Inmunología Parasitaria

Transcripción

1 Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina José María Vargas Cátedra de Inmunología Inmunología Parasitaria Tema 16-B Edwin Escobar

2 Inmunología Parasitaria Los anticuerpos en la inmunidad antiparasitaria. Los linfocitos en la inmunidad antiparasitaria. Otras células accesorias. Mecanismos de evasión de los parásitos.

3 Los Parásitos Una Población Heterogénea

4 Parásitos Diversidad Biológica Protozoos Plasmodium P. vivax, P. falciparum, P. ovale, P. malariae Leishmania L. tropica, L. donovani, L. brasiliensis Trypanosoma T. rhodesiense, T. gambiense, T. cruzi Amebas Entamoeba histolytica Giardia Giardia lamblia Toxoplasma Toxoplasma gondii Helmintos Tremátodos (Duelas) Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium Céstodos (Tenias) Taenia solium Nemátodos (Nematelmintos) Trichuris trichura Áscaris lumbricoides Trichinella spiralis Ancylostoma duodenale, Necator americanus Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Dipetalomema perstans Oncocerca volvulus Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

5 Macroscópicos 6-12 mm Multicelulares Parásitos Diferentes Tamaños Microscópicos Amastigotes de Leishmania sp. Unicelulares µm Adults of S. mansoni 1-5 µm Gusano adulto de Taenia saginata ( 4 mts) 1/5 the diameter of Erythrocyte Trophozoites of E. histolytica with ingested erythrocytes cm 155 µm µm Adults female of A. lumbricoides Ring-form trophozoites of P. falciparum A. lumbricoides Huevo no Fertilizado S. Mansoni Huevo

6 Parásitos Diferentes Vías de Entrada Insectos Vectores Plasmodium Leishmania Tripanosoma Filarias Vía Transplacentaria Toxoplasma gondii Vía Oral Tenias Ascaris Oxiuros Toxoplasma Giardia Amebas Esquistosomas Uncinarias Strongyloides stercoralis Piel (invasión activa) Cercaria de S.mansoni Larvas de S. stercoralis ingresan a través de la piel Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

7 Toxoplasma gondii Entamoeba histolytica Plasmodium falciparum Trypanosoma spp. Entamoeba histolytica Leishmania spp. Plasmodium spp. Schistosoma mansoni (vena porta) Parásitos Diferentes Lugares de Infección Sistema Nervioso Central Sangre Plasmodium spp. Trypanosoma spp. Nemátodos (larvas) Esquistosomas (larvas) Hígado Entamoeba histolytica Intestino Ascaris lumbricoides Giardia lamblia Taenias spp. Trichuris trichiura Uncinarias Vejiga Urinaria Schistosoma haematobium (adulto) Trichinella spiralis Músculo Taenia spp. (cisticerco) Toxoplasma gondii Trypanosoma cruzi (corazón) Pulmones Vasos Linfáticos Filarias Piel Leishmania spp. Schistosoma spp. (esquistosómulo) Onchocerca volvulus Inmunología-Roitt-8va Ed

8 Parásitos Ciclos de Vida Complejos Plasmodium spp. Toxoplasma gondii

9 Respuesta Inmunitaria a Parásitos Aspectos Generales

10 Patrones Moleculares Asociados a Parásitos PRRs PAMPs TLR2 (con TLR1/TLR6) Tc52 (T. cruzi) Liso-fosfatidilserina (Liso-PS) (S. mansoni) Puentes GPI (varios protozoos) TLR3, TLR7, TLR9 (chaperona UNC93B1) ARN, ADN (T. gondii, L. major) TLR3 ARN bicatenario (Schistosoma spp.) TLR9 CR1/CR3 MMR (Receptor de Manosa del Macrófago) DC-SIGN Proteína C Reactiva Hemozoína (pigmento palúdico) ADN (protozoarios) Lipofosfoglucano (LPG) (Leishmania spp.) NIF (Necator americanus) PfEMP1 (Plasmodium falciparum) Lewis X (T. cruzi, Schistosoma spp.) Omega-1 (T. cruzi, Schistosoma spp.) LPG (Leishmania spp.) Fosfolípidos y Fosfoazúcares MBL (Lectina Fijadora de Manosa) Azúcares ricos en Manosa (protozoos y helmintos) Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

11 Trypanosoma cruzi Infecciones Parasitarias Papel del Linfocito T Plasmodium yoelii Nippostrongylus brasiliensis Roedores Normales Protozoos Helmintos Infecciones en Roedores Privados de Linfocitos T Roedores Sin Linfocitos T (timectomizados e irradiados o desnudos) Ratones Con reemplazo de Linfocitos T (timectomizados e irradiados o desnudos, reconstituidos con linfocitos T inmunes) Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

12 Leishmania major Respuesta Inmunitaria Transmisión de L. major C57BL/6 BALB/c IFN-γ Th1 Protección / Resolución Th2 Enfermedad Progresiva IL Microbes Infect 2004; 6(12): Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

13 Leishmaniasis Cutánea Espectro de la enfermedad mucocutaneous_leishmaniasis/en/ Leishmaniasis Muco-Cutánea /cutaneous_leishmaniasis/en/ Leishmaniasis Cutánea (autolimitada) Leishmaniasis Cutánea Difusa DTH Anticuerpos Respuesta T H1 Carga Parasitaria clinical Citotoxicidad IL-10 Enfermedad Severa Enfermedad Moderada Enfermedad Severa Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

14 Toxoplasma gondii Respuesta Inmunitaria Diferentes células y mediadores involucrados T. gondii Nat Rev Immunol 2005; 5(2):

15 Schistosoma mansoni Respuesta Inmunitaria Componente Humoral IgE Inflamación Mastocito IL-5 IL-4 Célula Plasmática Parásito Adulto Plaquetas Plaquetas Eosinófilo Macrófago Plaquetas Linfocito Th2 Neutrófilo Plaquetas Th2 Componente Celular Th1 Mastocito Quimiotaxis Linfocito Th1 Vaso Sanguíneo Modificado de: Inmunología de Kuby-6ta. Ed

16 Respuesta Inmunitaria a Helmintos Schistosoma spp.

17 Esquistosomiasis i Estadío Infectivo d Estadío Diagnóstico 600 millones Expuestos 200 millones Infectados

18 Schistosoma mansoni Diferentes retos al Sistema Inmunitario Parásitos Adultos Huevos Cercaria Esquistosómulo Huevos en Hígado Parásitos Adultos en Pulmón

19 Schistosoma mansoni Dinámica de la respuesta inmunitaria Cercaria Esquistosómulo Parásito Adulto Huevos T h2 T h1 0 Semanas Después de la Infección Aguda Crónica Nat Rev Immunol 2002: 2(7):

20 Huevos de Schistosoma mansoni Formación de Granulomas Mediados por respuesta Th2 Papel Protector Evita hepatotoxicidad Inmunopatología asociada Fibrosis en hígado, intestino y vejiga Hipertensión portal Ascitis Anastomosis Porto-sistémica Hemorragias Cáncer de vejiga Esquistosomiasis genital Nat Rev Immunol 2002: 2(7):

21 Activación Alternativa del Macrófago IFN-γ / IL-12 inos Macrófago Óxido Nítrico M1 inos Arginina NO Pro-inflamatorio IL-13 L-arginina Arginasa Colágeno Fibrosis Arginasa Arginina Ornitina Prolina M2 Nat Rev Immunol 2002: 2(7):

22 Huevos de Schistosoma mansoni Inducción de respuesta T h2 Nat Rev Immunol 2002: 2(7):

23 Respuesta Inmunitaria a Protozoos Leishmania spp.

24 Leishmaniasis 0,9 1,6 millones Casos/año Muertes/año PLoS One 2012;7(5):e35671 i Infective Stage d Diagnostic Stage

25 Leishmania spp. Diferentes formas parasitarias Amastigotes Formas parasitarias (1-5 µm) no flageladas, presentes en macrófagos y tejidos del hospedador Amastigotes de L. tropica en el citoplasma de un Macrófago Promastigotes de Leishmania sp. Promastigotes Formas parasitarias (10-12 µm), flageladas, presentes en el intestino de mosquitos de los géneros Phletomus y Lutzomyia Amastigotes of Leishmania sp. Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

26 Leishmaniasis Espectro de la enfermedad mucocutaneous_leishmaniasis/en/ Leishmaniasis Muco-Cutánea /cutaneous_leishmaniasis/en/ Leishmaniasis Cutánea (autolimitada) Leishmaniasis Cutánea Difusa DTH Anticuerpos Respuesta T H1 Carga Parasitaria clinical Citotoxicidad IL-10 Enfermedad Severa Enfermedad Moderada Enfermedad Severa Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

27 Leishmaniasis Cutánea Neutrófilos: un doble papel B A NET: Neutrophil Extracelluar Traps NETosis: Muerte de Promastigotes mediada por NETs ROS: Reactive Oxigen Species CD: Células Dendríticas PMN: Neutrófilos Control Los PMN pueden mediar la muerte de promastigotes en forma directa (A. NETosis) e indirecta (B. Activación de ROS en Macrófagos, C. Atracción de CD) Persistencia Los PMN apoptóticos suprimen la activación de CD y Macrófagos (D) que resulta en crecimiento del parásito e ineficiente activación de células Th1 y linfocitos T CD8+ C D Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

28 Leishmaniasis Cutánea Papel de Monocitos / Macrófagos Control de la Infección (Mo/Mφ) Atracción dependiente de CCR2 Destrucción eficiente de parásitos (ROS) Se diferencian en Células Dendríticas que migran a ganglio e inducen respuesta Th1 Las células Th1 migran a la piel y potencian estallido oxidativo y producción de NO (óxido nítrico) Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

29 Leishmaniasis Cutánea Linfocitos T CD8+: un doble papel Protección El INF-γ producido por Linfocitos T CD8+ (y también por NK) en ganglio, favorece la diferenciación de células Th1 y suprimen la respuesta Th2 Inmunopatogénesis Los linfocitos T CD8+ en piel median la destrucción de los monocitos y macrófagos que controlan al parásito y favorecen un ambiente pro-inflamatorio Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

30 Leishmaniasis Cutánea IL-1β y TNF-α: un doble papel Protección El estallido respiratorio de fagocitos media la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) que matan al parásito y activan la producción de IL-1β, vía Inflamasoma: La IL-1β favorece la diferenciación de Th1 al promover la producción de IL-12 La IL-1β induce la producción de NO (óxido nítrico) al activar macrófagos e inducir Th1 La IL-1β induce la producción de TNF-α, que tiene efecto protector al reforzar la acción del IFN-γ y activar la producción de inos Inmunopatogénesis La IL-1β y el TNF-α pueden favorecer un efecto proinflamatorio, con daño asociado del tejido, al promover la producción de citoquinas y quimioquinas, la expresión de moléculas de adhesión celular y el reclutamiento de células sanguíneas. Nat Rev Immunol 2016; 16(9):

31 Respuesta Inmunitaria a Protozoos Plasmodium spp.

32 Índice de Inmunidad Poblacional para Plasmodium falciparum En áreas de transmisión endémica Malaria Severa Malaria Sintomática Benigna Infección Asintomática Edad (años) Nat Immunol 2008; 9(7):

33 /- Mecanismo Efector Inmunitario 1 Mecanismos Efectores Inmunitarios 2 Anticuerpos Linf T CD8+ (Linf T CD4+) Células NK Células NKT Linf T γδ Anticuerpos Ciclo de vida del Plasmodium falciparum y adquisición de inmunidad en áreas endémicas Esporozoítos Ingresan a sangre periférica al ser inoculados por el mosquito anófeles ( 30 min) 1 2 Hepatocitos Fase de amplificación en Hígado (2-9 días) Fases del ciclo en el mosquito 3 Merozoítos Fase de replicación asexual en eritrocitos Gametocitos horas/ciclo Diferenciación sexual del parásito Esquizonte Ingestión de gametocitos por el mosquito Mecanismo Efector Inmunitario 3 Anticuerpos Mecanismos Efectores Inmunitarios Anticuerpos y Complemento Anticuerpos 5 6 Mecanismo Efector Inmunitario Mecanismos Efectores Inmunitarios /- Adhesión al endotelio Formación de rosetas Producción local de citoquinas Síntomas (Ciclo Sanguíneo) Fiebre Malaria Cerebral Distrés Respiratorio Anemia Hipoglicemia Anticuerpos Linf T CD4+ Linf T γδ Macrófagos ROI - NO Nat Immunol 2008; 9(7):

34 Respuesta Inmunitaria a Parásitos Mecanismos de Evasión

35 Mecanismos de Evasión Evasión del Sistema de Complemento Susceptibilidad Leishmania tropica: susceptible a la lisis por Complemento Provoca lesiones cutáneas localizadas y autolimitadas Leishmania donovani: 10 veces más resistente al Complemento Se disemina por las vísceras, enfermadad muchas veces mortal Desprendimiento de Cubierta Parasitaria L. major: Lipofosfoglucano (LPG) activa el complemento y el complejo se desprende Moléculas similares a DAF (Factor Acelerador de la Degradación) T. cruzi Schistosoma spp. Proteína Reguladora de la cascada del Complemento Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

36 Mecanismos de Evasión Evasión de la Destrucción por Fagocitos Fagosoma Leishmania spp. Endocitosis mediada por CR1/CR3: evitar estallido respiratorio Superóxido Dismutasa: resistencia a ROS Gp63: resistencia a enzimas lisosómicas Leishmania Amastigote Leishmania Promastigote Fagolisosoma Lisosomas T. cruzi Tripomastigote Vacuolas Parasitóforas T. gondii Taquizoíto T. cruzi Escapa del fagosoma hacia el citoplasma: Evita acción del lisosoma Evita estallido respiratorio T. gondii Vacuola Parasitófora: Evita fusión con lisosoma Evita estallido respiratorio Nat Immunol 2002; 3(11): Inmunología-Roitt-8va Ed-2014

37 Mecanismos de Evasión Variación Antigénica Trypanosoma spp. Cambios en la expresión de VSG (Glucoproteína Variable de Superficie) Cada nueva generación expresa una VSG distinta Se evade la respuesta inmunitaria Inmunología de Kuby-7ma Ed

38 Evade la Respuesta Inmunitaria Disfraz Antigénico El parásito incorpora en su membrana antígenos del hospedador: Antígenos del grupo sanguíneo ABO Moléculas del MHC Inmunoglobulinas Múltiples Mecanismos de Evasión Schistosoma spp. Parásitos Adultos Depende de la Respuesta Inmunitaria TNF-α Estimula la producción de huevos El parásito depende de la respuesta inmunitaria para su desarrollo Glutatión S-transferasa Le permite resistir el estallido respiratorio Proteasas Le permite escindir las moléculas de inmunoglobulina (IgE) que se unen a Ags parasitarios, evitando la interacción con FcR de fagocitos Tegumento El tegumento de los esquistosomas se engrosa durante el proceso de maduración, lo que lo protege Modula la Respuesta Inmunitaria Liso-fosfatidil Serina A través de TLR2 de células dendríticas, induce la producción de IL-10 por linfocitos T, inhibiendo la respuesta inflamatoria Inmunosupresión Inducción de Treg? Inmunología-Roitt-8va Ed

39 Toxoplasma gondii Modulación de la Respuesta Inmunitaria Activación de Macrófagos Induce Producción Fase Aguda Actividad Microbicida TNF-α, NO - Efecto Anti-inflamatorio - Disminuye Actividad Microbicida IL-10 Fase Aguda Tardía Fase Crónica - Efecto Anti-inflamatorio - Mantiene Actividad Microbicida Lipoxina A4 Lipoxina A4 Nat Rev Immunol 2005; 5(2):

40 Seguimos caminando