AGENTES RESIDUALES DE MEDICAMENTOS EN CARNE DE CERDO.

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1 AGENTES RESIDUALES DE MEDICAMENTOS EN CARNE DE CERDO. Prof. Elena Briceño F. FCV-UCV. INTRODUCCIÓN.- En la producción de animales de abasto se utiliza una gran variedad de productos farmacológicos ya sea con un fin terapéutico, zootécnico o como promotores de crecimiento, la gran mayoría de los productos son susceptibles de dejar residuos en los alimentos procedentes de los animales que han sido tratados, bien del principio activo en su forma original o bien de sus metabolitos. La administración de estas sustancias con fines terapéuticos es en muchos casos necesaria, pero cuando se utilizan de forma fraudulenta, indiscriminada y abusiva sin atender a los principios de la buena práctica veterinaria, la presencia de residuos en los alimentos puede suponer un grave riesgo para la salud de los consumidores. El objetivo principal de la vigilancia de residuos de medicamentos de uso veterinario en alimentos es evitar que estos lleguen al consumidor con residuos de sustancias que puedan tener consecuencias negativas para la salud. Los medicamentos veterinarios se utilizan en los animales con el fin de curar, prevenir o promover el crecimiento, por otro lado los medicamentos veterinarios contienen principios activos a concentraciones elevadas ( 100 a 1000 ppm) administrándose por un periodo relativamente corto, mientras que los alimentos con suplemento contienen aditivos a concentraciones menores (30 a 100 ppm) pero se administran sistemáticamente por largos periodos de tiempo (aditivos utilizados: antibióticos, coccidiostaticos, promotores de crecimiento, oligoelementos, etc.) en todo los casos el uso de xenobiótico (medicamentos o aditivos) plantea un problema en la salud publica ya que generan residuos en alimentos derivados de los animales tratados.

2 Residuos.- Se denominan residuos a todos aquellos principios activos, y sus productos de degradación o metabolitos presentes en los tejidos o en otros productos o subproductos alimenticios de origen animal, los cuales se han originado por tratamiento previo de los animales con sustancias químicas (fármacos, aditivos, biocidas/plaguicidas), o bien por la presencia de estos compuestos en el medio ambiente o hábitat de los animales. Naturaleza y niveles de los residuos.- Cuando se administra un fármaco a un animal y alcanza la sangre, se distribuye por los tejidos en mayor o menor proporción de acuerdo a sus características fisicoquímicas y las de los tejidos que la reciben. luego es metabolizado principalmente a nivel del hígado o el riñón para posteriormente ser eliminado (orina y heces), y de acuerdo a su cinética de eliminación, se podrá encontrar en concentraciones detectables en los tejidos mas o menos tiempo. los niveles de fármaco que pueden encontrarse en cada uno de los tejidos procedentes de animales tratados y destinados al consumo humano pueden suponer un riesgo para la salud del consumidor, por lo que es necesario establecer unos niveles de tolerancia admisibles para la salud humana a menudo se defiende la postura de utilizar solo alimentos obtenidos a partir de animales tratados cuando los medicamentos administrados a dichos animales han sido totalmente eliminados: esta postura parece a primera vista lógica, tendríamos entonces una tolerancia de 0. Tolerancia 0 (ausencia de residuos).- Concepto abandonado hace 20 años al irse desarrollando técnicas analíticas que obligan a situar el nivel 0 cada vez mas bajo Debido a la gran eficacia de los métodos analíticos de que disponemos actualmente, existen casi siempre residuos detectables, pero estos se encuentran en concentraciones muy bajas y no son forzosamente tóxicos. Por los riesgos que representan los residuos para el consumidor se debe designar su verdadera dimensión toxicológica. Por esta razón, algunos países (Unión Europea, Estados Unidos y Canadá) han establecido unos criterios básicos para fijar el Límite de tolerancia de una molécula en cada uno de los tejidos de consumo teniendo como horizonte la seguridad del consumidor.

3 En primer lugar, para cada molécula hay que evaluar cuál es su toxicidad. Cada sustancia cuando llega al organismo del animal tratado, puede sufrir modificaciones que darán lugar a distintos productos de degradación o metabolitos. Cada uno de estos productos puede tener su propia toxicidad y actividad farmacológica. Por esta razón, en primer lugar hay que establecer cuál (o cuáles) es el residuo marcador. Esto obliga a que se realicen estudios para fijar el perfil metabólico de cada molécula en la especie de destino, para así establecer cuáles son los productos que deberían ser sometidos a prueba para establecer su perfil toxicológico, y determinar su margen de tolerancia para el consumidor. Tiempo de espera o tiempo de retiro.- A efecto de seguridad al consumidor debe fijarse un tiempo de espera con el fin de asegurar que sus residuos están por debajo del límite máximo de residuo. Es tiempo que debe separar la última administración de xenobiótico al animal del momento de su sacrificio o de la recogida de sus productos (leche, huevos) para su comercialización A partir de la fijación de este límite para cada tejido, será posible establecer para cualquier medicamento, según su cinética de eliminación, el tiempo necesario para que cada una de las sustancias activas o sus metabolitos alcancen en los diferentes tejidos del animal tratado niveles sin riesgo para la salud del consumidor. Límite Máximo de Residuos (LMR).- El LMR se define como el contenido máximo de residuos resultante de la utilización de un medicamento veterinario autorizado o reconocido como admisible en un producto alimenticio. Se expresa en mcg/g o mg/kg y en mcg/kg sobre la base de peso fresco. Estos límites máximos de residuos tolerables se fijan para todos aquellos tejidos que forman parte de la dieta habitual (músculo, hígado, riñón, grasa, piel, huevos, leche y miel), siempre teniendo en cuenta un consumo diario de alimentos de origen animal fijado para una persona con un peso medio de 60 Kg.

4 Dosis diaria Admisible (DDA).- Estudios de toxicidad en animales de laboratorio por ingestión de productos a largo plazo definen para el hombre la dosis diaria admisible expresada en mg/kg. Y no es mas que la dosis sin efecto tóxico detectada en la especie animal más sensible dividido entre un factor de seguridad (100 a 1000). Este factor de seguridad considera, especialmente, la posibilidad de una mayor sensibilidad de la especie humana. La dosis diaria admisible es esencial para calcular y comprender aspectos relacionados con tolerancia. Podemos diferenciar tres tipos de tolerancia: tolerancia toxicológica, tolerancia práctica y tolerancia analítica. Tolerancia toxicológica: se calcula a partir de la DDA multiplicándola por el peso corporal de un individuo medio (70 kg) se obtiene la cantidad que este individuo puede ingerir diariamente sin riesgos. Dividiendo este valor entre la cantidad de alimento consumido cada día, por ejemplo 500 g de carne y despojos, se obtiene la concentración máxima que puede tolerarse en estos alimentos. Por debajo de esta concentración a tolerancia toxicológica queda protegida la salud del consumidor. Tolerancia practica: a menudo se observa que cuando el medicamento veterinario es utilizado en las condiciones correctas: dosis, vía de administración, periodo de reposo adecuado (tiempo de retiro), los niveles de residuos observados son inferiores a los niveles de tolerancia toxicológica calculados a nivel reglamentario se decide considerar a la tolerancia practica, que determina una utilización correcta del producto, se introduce así un factor suplementario de seguridad. Tolerancia analítica: la tolerancia práctica deberá ser controlada, para ello deberá disponerse de un método analítico de límite de sensibilidad inferior a la tolerancia práctica que hemos fijado, este limite de sensibilidad se define como tolerancia analítica.

5 Naturaleza química de los residuos Sustancia madre no modificada Metabolitos variados libres o conjugados Formas asociadas covalentemente a macromoléculas Los residuos asociados por enlaces covalentes son prácticamente atóxicos para los consumidores. La ausencia de toxicidad esta postulada y defendida por diversos argumentos teóricos y prácticos; además, estos residuos asociados presentan generalmente una baja biodisponibilidad. Peligro por residuos. Que riesgos se derivan de la ingestión de residuos? La presencia de residuos en alimentos de origen animal en muy bajas concentraciones no representa un riesgo característico de toxicidad aguda. El riesgo de toxicidad por ingestión de residuos se presenta por: consumos esporádicos no repetidos y por ingestión regular de cantidades pequeñas de la misma sustancia, efecto acumulativo. Que conlleva a manifestaciones toxicas: afecciones orgánicas, alergias, manifestaciones diversas y cáncer. El efecto acumulativo es quien determina el riesgo de los residuos. En la evaluación toxicológica es importante la naturaleza química de los residuos: sustancia madre no modificada, metabolitos variados libres o conjugados, formas asociadas covalentemente a macromoléculas. Los residuos asociados por enlaces covalentes son prácticamente atóxicos para los consumidores, la ausencia de toxicidad esta postulada y defendida por diversos argumentos teóricos y prácticos; además, estos residuos asociados presentan generalmente una baja biodisponibilidad Los medicamentos de uso veterinario se dividen en dos grupos: Los de utilización limitada, aplicados para la terapéutica individual en un número de animales pequeños. Se denominan medicamentos ocasionales y apenas representan riesgos para el consumidor

6 Los que se administran a importantes lotes de animales, de forma regular como terapéutica profiláctica o para la cría industrial: anabolizantes, antiparasitarios, antibióticos, coccidiostaticos, etc. Estos medicamentos de masa deben ser fuertemente controlados y supervisados en cuanto a su distribución y utilización, ya que plantea evidentemente un problema de higiene publica. El riesgo de carcinogénesis. La carcinogénesis es un proceso complejo desemboca expresión tumoral al final del periodo de lactancia, a menudo muy largo. La aparición de cáncer en el hombre es de difícil correlación con residuos de medicamentos o aditivos veterinarios y debido a la gravedad que representa este riesgo debe ser estimado. Modo de determinación del riesgo de carcinogénesis de los residuos de medicamentos veterinarios en la salud publica. Evaluación y análisis de las potencialidades carcinogénicas de las sustancias en los animales Evaluación del riesgo para la salud del consumidor expuesto a la contaminación eventual de su alimentación por residuos. Evaluación, para el hombre, del riesgo de carcinogénesis de los residuos de drogas veterinarias. Criterios para valorar el riesgo: Precisar la naturaleza de los residuos y su significación toxicologiíta Se trata del producto estudiado o de un metabolito? Tiene estos metabolitos un significado toxicológico? Las cantidades de residuos presentes en los alimentos La biodisponibilidad de estos residuos para el consumidor. Los residuos por lo general deben ser absorbidos para desarrollar sus efectos. La frecuencia de utilización de la droga. Los riesgos al consumidor varían según la droga sea de uso frecuente u ocasional.

7 Los Antibióticos. Son de amplio uso tanto como alimento medicado como aditivos. Desde el punto de vista general, pueden manifestar efectos tóxicos. Clasificados en dos grupos: Efectos directos: Hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, hemotoxicidad, ototoxicidad, teratogenicidad, carcinogenecidad, etc. Efectos indirectos: Efecto alergeno, resistencia bacteriana. Anabolizantes. Sustancias que favorecen la síntesis de proteínas en la producción de carne. Su eficacia parece indiscutible Naturaleza de los Anabolizantes: Naturales o Endogenos: estradiol, progesterona, testosterona Podemos encontrar estas hormonas regularmente en muestras de alimentos en cantidades superiores a los de terneros tratados con anabolizantes, progesterona en leche, de vacas gestantes, testosterona en carne de machos adultos no castrados. Sintéticos o Exógenos: acetato de trembolona, zeranol, estilbeno. Anabolizantes sintéticos o exógenos. Acetato de trembolona: similar estructura química a la testosterona se metaboliza bastante rápido y bien sus metabolitos son pocos activos. El zeranol: deriva de una molécula natural extraída de un moho, no presenta estructura esteroidea, tiene una actividad estrogénica menor que el estradiol, no se acumula; 45 días posteriores a la administración de 36 mg en una ternera se encuentran valores inferiores a 2 ppb. Estilbenos: molécula sintética no esteroidea con propiedades estrogénicas potentes, se metaboliza poco a nivel hepático y pueden encontrarse en los alimentos derivados de animales tratados en cantidades bajas pero activas vía oral. Peligros en el uso de anabolizantes. Básicamente son de dos tipos:

8 Efectos hormonales secundarios: acción de las moléculas receptores proteicos de las células de los tejidos diana.en casos de moléculas poco o no biotransformada genera metabolitos inactivos. Efectos carcinógenos: los estrógenos no son moléculas cancerigenas, no son genotoxicas, son moléculas llamadas epigenicas, promotoras que facilitan el desarrollo de un tumor ya inducido, la acción cancerigena de estos compuestos se manifiestan con dosis muy alejadas de las que encontramos en los residuos. Protección del consumidor.- Parece evidente que el peligro que presentan, para los consumidores eventuales, los alimentos con residuos de anabolizantes, ha sido sobre estimado. La prohibición total de la utilización de anabolizantes no es factible desde el punto de vista: económico, técnico y sanitario. Se ha estimado que los anabolizantes permiten cada año en los países de la Comunidad Económica Europea una producción de 450 mil toneladas de carne, prohibirlo significaría su utilización ilegal e irrespeto de los tiempos de retiro. Métodos de detección de residuos de antibióticos.- La estimación de residuos de antibióticos en alimentos de origen animal es realizada mediante dos tipos de métodos: Screening y confirmatorios. Los métodos de screening (microbiológicos: multiplate test, inmunoensayos: ELISA, cromatografía líquida: HPLC, sistema de ensayo receptor: CHARM II) son ensayos presuntivos que tienen como objetivo identificar la presencia de uno y/o varias drogas en una muestra sospecha. Las ventajas de estos métodos son, una mínima extracción y procedimientos de limpieza, son relativamente económicos y de fácil aplicación. Sus desventajas son presentar un amplio rango y no específico de espectro de sensitividad y especificidad. Si bien, los niveles de detección del método multiplate reúnen los requerimientos de la UE para el límite máximo de residualidad (LMR) de muchos de los antibióticos analizados por esta prueba, ésta no es apta para la detección de drogas prohibidas. Si las pruebas de screening muestran resultados positivos, las políticas de residuos de antibióticos que actualmente rigen, especifican la aplicación obligatoria de métodos confirmatorios. Los métodos para la

9 confirmación de residuos de antibióticos son: HPLC, LC-MS y LC/MS/MS (Liquid-Chromatography /Mass-Spectrophotometry /Mass-Spectrophotometry). A diferencia de los métodos de screening, las características principales de los métodos confirmatorios son la elevada capacidad de cuantificación, especificidad y sensitividad. Hallazgos de residuos de Medicamentos en cerdos en Venezuela. González, A., Mendoza, M. y N. Hernández en 2004 determinaron la presencia de residuos de tetraciclinas y sulfametazina en tejido renal y hepático de cerdos de la región central del país. El 4% de tejido hepático y el 14 % de tejido renal resulto positivo a residuos de tetraciclinas; un 54% de tejido hepático y 25% de tejido renal presentaron residuos de sulfametazina. En nuestro laboratorio en muestras de riñón de cerdos tomadas de tres mataderos del estado Aragua determinamos la presencia de Cloranfenicol en el 17% de las muestras. Estos resultados sugieren la inexistencia de controles rigurosos sobre la administración de antibióticos y tiempos de retiro de los mismos en nuestro país. Sustancias en la que no se puede fijar LMRs estando prohibida su comercialización: Cloranfenicol Clorpromacina Colchicina Dalsona Dimetridazol Nitrofuranos Ronidazol

10 Lista de medicamentos veterinarios que requieren evaluación según el Codex alimentarius. APRAMICINA ESPIRAMICINA KANAMICINA RAFOXANIDA CARAZOLOL ESTREPTOMICINA LEVAMISOL RONIDAZOL CLORANFENICOL FEBANTEL LINDANO SOMATOTROPINA PORCINA CLORTETRACICLINA FEBENDAZOL MOXIDECTINA SULFADIMIDINA DEXAMETASONA FENOTIACINA NEOMICINA TETRACICLINA DIHIDROESTREPTOMICINA GENTAMICINA OXFENDAZOL TRIMETROPRIM ENROFLOXACINA IMIDOCARB RAPTOPAMINA OLAQUINDOX Azaperona LIMITE MAXIMOS DE RESIDUOS (FAO) EN CERDOS Especies Tejido LMR (µg/kg) Símbolos Nota a pie de página Cerdo Riñón 100 Hígado 100 Músculo 60 Grasa 60 Bencilpenicilina/Bencilpenicilina procaína Especies Tejido LMR (µg/kg) Símbolos Nota a pie de página Cerdo Riñón 50 Hígado 50 Músculo 50

11 Espiramicina Cerdo Grasa 300 Hígado 600 Riñón 300 Músculo 200 Febantel/Fenbendazol/Oxfendazol Cerdo Hígado 500 Riñón 100 Músculo 100 Grasa 100 Flubendazol Cerdo Hígado 10 Músculo 10 Ivermectina Cerdo Grasa 20 Hígado 15 Levamisol Cerdo Grasa 10 Hígado 100 Músculo 10 Riñón 10 Neomicina Cerdo Riñón Hígado 500 Músculo 500 Grasa 500

12 Oxitetraciclina Cerdo Riñón 600 Músculo 100 Hígado 300 Tiabendazol (también utilizado como plaguicida) Cerdo Grasa 100 Tilmicosin Riñón 100 Hígado 100 Músculo 100 El LMR se aplica también a los residuos derivados de piensos que contienen residuos debidos a los usos agrícolas. El LMR se aplica también a los residuos derivados de piensos que contienen residuos debidos a los usos agrícolas. El LMR se aplica también a los residuos derivados de piensos que contienen residuos debidos a los usos agrícolas. El LMR se aplica también a los residuos derivados de piensos que contienen residuos debidos a los usos agrícolas. Cerdo Grasa 100 Riñón 1000 Hígado 1500 Músculo 100