acoplado uno o varios desoxiazúcares o aminoazúcares 42.

29 21 En la eritromicina, los grupos de los carbonos 6, 8, 9, 11 y 12 del anillo se relacionan con la inestabilidad en el jugo gástrico, ya que el grupo ceto en posición 9 de la eritromicina origina cetalización interna, reaccionando con los hidroxilos en posición 6 y 12, lo que condiciona pérdida de actividad antimicrobiana. Los macrólidos más recientes tienen sustituciones en el grupo 6, 8 o 9. Así, la metilación en posición 6 de la claritromicina y la sustitución en posición 9 de un grupo oxima de roxitromicina les confiere resistencia en medio ácido y, por ello, mejor biodisponibilidad por vía oral. La presencia de un nitrógeno metilado en posición 9 en la azitromicina, además de mejorar sus propiedades farmacocinéticas, amplía el espectro antibacteriano 42. MECANISMO DE ACCIÓN El efecto antibacteriano de los macrólidos, kétolidos, lincosamidas y estreptograminas se debe a la inhibición de la síntesis de proteínas. Para ello se unen de forma irreversible a las proteínas ribosomales de la subunidad 50s. Este sitio de unión es común a otros antimicrobianos como el cloramfenicol, por lo que interfieren con la acción de los macrólidos de forma antagónica. El mecanismo de acción de los macrólidos se basa en que impide el fenómeno de transpeptidación y probablemente la translocación. Además, la mayoría de las bacterias gramnegativas son intrínsicamente resistentes, ya que estos antimicrobianos no pueden atravesar su membrana externa. Los macrólidos y las lincosamidas presentan una acción bacteriostática, aunque pueden comportarse de forma bactericida según las características del microorganismo, las concentraciones del antimicrobiano y el tiempo de exposición 42. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS La gran mayoría de los macrólidos, con la excepción de la eritromicina, se caracterizan por presentar una buena y rápida absorción. La difusión tisular y humoral es muy buena, pero atraviesan mal la barrera hematoencefálica, aunque con las meninges inflamadas se pueden alcanzar concentraciones terapéuticas a dosis altas por vía intravenosa. La eliminación de los macrólidos y las lincosamidas se realiza por bilis y heces principalmente, después de ser metabolizadas en el hígado 42.

30 22 EFECTOS SECUNDARIOS Los macrólidos son fármacos bastante seguros y únicamente pueden producir reacciones adversas de poca importancia. Las reacciones gastrointestinales representan la alteración más frecuente producida por estos fármacos. Los macrólidos actúan como agonistas sobre los receptores de la motilina y en consecuencia, estimulan la motilidad del aparato digestivo. La estructura molecular de los macrólidos de 14 y 15 átomos determina sus efectos estimulantes sobre la motilidad, mientras que los de 16 átomos no lo producen con tanta intensidad. Las náuseas y los vómitos se asocian con dolor intestinal, ocasionalmente son leves y transitorios, en un pequeño porcentaje de pacientes, llegan a ser lo suficientemente graves como para tener que suspender el tratamiento. Con los nuevos macrólidos (roxitromicina, azitromicina y claritromicina), al aumentar la biodisponibilidad se precisa administrar dosis más bajas y por ello, la frecuencia y la intensidad de los efectos gastrointestinales son menores. La toxicidad hepática parece estar ligada a la unión de los macrólidos y sus metabolitos al citocromo P-450. El sistema nervioso central también se ve afectado, y los síntomas más frecuentes son cefalea, fatiga y en algunos casos vértigo. En la piel, los macrólidos pueden ocasionar alteraciones como consecuencia de reacciones de hipersensibilidad. En el caso de la telitromicina los efectos son similares al resto de los macrólidos, pero dicho fármaco no inhibe la actividad del citocromo P-450 a diferencia de los macrólidos 33. Administrados tópicamente, los macrólidos, como la eritromicina, no presentan efectos adversos, salvo irritación local por sobre-exposición o hipersensibilidad en algunos pacientes. La administración tópica prácticamente no permite el paso del medicamento a circulación sistémica, razón por la que no hay efectos sistémicos terapéuticos o adversos, tras la administración por esta vía 42. EFECTO NO ANTIBIÓTICO Hay que resaltar, por lo menos para los macrólidos, una serie de propiedades diferentes de las antimicrobianas conocidas. Estas características adicionales no sólo han permitido entender parte de las discrepancias existentes entre los resultados in vitro e in vivo de los macrólidos, sino que además, con ello se nos ofrece la posibilidad

31 de usarlos en patologías infecciosas e incluso en procesos crónicos no relacionados con agentes bacterianos Hace ya 30 años que se utilizó por primera vez la eritromicina y la oleandomicina, con fines no antibióticos en individuos asmáticos, ya que de alguna manera mejoraban el estatus clínico de estos pacientes. A partir de este momento comenzó un profuso estudio de los mecanismos por los cuales los macrólidos eran capaces de aportar beneficios en estos procesos y, por extensión, en otras patologías de origen crónico, que con el tiempo se fueron sucesivamente ampliando a los modernos componentes del grupo. Actualmente y gracias al trabajo desarrollado sobre todo en la última década, se conoce bien que estos mecanismos son debidos a la modulación de la respuesta inmunitaria que producen, aunque es cierto que sus bases moleculares continúan siendo una incógnita. A través de este proceso de inmunomodulación se consiguen unas interesantes propiedades antiinflamatorias, beneficiosas en determinadas patologías respiratorias y un todavía poco conocido efecto en el desarrollo de ciertos procesos tumorales. Además, otras propiedades asociadas a los macrólidos inducen modificaciones en los factores de virulencia o en la ultraestructura bacteriana, que pueden ser de gran utilidad en el tratamiento de determinados procesos infecciosos 42. EFECTO EN LA INFLAMACIÓN Se ha observado que claritromicina incrementa la activación de los neutrófilos aumentando la migración, hecho que aparece principalmente a altas dosis. Además, los macrólidos parecen incrementar directamente la fagocitosis y la actividad bactericida dentro de las células 42,43, 44. Los macrólidos, sobre todo eritromicina y sus derivados (roxitromicina) parecen tener un efecto inmunomodulador distinto según la duración del tratamiento, a corto plazo, incremento o activación de las funciones inmunomoduladoras (fagocitosis, respuesta oxidativa o producción de citoquinas responsables de respuesta inmunitaria) 38, 42, 43,44.