Infliximab: Rol en el tratamiento de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII)

Transcripción

1 Infliximab: Rol en el tratamiento de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales (EII) Dr. Rodrigo Quera. Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Sección de Gastroenterología Clínica Las Condes.

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3 Por qué existe una necesidad de nuevas terapias? 38% 29% Faubion WA, Gastroenterology 2001; 121:

4 Por qué existe una necesidad de nuevas terapias? Probabilidad 1978: 0.13 Probabilidad 2002: 0.56 Riesgo de cirugía 1978: 0.35 Riesgo de cirugía 2002: 0.34 Cosnes J, Gut 2005; 54:

5 Patogenia: : Factores Ambientales Ann Intern Med 2005; 143:

6 Patogenia: : Flora Bacteriana Local Ann Intern Med 2005; 143:

7 Asociación Genética Ann Intern Med 2005; 143:

8 Avances en la Patogenia de las EII. Necesidad de nuevas terapias? Bamias G, Ann Intern Med 2005; 143:

9 Factores Inmunológicos Nat Rev Immunol 2003; 3:

10 Conclusión: Ann Intern Med 2005; 143: Necesidad de modificar las estrategias de tratamiento de las EII.

11 Objetivos Evidencia sobre el uso de Infliximab en las EII. Evolución de los pactes tratados con Infliximab. Estrategias sobre el uso práctico de Infliximab en EII.

12 FNT-α Soluble. 17-kDA. Trímeros. Receptor FNT tipo 1 p55 Proteína transmembrana. 26-kDA. TNFα Receptor FNT tipo 2 p75 Segmento intracelular. Extracellular TNFα TACE TNFα Converting Enzyme Metaloproteinasa Intracellular Caprilli R, Aliment Pharmacol Ther ; 16:

13 FNT-α Síntesis: Macrófagos activados. Linfocitos T. Acción: Induce citoquinas proinflamatorias (IL-1 1 e IL-6). Aumenta migración de leucocitos (expresión de móleculas de adhesión). Activa a los leucocitos. Induce la síntesis de Reactantes de Fase Aguda y metaloproteinasas. Inhibe la apoptosis.

14 FNT-α y EII. Breese E Gastroenterology 1994; 106:

15 FNT- α y Colitis Ulcerosa Komatsu, Clin Chem 2001; 47: 1297.

16 FNT- α y Colitis Ulcerosa Tsukada Y; Am J Gastroenterol 2002; 97:

17 Qué es el Infliximab (Remicade)? Anticuerpo monoclonal quimérico IgG1. Porción humana constante (75%). Porción ratón variable (25%). Unión específica a FNT- α humano.

18 Qué es el Infliximab (Remicade)? Cmax: 118ug/ml Vida Media: 10 días Cornillies F, Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:

19 Antagonistas FNT- α

20 Infliximab (Remicade). Mecanismos de acción

21 Mecanismos de acción Infliximab controles Infliximab 1ug/mL 4% 12.5% Infliximab 10ug/mL Infliximab 100ug/mL 21.2% 24.4% Lügering A, Gastroenterology 2001; 121:

22 Mecanismos de acción Infliximab 22.9 cél/campo 5.4 cél/campo Hove T, Gut 2002; 50:

23 Mecanismos de acción de Infliximab Dansese S, J Immunol 2006; 176:

24 Mecanismos de acción de Infliximab Danese S, J Immunol 2006; 176:

25 Indicaciones para el uso de Infliximab

26 Tratamiento: Enfermedad Crohn Luminal refractaria Dosis única: 65% 33% 17% 4% Targan SR, N Engl J Med 1997; 337:

27 Tratamiento: Enfermedad Crohn Luminal Refractaria Dosis repetida 10 mg/kg: 62% 53% 37% 20% Rutgeerts P, Gastroenterology 1999; 117:

28 EC Luminal refractaria: ACCENT- I Hanauer SB, Lancet 2002; 359: pactes. Grupo: I (placebo). II (5 mg/kg Kg). III (10 mg/kg Kg). 21% 39% 45% Dosis: sem. c/ 8 sem. 46 sem.

29 EC Luminal refractaria: ACCENT- I Hanauer SB, Lancet 2002; 359: pactes. Grupo: I (placebo). II (5 mg/kg Kg). III (10 mg/kg Kg). p: Dosis: sem. C/ 8 sem. 46 sem.

30 Qué estrategia?: EPISODICO VS ESQUEMA % Remisión Clínica % Frecuencia de respuesta 41% 63% 35% 56% Rutgeerts P, Gastroenterology 2004; 126:

31 Sin embargo, Infliximab en esquema: Mayor % de pactes sin esteroides: (44-47% vs 29%). Mayor % de pactes con mucosa sana: (44% vs 18%). Menor % de anticuerpos contra Infliximab: (6-9% vs 28%). Menor % de hospitalizaciones: (24/100 vs 38/100 pactes). Menor % de cirugias: (3% vs 7%). Rutgeerts P, Gastroenterology 2004; 126:

32 Tratamiento: Fístulas en Enfermedad Crohn Respuesta: 58-68% Respuesta Completa: 38-55% Respuesta: 26% Respuesta Completa: 13% Present DH, N Engl J Med 1999; 340:

33 Tto mantención: Accent II Sands BE, N Eng J Med 2004; 350:

34 Tto mantención: Accent II Sands BE, N Eng J Med 2004; 350: % 36% 23% 19%

35 Fístulas en Enfermedad Crohn: Imagenología Van Assche, Am J Gastroenterol; 2003; 98:

36 Podemos predecir la respuesta al tto con INFLIXIMAB? van Balkom BPJ; Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:

37 Podemos predecir la respuesta al tto con INFLIXIMAB? 30% de los pactes son refractarios al tto con Infliximab. Qué factores pueden predecir la respuesta al tto con Infliximab? van Balkom BPJ; Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:

38 Podemos predecir la respuesta al tto con INFLIXIMAB? Factores que predicen una respuesta: PCR. Enfermedad no estenosante. Compromiso aislado de colon. Tto Inmunosupresor asociado. Tabaquismo.

39 Qué factores? Vermeire S, Am J Gastroenterol 2002; 97:

40 Qué factores? p: OR: 0.22 p: RR: 3.2 Arnott ID, Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:

41 Qué factores? p: OR: 7.31 p: RR: 2.6 Arnott ID, Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:

42 Qué factores? Schröder O; Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 11-6.

43 Infliximab en Pediatría: Lamireau T, T, Inflamm Bowel Dis 2004; 10:

44 Infliximab en Colitis Ulcerosa Placebo: 5% a las 2 sem. 30% a las 6 sem. Infliximab: 13% a las 2 sem. 39% a las 6 sem. Probert CS, Gut 2003; 52:

45 Infliximab en Colitis Ulcerosa 71% 17/24 7/21 33% Järnerot G, Gastroenterology 2005; 128:

46 Infliximab en Colitis Ulcerosa Rutgeerts P, N Engl J Med 2005; 353;

49 Infliximab en Colitis Ulcerosa Rutgeerts P, N Engl J Med 2005; 353; y los CORTICOIDES? ACT 1 5 mg/kg

50 Infliximab y Tto de las manifestaciones Extraintestinales Regueiro M, Am J Gastroenterol 2003; 98:

51 Infliximab y Tto de las manifestaciones Extraintestinales Joseph A, Opthalmology 2003; 110:

52 Infliximab e Inmunogenicidad Anticuerpos afectan: Eficacia y seguridad del fármaco. Baert F, N Engl J Med 2003; 348:

53 Efecto de los Anticuerpos Baert F, N Engl J Med 2003; 348:

54 Inmunosupresores e Infliximab: Baert F, N Engl J Med 2003; 348:

55 Posibles esquemas de Infliximab: : Cuál es el ideal? A. Infliximab cada 8 sem.. como monoterapia. B. Infliximab cada 8 sem.. asociado a inmunosupresor. C. Infliximab episódico con tto inmunospuesor. D. Infliximab como puente a la inmunosupresión. B Tratamiento mantención: Menor riesgo de inmunogenicidad. Mejor recuperación de la mucosa afectada. Mejoría de la calidad de vida. Menor % de hospitalización y cirugias.

56 Posibles esquemas de Infliximab: : Cuál es el ideal? A. Infliximab cada 8 sem.. como monoterapia. B. Infliximab cada 8 sem.. asociado a inmunosupresor. C. Infliximab episódico con tto inmunospuesor. D. Infliximab como puente a la inmunosupresión. B Tratamiento mantención: Menor riesgo de inmunogenicidad. Mejor recuperación de la mucosa afectada. Mejoría de la calidad de vida. Menor % de hospitalización y cirugias. PROBLEMA ES EL COSTO $$$$$$.

57 Cómo usar el Infliximab en la practica clínica?. Fenotipo inflamatorio (uso de inmunosupresor previo): Infusión (2hrs) Infliximab 5mg/kg iv. Dosis única vs sem. Beneficio es sólo marginal Evaluar Sin respuesta Con respuesta * Repetir a las 4 sem (3 dosis) Repetir cada 8 sem (1 año)* * * Sin respuesta Respuesta* no recae recaída No repetir Sólo Infliximab por un Inmunosupresión largo período

58 Cómo usar el Infliximab en la practica clínica?. Fenotipo Fístula: Infusión (2hrs) Infliximab 5mg/kg iv sem. Terapia de mantención. Drenaje de foco infeccioso previo a infusión. No olvidar TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR ASOCIADO

59 Cómo usar el Infliximab en la practica clínica?. D. Infliximab como puente a la inmunosupresión. Sólo como inducción Respuesta si no no repetir repetir a las 4 sem (3 dosis) recaída repetir y tto mantención

60 Disminución en la efectividad de Infliximab 30-50% de los pactes tratados con Infliximab (mantención) perderá la respuesta después del año. ACCENT-I y ACCENT-II. Mecanismos: Formación de anticuerpos. Un aumento en el clearance de Infliximab Aumento de otras citoquinas pro-inflamatorias. Estrategia: Aumentar la dosis de Infliximab: 5 mg/kg Accent-I: respuesta en 90%. Accent-II: respuesta fístula en 57%. 10 mg/kg. Disminuir intervalos entre las dosis (cada 4-6 sem).

61 Seguridad del tratamiento con Infliximab Evitar reacciones post-infusión aguda: Infusión lenta. Hidrocortisona (250 mg iv) ) o antihistamínicos previo (30 min) a la infusión. Reacciones adversas con latencia a la infusión: Esteroides dosis altas por días. Prevenir recurrencia post nueva dosis: Prednisolona 40 mg/día 2 días previo a hasta días post infusión. Si existe una latencia > a 14 sem entre infusiones: Profilaxis con esteroides.

62 Eventos adversos Blonski W, Curr Opin Gastroenterol 2006; 22:

63 Eventos adversos: Colombel JF, JF, Gastroenterology 2004; 126: % pactes con aventos adversos. 8.2% pactes con infecciones relacionadas con Infliximab. 15 pactes con infección seria: 2 pactes con sepsis fatal. 8 pctes con neumonias (mortalidad: 2 pactes). 2 2 pactes con abscesos abdominales. 1 pacte con: Celulitis; Histoplasmosis; ; Gastroenteritis viral.

64 Eventos adversos: Colombel JF, JF, Gastroenterology 2004; 126:

65 Eventos adversos: Sands Be, Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:

66 Infliximab y riesgo perioperatorio Colombel JF, Am J Gastroenterol 2004; 99: Marchal L, Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:

67 Infliximab y riesgo perioperatorio Colombel JF, Am J Gastroenterol 2004; 99: Marchal L, Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:

68 Infliximab e Infecciones oportunistas 2005: 709 casos de TBC: 591 espontáneos. 86 estudios. 32 case reports. Mortalidad atribuida a TBC: 62 casos. Período desde 1era Infusión: 123 días. Vigilancia: Rx de Tórax. PPD. Rol de PPD: CUIDADO CON FALSOS POSITIVOS.

69 Infliximab y Tuberculosis PPD hiperreactivo: Profilaxis: Isoniacida 300mg/día por 6 meses + Pirazinamida 1 comp semanal. Inicio semanas antes de la 1era infusión de Infliximab.

70 Efectos adversos Compromiso hepático: Hepatitis autoinmune. Insuficiencia cardiaca. Compromiso SNC (neuritis optica,, convulsiones, enf. desmielinizante). Autoinmunidad: Anticuerpos antinucleares. Anticuerpos deoble cadena DNA.

71 Infliximab y Linfoma Nº Casos en pactes con tto inmunosupresor asociado. Mayoría de los casos en pactes con Artritis Reumatoidea, donde existe un mayor riesgo de linfoma vs enf de Crohn.

72 Infliximab y Embarazo Katz JA, Am J Gastroenterol 2004; 99:

73 Infliximab y Embarazo Mahadevan U, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:

74 Infliximab y Embarazo Mantener Infliximab durante 1eras 20 sem. No suspender azatioprina. Post-embarazo, conducta de acuerdo a cada pacte. Si existe antecedente de enf perianal severa, reiniciar infliximab.

75 GRACIAS