30/04/2011. Sumario / Tópicos utópicos. Refranes, proverbios y cantares. Patología Infecciosa y Tratamientos con Terapias Biológicas: estos 10 años

Transcripción

1 Reunión Sociedad Valenciana de Reumatología Hotel El Palasiet, Benicasim; 15 y 16 de abril de 2011 Patología Infecciosa y Tratamientos con Terapias Biológicas: estos 10 años Miguel Salavert Lletí Unidad de Enfermedades Infecciosas Sumario / Tópicos utópicos [Outline of this min. talk] Un nuevo mundo: los biológicos Unos nuevos riesgos de infección Hay más infecciones?, cuáles y cómo son? Todos no son iguales Los cribados y las medidas preventivas Conclusiones (de una década) y hacia el futuro (Sin conflicto de intereses, pero con posicionamientos personales ) Refranes, proverbios y cantares Introducción: «Si tu me dices ven, lo dejo todo» Desarrollo: «Los tiempos están cambiando» «Que diez años, no son nada» «Las comparaciones son odiosas» «Son aquellas pequeñas cosas» «Al que buen árbol se arrima, buena sombra le cobija» «El tiempo pone a cada uno en su lugar» Conclusiones: «Que le voy a hacer, si yo nací en el Mediterráneo» 1

2 Grandes preocupaciones: Ninguna buena acción queda impune Riesgo cardiovascular factores promotores vs protectores Neoplasias sólidas / hematológicas factores predisponentes y realidad Desmielinización un lastre de incertidumbres Autoinmunidad lo que vamos aprendiendo Infecciones op. más allá de la tuberculosis 2

3 Estudio cohorte retrospectiva (veteranos con AR); Periodo de pacientes; 3796 con anti-tnf Ajuste por características demográficas, comorbilidades y otros fármacos 1465 (7%) pacientes hospitalizados por infección; (1889 hospitalizaciones) ITR: Bronquitis, neumonia IPTB: Celulitis Edad Comorbilidades Tasa más alta en los primeros 8 meses de terapia Factor HR IC 95% DMARDs-G1 1.0 Referencia DMARDs-G Antag. TNF Prednisona Hospitalización por infección (HFI) según grupo farmacológico Total G-1 G-2 G-3 Pacientes hospitalizados por infección (%) 1465 (7%) 519 (4.4%) 774 (5.8%) 229 (6%) HFI por 100 pacientes-año No diseñado para estudio de Infeccs. Oportunistas (granulomatosas) Tiempo hasta hospitalización por infección 3

4 Predictores independientes de hospitalización por infección (multivariante ajustado, modelo de Cox) Comparación interna uso de antagonistas del TNF Variable Nunca hospitalizados por infección Hospitalizados 1 vez por infección HR IC 95% Nº Etanercept 2464 (69%) 135 (59%) 1.0 Referencia Infliximab 771 (22%) 60 (26%) Adalimumab 1217 (34%) 39 (17%) Ingreso en UCI: 10 (23%) Estudio caso control (1:3), periodo de 3 años ( ) 07) 45 casos (43 pacientes) con infecciones oportunistas Mortalidad: 4 (9%) INFLIXIMAB 29 AR: 26 EA: 3 CI: 8 Ps: 1 Ot: 5 ADALIMUMAB 10 ETANERCEPT 4 22% 41% 4% 33% % Bacterianas Víricas Hongos Parasitarias Bacterias: Listeriosis, nocardiosis, micobacterias atípicas, salmonelosis Virus: VVZ, VHS, CMV Hongos: Pneumocystosis, aspergilosis, criptococosis Parásitos: Leishmaniasis Factores de riesgo (para infeccs. oportunistas; análisis multivariado) Factor OR IC 95% P Infliximab <.0001 Adalimumab Corticoides (> 10 mg/d o bolus iv) Conclusion: Monoclonal anti-tnf antibody rather than soluble TNF receptor therapy and steroid use >10 mg/day are independently associated with OI 4

5 Incidence rate (OIs; per patient-years) D. Salmon-Ceron et al; Ann Rheum Dis 2010 Análisis de sensibilidad de los resultados del estudio caso/control Riesgo es alto con Etanercept OR Riesgo es alto con Adalimumab o Infliximab D. Salmon-Ceron et al; Ann Rheum Dis 2010 Son aquellas pequeñas cosas Adalimumab Etanercept Infliximab Murino S S S S S S S S S S S S Humano (IgG 1) Ac. Monoclonal humano Región constante de Ac. humano Receptor humano TNF Anticuerpo monoclonal anti TNF-α completamente humano Receptor soluble humano Anticuerpo monoclonal anti- TNF quimérico AR, APs, AS, Ps, Crohn s, AIJ AR, APs, Ps, AS, AIJ, Ps pediátrica AR, APs, Ps, Crohn s, AS, CU 5

6 Mecanismos de acción de los antagonistas del TNFα y su papel potencial en infecciones granulomatosas Avidez de fijación Farmacocinética Lisis celular mediada por anticuerpos Inducción de apoptosis Fijación a linfotoxina- Inhibición producción de IFN- Furst DE et al. Semin Arthrit 2006 Desequilibrio entre los mediadores de la inflama ción en la A.R. TNF-α IL-1β IL-1Ra stnfr IL-10 Anti-TNF (+) Reacción Inflamatoria (Artritis reumatoide) (-) Las comparaciones son odiosas 6

7 Riesgo de sobreexposición y bloqueo excesivo del TNF Medidas de exposición comparativas CONCENTRACIÓN MÁXIMA INFLIXIMAB - 3 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg CONCENTRACIÓN MEDIA INFLIXIMAB en el STEADY-STATE (AUC-periodo dosis) - 3 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg ADALIMUMAB (40 mg / EOW) 13 veces 20 veces 40 veces 2-3 veces veces Nestorov I. Semin Arthrit Rheum 2005: 34 (suppl 1): ETANERCEPT (25 mg / BIW) 40 veces 64 veces 120 veces 4-7 veces veces 30 veces Granulomas, enfermedades y TNF Infliximab Charles A. Dinarello; J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 74): 40 Granulomas, enfermedades y TNF Etanercept Charles A. Dinarello; J Rheumatol 2005; 32 (Suppl 74): 40 7

8 Tumor-Necrosis-Factor Blockers: Differential Effects on Mycobacterial Immunity Estudio bases celulares y moleculares que diferencian riesgo de TB Cultivos sangre total, 15 PPD+ Infliximab y Adalimumab inhiben la producción de IFN- inducida por TB Etanercept no inhibió IFN-, ni a concentraciones supraterapéuticas Efectos combinados sobre TNF e IFN- explican diferencias en el riesgo para TB de estos fármacos IFN- Saliu OY et al. J Infect Dis 2006; 194: TNF-Antagonists: Different Kinetics and/or Mechanisms of Action May Explain Differences in the Risk for Developing Granulomatous Infection Rasgo diferencial Acpos. monoclonales Receptor soluble Moléculas Infliximab, Adalimumab Etanercept Avidez de fijación diferente Ratio 2-3:1 Ratio 1:1 Niveles del fármaco en steady-state (Clearance) Altos Bajos (13 veces mayor) Método de administración IV / SC SC Concentraciones-pico Alta (INF) Baja Mecanismos de acción Lisis celular mediada por acpos. + apoptosis No lisis celular ni apoptosis, Fijación de la linfotoxina Expresión del IFN- Inhibición No inhibición Furst DE et al. Semin Arthritis Rheum 2006; 36: Registros que comparan la tasa de efectos adversos con etanercept versus inhibidores de TNF tipo acpos. monoclonales Año Registro Etanercept vs infliximab o adalimumab Infecciones 2009 RABBIT Menos reactivación de herpes que con anticuerpos monoclonales Tuberculosis 2008 RATIO Menos tuberculosis que con anticuerpos monoclonales Malignidad 2008 RATIO Menos linfoma que con anticuerpos monoclonales 1. Strangfeld A, et al. JAMA 2009;301: Tubach F, et al. Arthritis Rheum 2009;60: Mariette X, et al. Ann Rheum Dis 2009 Epub Oct 14 8

9 Busca y mira la paja en el ojo ajeno Otros biológicos no anti-tnf Rituximab Abatacept Tocilizumab Ustekinumab Anakinra Busca y mira la paja en el ojo ajeno PubMed, Embase, Cochrane (6 ensayos) Evaluación de tocilizumab: En combinación con MTX vs monoterapia Dosis de 8 vs 4 mg/kg Pooled OR mostraron incremento del riesgo de EA en el grupo de combinación con MTX y dosis altas (8 mg/kg) comparado con los controles (OR = 1.53; IC 95% ) Characteristics of the six RCTs of tocilizumab therapy in RA included in these meta-analyses analyses for AEs 3102 pacientes 9

10 Tocilizumab Riesgo de infección más alto en el grupo de combinación con MTX y dosis altas (8 mg/kg) comparado con los controles (OR = 1.30; IC 95% ) No incremento de incidencia de: Neoplasias Reactivación TBC o hepatitis Tocilizumab ORs (95% CIs) for tocilizumab and MTX combination and tocilizumab monotherapy studies Tocilizumab Perfil de toxicidad: Infecciones (IPTB) Aumento del colesterol Efectos gastrointestinales Leucopenia / neutropenia transitoria a Alteración función hepática (MTX) 10

11 Rituximab Reumatol Clin. 2011;7(1): rondas Delphi Revisión sistemática de la evidencia 17 recomendaciones: diez de eficacia y siete de seguridad Una vez aprobada cada recomendación, se votó el grado de acuerdo Entre las recomendaciones de seguridad, tres presentaron un nivel de evidencia bueno o moderado, mientras que para el resto (4) la evidencia fue indirecta, escasa o nula y son producto de las recomendaciones de los expertos. Descenso de IGs Vacunaciones Incremento infecciones graves Tumores sólidos Enf. Pulmonar intersticial ICC VHB y fallo hepático Rituximab Descenso de IGs Posible tendencia aumento nº infecciones, Cuantificar periódicamente IGs Vacunaciones Administrar mismas vacunas que inmunodeprimidos Respuesta vacunal disminuida Vacunar antes de Rituximab o lejos del ciclo anterior Incremento infecciones graves Riesgo aumentado (AR) en comparación con placebo Ciclos repetidos no aumentan riesgos Tumores sólidos Enf. Pulmonar intersticial ICC VHB y fallo hepático fulminante Riesgo de reactivación en infección crónica por VHB No tratar, salvo circunstancias excepcionales Seguimiento estricto y tratamiento antiviral apropiado Nivel Evid. 1a 1c Categoría A B Acuerdo final (%) c B 96 2b B D C D D

12 Rituximab: Recomendaciones Pacientes con AR, rituximab e infecciones (estudio REFLEX) Prevalencia algo superior a gr. placebo (41% vs 38%) Incidencia 5 por paciente y año de seguimiento (3-4 en gr. placebo) Mayor frecuencia si hipogammaglobulinemia IgG Revisión sistemática (701 pacientes con EAS) 108 (15%) presentan complicaciones infecciosas (132) Incidencia 5 por paciente y año de seguimiento (3-4 en gr. placebo) Perfil muy similar a las EAS no tratados con ag. Biológicos Predominio ITR (50%, 18% neumonías), IPTB (21%), ITU (80%) Reactivaciones de VIRUS: VHB >>> CMV >> VVZ > Otros Riesgo de LMP por Virus JC n Tm. de seguimiento (meses) Reacciones de la infusión (%) Infecciones (%) Depleción (%) LES ANCA , Crio-VHC , SS 61 6, MII ES PR Total (88/594) 15 (108/701) 94 (439/469) 12

13 Contraindicaciones absolutas y relativas N. Hematológicas Enf. Autoinmunes Trasplante Bacterias Micobacterias Virus Reactivación VHB/C Virus familia Herpes Virus JC (LMP) Hongos Parásitos Vacunas Current Opinion in Neurology 2010, 23: Natalizumab Agente anti-desmielinización (EM) LMP Farmacos anti-integrinas Efalizumab Agente anti-psoriasis LMP Rituximab Agente anti-cd20+ LMP Infliximab, Agentes anti-tnfα DsMiel Adalimumab, Etanercept 13

14 LMP y Virus JC (Papovaviridae, Poliomavirus) Infección oportunista por virus JC en inmunocomprometidos Enfermedad desmielinizante SNC (sustancia blanca) Probable larga y lenta latencia, curso clínico más acelerado Afectación neurológica multifocal y sumatoria Detección de JC mediante PCR en LCR Biopsia cerebral confirmatoria No tratamiento eficaz: Ara-C, Cidofovir, TARGA Modulación inmunosupresión Conduce a muerte inexorable sin tratamiento Y cuál es el peso de los CORTICOIDES? Incidencia de TBC superior a la población general En España: de 4-6 veces superior Seguir recomendaciones SEPAR, ATS, SEIMC, otras Dosis de > 15 mg/día, > 1 mes (de prednisona o equivalente) Confirmar si ITL (Mantoux, IGRAs) Descartar enfermedad tuberculosa activa (clínica, Rx, muestras para tinciones/ cultivos) Profilaxis (si ITL) Reducción de incidencia 50-90% Isoniazida 300 mg/día (6-9 meses) Otras pautas alternativas Cuánto peaje pagamos con los CORTICOIDES? Efectos de los glucocorticoides sobre el sistema inmune Sobre los linfocitos Sobre los neutrófilos Sobre el sist. monocito-macrófago Sobre otras células inmunes (dendríticas, Langerhans, microglía) Otros efectos y muchos más 14

15 Y qué dice la Cochrane? Incluidos: 163 RCTs con 50,010 participantes y 46 estudios de extensión con 11,954 participantes Media de duración de RCTs fue de 6 meses y 13 para OLEs Datos limitados a reactivación de TBC, Linfoma e Insuficiencia cardiaca Tasa más alta de efectos adversos; OR 1.19 [IC 95% , NNTH=30, IC 95% 21-60] Mayor interrupción por efectos adversos; OR 1.32 [IC 95% , NNTH =37 IC 95% ] Incremento riesgo reactivación de TB; OR 4.68 [IC 95% , NNTH =687 IC 95% ] No diferencias en efectos adversos graves, infecciones graves, linfoma o ICC Y qué dice la Cochrane? Riesgo infecciones graves: Certolizumab pegol >>> grupo control (OR 3.51, NNTH = 17) Riesgo interrupciones por efectos adversos: Infliximab >> grupo control (OR 2.04; NNTH = 12) Comparaciones indirectas: abatacept / anakinra riesgo más bajo (EA) certolizumab > etanercept, adalimumab abatacept, anakinra, golimumab, infliximab, y rituximab (I) abatacept << infliximab and tocilizumab (EA, I) Infliximab >> abatacept, adalimumab, etanercept and golimumab (I) Lo que he aprendido en la década Se trata más de reactivaciones que de verdaderas primoinfecciones Una gran mayoría ocurren en los primeros 9 meses El riesgo infeccioso global y neto depende varios factores No todos los agentes biológicos predisponen por igual Muchos riesgos pueden minimizarse, con cribado y prevención Se necesita colaboración por parte de todos El tiempo dictamina la verdadera realidad de cada fármaco 15

16 Pruebas de cribado de riesgos infecciosos OBLIGATORIAS: Serol. VHB, VHC, VIH Mantoux (PPD) con booster Rx de tórax Orina-sedimento ACONSEJABLES: Serol. Brucella, Leishmania Treponema, VVZ, VHS Hemograma: eosinófilos CD4, CD8 DIRIGIDAS: Ziehl esputo-orina Coprocultivo Parasitológico heces Serol. Toxoplasma, Cryptococcus, CMV, VEB IGs, Complemento EXCEPCIONALES: Ag. pp65 CMV Ag. GM-Aspergillus Serol. Trypanosoma DNA VHB, RNA VHC DNAs.. 16

17 Infección por M. tuberculosis es un «spectrum» Modelo expresa todas las respuestas posibles de la micobacteria ITL engloba individuos con respuesta inmunológica de memoria con y sin persistencia de M. tuberculosis Estadios que deben ser identificados por un marcador Periodos de tiempo para evaluar un biomarcador de uso en ITL Un buen indicador de la reducción de este tiempo es la evaluación de respuesta temprana (a 2 meses) Un buen control basal pre-profilaxis ayudaría a evaluar las basales del biomarcador Un control post-profilaxis ayudaría a evaluar/validar el tratamiento Nuevos fármacos deberían disminuir el período de profilaxis Criterios de derivación a la U.E.I. Principales u obligados Infección activa (moderada/grave), u oportunista Prueba de la tuberculina (Mantoux) +, o booster + Radiografía de tórax anómala o con alteraciones Serología hepatitis (VHB, VHC) positiva Anticuerpos anti-vih + Evaluación del estado neto de inmunosupresión Uso de corticoides (> mg/día, > 1 mes) Programa de vacunaciones estándar (gripe, neumococo, VHB, etc.) Aconsejables Antecedentes de viajes o residencia en áreas de infecciones endémicas Programación de viajes a zonas geográficas tropicales o exóticas Antecedentes de zoonosis (brucelosis, salmonelosis, estrongiloidiasis, fiebre Q, leishmaniasis) Actividades de riesgo infeccioso profesional, ocupacional o de ocio Programación de vacunaciones especiales (cepas vivas/atenuadas) Programación de cirugías mayores y profilaxis quirúrgicas 17

18 Otras intervenciones dirigidas, algunas profilaxis adicionales Profilaxis farmacológica COTRIMOXAZOL (según duración inmunosupresión, intensidad de la corticoterapia y recuentos de CD4+) FLUCONAZOL u otros azoles (si criptococosis previa) ACICLOVIR (si herpes simple o varicela-zoster de repetición) LAMIVUDINA u otros (HbsAg+, DNA-VHB+) Medidas de higiene y salud pública Evitar alimentos de dudosas garantías sanitarias, cocinar apropiadamente Lavado de manos, protección ante estornudos y crisis tusígenas Uso apropiado de mascarillas de protección y guantes Citología cervical Vacunaciones En el mejor momento inmunológico posible; completar pautas y recordatorios Estándares: gripe, neumococo, Hib, VHB, VHA Especiales: varicela-zoster, cuidado con vacunas virus vivos o cepas atenuadas Uso juicioso de inmunoglobulinas y anti-toxinas Vacunas y terapias biológicas Los tratamiento biológicos (anti-tnf) descienden cuantitativamente la respuesta de anticuerpos a las vacunas (pollisacáridas) La respuesta de anticuerpos obtenida en estos pacientes se considera aceptablemente «protectora» Vacunas y terapias biológicas 18

19 Vacunas y terapias biológicas Estudio Grupos Anti-TNF Conclusiones Gelink, 2008; Gripe AR+ Anti-TNF = 64 AR sin anti-tnf = 48 Controles = 18 Infliximab, Adalimumab, Etanercept Títulos inferiores en grupo con anti-tnf, sin descenso de la tasa de protección Kaine, 2007; Gripe, neumococo AR + anti-tnf = 99 AR sin anti-tnf = 109 Adalimumab Adalimumab no disminuye la respuesta humoral, proporcionando protección a la mayoría de pacientes Kapetanovic, 2006; Neumococo AR+ Anti-TNF = 112 AR sin anti-tnf = 37 Controles = 18 Infliximab Etanercept Los pacientes obtienen respuestas inmunes suficientes independientes del tratamiento Fomin, 2006; Gripe AR+ Anti-TNF = 27 AR sin anti-tnf = 55 Controles = 30 Infliximab Etanercept Infliximab y etanercept no afectan a la inmunidad humoral Qué vacunas son recomendables u obligadas en pacientes candidatos a terapias biológicas? No se dispone de evidencias firmes para establecer una guía o calendario específico de vacunación en estos enfermos pero algunos grupos realizan algunas recomendaciones y aconsejan: Recomendables frente a: Gripe Streptococcus pneumoniae Opcionales frente a: Haemophilus influenzae tipo B Neisseria meningitidis VHB D/T (Difteria/tétanos) Contraindicadas: Agentes vivos Vivos y atenuados Inmunización pasiva (IG): Varicela, sarampión Hepatitis B, Tétanos, Vacunas y terapias biológicas VACUNAS CONTRAINDICADAS: Agentes vivos o atenuados VIRICAS BACTERIANAS Triple vírica Varicela-Zoster Fiebre Amarilla Gripe (nasal) BCG Fiebre tifoidea (oral) Cólera (oral) Polio (oral) 19

20 Vacunas y terapias biológicas Previamente, antes de iniciar el tratamiento biológico Y en el paciente ya en tratamiento activo Administración de vacuna con agentes «vivos», o «vivos atenuados» Interrumpir el tratamiento durante al menos 5 semividas antes de la administración de la vacuna y reinstaurarlo 2 semanas después Administración de vacuna con agentes «no vivos» No precisa suspensión del tratamiento biológico Riesgos infecciosos en Terapias Biológicas Entidades clásicas Tuberculosis Otras micobacteriosis Varicela-zóster Virus herpes simplex Las olvidadas Pneumocystis jiroveci Listeria monocytogenes Nocardia spp. Legionella spp. Zoonosis Infecciones emergentes Virus hepatitis (VHB, VHC) Virus JC- LMP Virus respiratorios Hongos (endémicos, como Histoplasma) Parasitosis (endémicas, como Leishmania o Tripanosomiasis - enf. de Chagas-) 20

21 Conclusiones y direcciones futuras Que sigamos con otra prodigiosa década biológica más Optimizemos y renovemos las moléculas «antiguas» y conozcamos mejor a las nuevas o por llegar Exprimamos el cribado y las medidas preventivas al máximo Investigar nuevas formas de reducir los riesgos infecciosos 22

22 Que le voy a hacer, si yo nací en el Mediterráneo Leptospirosis Brucelosis Salmonelosis Aeromonas Vibrios Rickettsiosis Leishmaniasis Toxoplasmosis Strongyloidiasis Hidatidosis y otras ZOONOSIS Papel del clínico en la evaluación y prevención del riesgo de Infecciones Oportunistas (I.O.) Evaluación del Riesgo Neto de inmunosupresión VACUNACIONES -Neumococo -Otros Capsulados -Gripe -Hepatitis Salmonella Lysteria Nocardia Sospecha (diag. precoz) de otras infeccs. granulomatosas: Brucella, Leishmania, Micosis (criptococosis) TUBERCULOSIS -Isoniazida - RF+PZ Seguimiento y/o tratamiento de VHS, VVZ, CMV, VHB, VHC Riesgo de P. jiroveci -COTRIMOXAZOL Evaluación del Riesgo propio en Inmigrantes: -Cisticercosis,Equinococosis -Tripanosomiasis (Chagas) -Estrongiloidiasis,. 21