Capítulo. Tratamientos biológicos: son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? G. Van Assche. Objetivos.

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1 36 G. Van Assche Capítulo Tratamientos biológicos: son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? Objetivos Revisar el papel de los agentes biológicos en la situación estándar terapéutica actual del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y destacar innovaciones recientes con el tratamiento con anti-tnf (TNF: factor de necrosis tumoral) y con nuevas moléculas. Conceptos básicos El IFX ha fijado objetivos ambiciosos en el tratamiento de EII, tales como remisión de enfermedad, curación de la mucosa y eliminación de complicaciones. La relación riesgo/beneficio de los tratamientos con anti-tnf es claramente positiva si se realiza una apropiada selección de los pacientes. La aproximación top down (introducción precoz directa de terapias agresivas) para la enfermedad de Crohn combinando la inducción con infliximab (IFX) y mantenimiento con inmunosupresores elimina la necesidad de corticoides sistémicos. El tratamiento con anti-tnf es eficaz en colitis ulcerosa refractaria pero se desconoce su papel exacto en ataques graves de colitis ulcerosa. Referencias clave Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease ca2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: Lemann M, Mary JY, Duclos B, Veyrac M, Dupas JL, Delchier JC,et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: A randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130:

2 452 Enfermedad Inflamatoria Intestinal 1. INTRODUCCIÓN La llegada del agente anti-tnf (TNF: factor de necrosis tumoral) IFX ha cambiado dramáticamente nuestro concepto de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) refractaria, particularmente la enfermedad de Crohn. Aunque el infliximab (IFX) ha demostrado inducir respuesta clínica y remisión con inicio rápido de curación mucosa, disminución de la necesidad de corticoides, mejoría de la enfermedad perianal e incremento en la calidad de vida, existe un debate activo en relación con la optimización del tratamiento con IFX, una necesidad médica inalcanzada para aquellos pacientes que pierden su respuesta a este agente. Esta revisión se focalizará en los avances recientes relacionados con los tratamientos biológicos de la EII e intentará esbozar un nuevo estándar terapéutico. 2. DISCUSIÓN 2.1. OPTIMIZANDO EL TRATAMIENTO ANTI- TNF La situación estándar del tratamiento de la enfermedad de Crohn sufrió una revolución con la introducción de dos clases de drogas. La llegada de los corticoides hace 4 décadas permitió a los médicos y cirujanos conseguir que los pacientes con enfermedad plenamente activa alcanzaran remisiones con ausencia de síntomas. Sin embargo, con los corticoides existen dos caras de una misma moneda. El compuesto es altamente eficaz para la inducción de la remisión (hasta en el 80% de los pacientes que no han recibido corticoides) pero su perfil de efectos secundarios no permite el tratamiento a largo plazo. Es más, la mayoría de los pacientes acaba perdiendo su respuesta con el tiempo. Por tanto, la introducción del agente biológico, IFX (Remicade ), un inhibidor monoclonal quimérico anti-tnf, de nuevo cambió de forma espectacular la situación estándar del tratamiento de la enfermedad de Crohn. Incluso si el IFX no alcanza las expectativas de curación, y de forma desesperada todavía se precisa la cirugía en pacientes con fibroestenosis e inflamación incontrolada o enfermedad fistulizante, esta droga ha cumplido muchos objetivos de un buen tratamiento médico para la EII. En efecto, la información procedente de múltiples ensayos clínicos y de la práctica clínica en grandes centros académicos ha demostrado que el IFX induce y mantiene la remisión en la enfermedad inflamatoria luminal y que la mejoría permite la reducción de los corticoides (1-4). Es más, la administración repetida del IFX da lugar a la curación de la fístula (valorada como la interrupción en el drenaje procedente de los orificios cutáneos) y el tratamiento de mantenimiento se traduce en una curación duradera de la misma. Aunque muchos de estos objetivos se pueden alcanzar también con la azatioprina y probablemente también con el metotrexato, estos inmunomoduladores se caracterizan por su lento inicio de actividad y por lo tanto no son útiles para mantener la remisión. Además, virtualmente todos los ensayos clínicos han demostrado convincentemente que el IFX es eficaz en la mayoría de pacientes refractarios a ciclos adecuados de inmunomoduladores como la azatioprina. Aunque los dos ensayos controlados, ACCENT I y ACCENT II (3,4), han demostrado claramente que el tratamiento de mantenimiento sistemático con IFX es significativamente mejor para mantener una remisión de enfermedad duradera (recomendación grado A, nivel de evidencia 1b) que el retratamiento puntual a demanda, algunas preguntas quedan sin resolver. Primera, cuánto tiempo debemos prolongar el tratamiento con IFX? Segunda, deberían todos los pacientes tratados a largo plazo con el IFX recibir de forma concomitante inmunosupresores? Tercera, los pacientes que inician el IFX debido a refractariedad a los inmunosupresores deberían continuar con azatioprina o metotrexato mientras se encuentran recibiendo un régimen estable con Remicade? Hay una justificación de peso para que los pacientes reciban inmunosupresores antes de empezar con el IFX. Múltiples ensayos han investigado los factores pronósticos de la respuesta al IFX. La presencia de tratamiento en marcha con inmunosupresores antes del inicio del IFX aparece como un factor pronóstico importante de respuesta en la mayoría de estos estudios de cohortes retrospectivos (recomendación grado B, nivel de evidencia 2a). Lo más probable es que la mejor explicación de este hecho sea la reducción de la inmunogenicidad del IFX derivada de la coadministración con inmunosupresores. Datos prospectivos procedentes de cohortes de pacientes de Leuven, Bélgica y Boston (EE.UU.) han demostrado que la inmunosupresión y los corticoides previenen parcialmente la formación de estos anticuerpos y dan lugar a niveles séricos del IFX superiores, así como a duraciones de respuesta superiores (5,6). Sin embargo, en el ensayo ACCENT I, los inmunosupresores sólo redujeron significativamente la formación de anticuerpos contra el IFX en pacientes que recibieron placebo y de forma eventual en casos de retratamiento puntual a demanda. Este hallazgo tan interesante nos lleva a concluir que los pacientes programados para recibir retratamiento puntual a demanda deberían llevar inmunosupresores concomitantes de forma previa a iniciar el IFX (recomendación grado B, nivel de evidencia 2a). En pacientes con intolerancia a los inmunosupresores, se prefiere el tratamiento sistemático de mantenimiento con IFX. Datos preliminares recientes de nuestro grupo indican que la duración de la respuesta al IFX y la pérdida completa de su eficacia no se afectan por la inmunosupresión continuada en pacientes tratados más allá de 6 meses con una combinación de inmunosupresores e IFX (7).

3 Tratamientos biológicos: son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? 453 Volviendo a la primera pregunta, datos preliminares recientes indican que los pacientes pueden ser tratados con seguridad con el IFX más allá de un año. Sin embargo, el debate sobre cuándo interrumpir el IFX permanece abierto. El hecho de alcanzar los objetivos terapéuticos (plazos largos de remisión de enfermedad o fibrosis del trayecto de la fístula) tras un tratamiento a largo plazo o la presencia de eventos intercurrentes, tales como el embarazo o infecciones graves, pueden influir en la decisión de interrumpir temporalmente la administración de IFX. Deberíamos tener en cuenta, sin embargo, que tras un periodo de descanso de la droga (periodo sin administración) se debería considerar un tratamiento profiláctico con corticoides. En colitis ulcerosa se publicaron el año pasado dos ensayos controlados randomizados que han demostrado que los pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento médico (mesalazina, corticoides y análogos de las purinas) se benefician del tratamiento con el IFX (recomendación grado A, nivel de evidencia 1b). Los ensayos ACT-1 y ACT-2, incluyendo a pacientes con enfermedad moderada y tratados con IFX o placebo a lo largo de hasta un año, claramente mostraron que el IFX fue superior en la inducción y el mantenimiento de la respuesta clínica y la remisión así como en la inducción de la curación mucosa (8). Un ensayo escandinavo demostró que los pacientes con ataques graves de colitis ulcerosa (CU) tratados con el IFX mostraron una tendencia menor a precisar colectomía que aquellos tratados con placebo (9). Por tanto, el IFX parece ser una buena opción para pacientes con CU y ha recibido la indicación como tal por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en Europa. La estrategia óptima a largo plazo precisa una mayor definición pero el retratamiento sistemático de mantenimiento lo más probable es que sea la mejor opción los resultados del tratamiento a largo plazo APROXIMACIÓN TOP DOWN (INTRODUCCIÓN PRECOZ DIRECTA DE TERAPIAS AGRESIVAS) VERSUS STEP-UP (PROGRESIVA TRADICIONAL) Sólo controlando la inflamación en un estadio inicial del curso de la enfermedad seremos capaces de evitar complicaciones. Los tratamientos habituales que incluyen corticoides e inmunosupresores han demostrado ser ineficaces en la prevención de complicaciones y de la necesidad de cirugía. La indicación europea en enfermedad de Crohn, sin embargo, limita el uso del IFX a aquellos pacientes con enfermedad médicamente refractaria. En los últimos años cada vez más pruebas sugieren que el empleo de IFX en un estadio precoz del curso de la enfermedad conlleva una mejoría en los porcentajes de remisión. Un estudio cooperativo prospectivo belga-holandés, conocido como el estudio step up-top down, realizado en pacientes que no habían recibido tratamiento con corticoides ni inmunosupresores y que compara el aumento progresivo del tratamiento convencional (grupo step up) con un inicio precoz del IFX asociado a inmunosupresores (grupo top down), ha demostrado que esta última opción da lugar a porcentajes de remisiones altamente duraderas (10). Ciento treinta y tres pacientes fueron randomizados para recibir bien el tratamiento top down con una inducción con IFX a 0, 2 y 6 semanas y azatioprina de 2 a 2,5 mg/kg en mantenimiento, o bien un curso de corticoides sistémicos con inicio de los corticoides y azatioprina ante una segunda reactivación e IFX en caso de refractariedad a la azatioprina. En ambos grupos, ante nuevas reactivaciones se administró retratamiento únicamente con IFX en ambos grupos. El 81% de los pacientes del grupo top down alcanzó una inducción a la remisión con respecto a un 60% en el grupo por step-up. Aún más importante, las remisiones sin corticoides o intervenciones quirúrgicas fueron significativamente mejores a 6 meses en el grupo top down. Más tarde la diferencia a nivel de remisión clínica no se mantuvo estadísticamente significativa debido a los altos porcentajes de remisión que se observaron en ambos grupos. Sin embargo, la estrategia top down dio lugar a más curaciones endoscópicas a 2 años y no se usaron corticoides en este grupo de pacientes. Aunque la eficacia del tratamiento en el grupo de la estrategia top down se debe atribuir tanto al IFX como a los inmunosupresores, el ensayo mostró convincentemente que una segunda línea de tratamiento precoz es altamente eficaz y puede prevenir complicaciones. La experiencia del ensayo pediátrico randomizado REACH confirmó que el tratamiento precoz en el curso de la enfermedad con IFX es altamente eficaz (11). Se dispone de datos similares para la azatioprina en EC pediátrica. Finalmente, en un ensayo reciente realizado por el grupo cooperativo francés GE- TAID, el IFX fue más eficaz para inducir la remisión en pacientes que no habían recibido azatioprina que en pacientes refractarios a ella (12). La razón de la alta eficacia del IFX en el estadio inicial de la enfermedad tiene su mejor explicación en la naturaleza puramente inflamatoria del fenotipo de la enfermedad en ese momento. Como ya se ha comentado antes, complicaciones como estenosis y fístulas normalmente se desarrollan más tarde y se deberían evitar NUEVAS ESTRATEGIAS ANTI-TNF (Tabla I) El anticuerpo completamente humano IgG1, adalimumab (Humira, Abott) se encuentra comercialmente disponible para el tratamiento de la artritis reumatoide. La eficacia clínica en la EC se infiere a partir la de experiencia de ensayos abiertos (13,14), de datos de ensayos controlados con placebo (15,16) y de datos in vitro so-

4 454 Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA I VÍAS INFLAMATORIAS EN EII SOBRE LAS QUE ACTÚAN LOS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS Dianas en reacción inflamatoria Medicación Diana molecular Subtipo de EII Fase de desarrollo* Citoquinas de células T/ Adalimumab TNF EC III vías inflamatorias Certolizumab-pegol TNF EC III Fontolizumab IFNγ EC II MRA IL-6 R EC II Diferenciación de células T/ ABT-974 IL-12/23 EC II proliferación CNTO-1275 IL-12/23 EC II Daclizumab IL-2 R (CD25) CU II Basiliximab IL-2 R (CD25) CU II Visilizumab R de células T (CD3) CU/EC II/III Moléculas de adhesión Natalizumab Integrinas α4 EC III selectivas MLN-02 Integrina α 4 β 7 CU III Inmunidad innata/ GM-CSF Desconocida EC III reparación de mucosas EGF Desconocida CU III *La información sobre el desarrollo está sujeta a cambios. Así, el adalimumab acaba de ser aprobado por la FDA para su uso en la EC. TNF: factor de necrosis tumoral; IFN: interferón; IL: interleuquina; R: receptor; EC: enfermedad de Crohn; CU: colitis ulcerosa; GM- CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. bre inducción de apoptosis (17). En un estudio multicéntrico de cálculo de dosis, randomizado y controlado con placebo, se demostró la eficacia del adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn luminal activa particularmente al nivel de dosis más alto (160/80 mg 36%, placebo 12%). Recientemente se presentaron datos preliminares del primer gran ensayo de mantenimiento con una fase de inducción abierta (CHARM), mostrando que los pacientes que inicialmente respondieron a la inducción abierta y tratados con 40 mg de Humira semanalmente o a semanas alternas tuvieron mayores posibilidades de mantener la remisión. La inmunogenicidad de esta medicación es limitada y la presencia de anticuerpos humanos anti-humanos (AHAH) con Humira se ha comunicado en el 3,5% de los pacientes tratados a largo plazo (16). También, el CDP-870, certolizumab pegol (Cimzia, de UCB), un fragmento de anticuerpo humanizado Fab dirigido contra el TNF unido a polietileno glicol (PEG) para administración subcutánea, mostró eficacia en EC. En los dos ensayos, el Precise 2, con una fase de inducción abierta y otra de mantenimiento controlada con placebo, así como el Precise 1 con una rama de placebo tanto para la inducción como el mantenimiento, el certolizumab pegol fue más eficaz que el placebo para inducir y mantener la respuesta clínica y la remisión a lo largo de 26 semanas de tratamiento (18,19). Ambos agentes anti-tnf continúan su desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y ofrecerán nuevas opciones terapéuticas para los pacientes. En este sentido, tanto Humira como Cimzia parecen ser eficaces en pacientes que pierden su respuesta a IFX. La eficacia de ambos tratamientos en enfermedad fistulizante no ha sido claramente establecida y precisa un mayor estudio. Además, el certolizumab pegol no parece inducir apoptosis linfocitaria in vitro, cuestionando la necesidad de inducir apoptosis como mecanismo de acción de los agentes anti-tnf en enfermedad de Crohn. 3. OTROS AGENTES BIOLÓGICOS EN DESARROLLO CLÍNICO 3.1. AGENTES INHIBIDORES DE LA MOLÉCULA DE ADHESIÓN SELECTIVA (SAM) La migración de los leucocitos desde los órganos linfoides primarios a través del torrente circulatorio y hasta las paredes del colon inflamado es guiada por moléculas de adhesión específicas. El anticuerpo humanizado IgG4 natalizumab [Antegren, Tysabri (IgG4)], de Elan-Biogen, y el MLN-02 (IgG1), de Millennium, dirigidos contra integrinas α4, han demostrado ser eficaces en la enfermedad de Crohn y la CU, así como en esclerosis múltiple (20-23). De forma reciente se han comunicado los resultados de un gran ensayo fase III, el ENACT-1, en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave (22). Este ensayo incluyó a 905 pacientes y es probablemente el ensayo fase III controlado y randomizado más extenso realizado en enfermedad de Crohn. Aproximadamente el 40% de los pacientes en ambos grupos había sido

5 Tratamientos biológicos: son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? 455 previamente tratado con el anti-tnf IFX. Aunque el agente no fue eficaz en toda la población del estudio, se observaron diferencias significativas en pacientes con proteína C reactiva (PCR) elevada e inmunosupresión previa. Además, el estudio extendido del tratamiento a largo plazo mostró resultados mejores para el retratamiento con natalizumab sobre el placebo (mantenimiento de la remisión con natalizumab 300 mg cada 4 semanas en el 44 versus 26% con placebo, p < 0,001), reduciendo claramente los efectos secundarios de los corticoides (22). Sin embargo, el desarrollo de esta medicación fue interrumpido debido a la incidencia de 3 casos de LMP, una enfermedad cerebral desmielinizante letal relacionada con el virus JC (24-26). Aunque un análisis elaborado de seguridad a partir de todos los pacientes estudiados en ensayos clínicos no consiguió encontrar casos adicionales de LMP (27), su desarrollo en la enfermedad de Crohn no ha proseguido ANTICUERPOS ANTI-CD25 La IL-2 es un factor de crecimiento y proliferación crucial para las células T. La inhibición de la secreción de IL-2 con agentes bloqueantes de la calcineurina, la ciclosporina y el tacrolimus, constituye el pilar principal del tratamiento para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos sólidos. El paso de las señales procedentes de la IL-2 hacia el núcleo se realiza a través de la activación del receptor de IL-2 (CD25). Se han comercializado 2 anticuerpos monoclonales IgG1 anti-cd25 para la prevención del rechazo en trasplantes de órganos sólidos. Ambos anticuerpos, el basiliximab (Simulect, de Novartis), quimérico, y daclizumab (Zenapax, de PDL/Roche), un monoclonal humanizado, se han probado en ensayos clínicos abiertos para CU activa (28,29). Aunque los dos ensayos han sugerido que ambos compuestos tienen potencial terapéutico, un ensayo reciente controlado con placebo con daclizumab no consiguió demostrar su eficacia (30), lo cual nos obliga a reconsiderar los datos obtenidos con basiliximab hasta que se disponga de información procedente de ensayos controlados SARGRAMOSTIM (FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS-MACRÓFAGOS) En la enfermedad granulomatosa crónica, una enfermedad de depósito del glucógeno, y el síndrome de Chedizk-Higashi, enfermedades caracterizadas por la disfunción de los neutrófilos, se desarrolla una enterocolitis transmural y estos pacientes responden a la estimulación del sistema inmune a través del tratamiento con sargramostin. Un estudio fase 2 con sargramostin subcutáneo a una dosis diaria de 6 µg/kg durante 8 semanas en 124 pacientes con enfermedad de Crohn activa no consiguió demostrar su eficacia con respecto al objetivo primario de respuesta clínica, aunque sí con respecto al objetivo secundario de alcanzar la remisión. Este tratamiento tiene como efecto secundario específico la presencia de dolor óseo (31) TRATAMIENTO ANTI- CD3 PARA LA COLITIS ULCEROSA GRAVE Aunque la CU grave se estima que ocurre en sólo de un 15 a un 20% de los pacientes, normalmente precisa hospitalización con un riesgo intrínseco de mortalidad y necesidad de colectomía. La administración de altas dosis i.v. de ciclosporina (2-4 mg/kg) ha demostrado su capacidad para prevenir la colectomía a corto plazo en más de dos tercios de los pacientes. Siempre se debería sopesar la relación riesgo tóxico de la ciclosporina en contraposición a su beneficio en lo que respecta a su capacidad de evitar la colectomía (32). En laboratorios de diseño de proteínas se ha desarrollado el visilizumab, Nuvion (PDL), un monoclonal IgG2 humanizado, dirigido contra el CD3 (del receptor de las células T) sobre los linfocitos T. La unión del anticuerpo al receptor de las células T induce de forma potente apoptosis en células T activadas sin afectar las células T que se encuentran en reposo. Un ensayo piloto abierto que incluyó a 24 pacientes con CU sugirió la existencia de eficacia clínica con un 66% de remisiones y un 87% de respuestas. Además, se encontró una clara mejoría endoscópica (33). Se encuentran en marcha ensayos adicionales de cálculo de dosis. Es precisa una evaluación cuidadosa en relación con la seguridad de este compuesto, teniendo en cuenta la depleción temporal de células T y la reactivación de la replicación del virus de Epstein-Barr (VEB). 4. SEGURIDAD CON EL TRATAMIENTO BIOLÓGICO Los agentes biológicos son tratamientos selectivos y potentes para los pacientes con EII. Aunque la experiencia con IFX ha demostrado un balance riesgo beneficio positivo, se deben tener en cuenta algunas complicaciones específicas (Tabla II). El riesgo de infecciones graves, particularmente con patógenos intracelulares como el Mycobacterium tuberculosis, se encuentra aumentado y se ha relacionado con mortalidad. Es más, el IFX en combinación con inmunosupresores se ha asociado con un número reducido de casos (6 pacientes jóvenes) con linfoma T γδ hepatoesplénico. Todos los demás agentes biológicos se encuentran todavía en

6 456 Enfermedad Inflamatoria Intestinal TABLA II COMPLICACIONES ASOCIADAS CON EL USO DE LOS AGENTES BIOLÓGICOS Mecanismo patogénico Clínica Observado con el uso de Estrategias preventivas Inmunosupresión Infecciones Infliximab Búsqueda de infecciones Neoplasia? Natalizumab latentes Inmunogenicidad Pérdida de respuesta Infliximab Humanización de Reacciones infusionales MLN-02 anticuerpos terapéuticos Natalizumab Tratamiento sistemático de mantenimiento Inmunomoduladores/ corticoides concomitantes Inducción de autoanticuerpos Lupus inducido por drogas Infliximab Artralgias Desmielinización Neuropatía central/periférica Infliximab Búsqueda de antecedentes Neurotoxicidad Neuritis óptica Toxicidad en miocardiopatías Infliximab Contraindicado en insuficiencia cardiaca grados III-IV de la NYHA Nota: Sólo el IFX ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y por la EMEA para su uso en EII. La información de este agente se ha obtenido a partir de los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización. El riesgo de neoplasia en pacientes tratados con agentes biológicos todavía se encuentra en estado de discusión y hasta el momento no se ha documentado un aumento en su incidencia por encima de la observada en la población general. NYHA: New York Heart Association. desarrollo, aunque algunos de ellos probablemente se incluirán en la práctica clínica pronto. La mayoría de los nuevos anticuerpos terapéuticos están humanizados o compuestos totalmente por proteínas humanas (Figura 1) con la expectativa de que tenga un menor impacto la inducción de anticuerpos dirigidos contra estas medicaciones. Sin embargo, la información de seguridad es más limitada para estos agentes y los casos de LMP en pacientes tratados con natalizumab remarcan la necesidad de evaluar cuidadosamente los potenciales eventos tóxicos de estas medicaciones. 5. CONCLUSIÓN Los agentes biológicos están experimentando un aumento en sus indicaciones en EII y beneficiarán de forma indudable a los pacientes a largo plazo. El IFX ha demostrado de forma clara una eficacia alta cuando se administra de forma precoz en el curso de la enfermedad. También su eficacia en CU se ha comprobado ahora en CU refractaria. Sin embargo, la relación riesgo/beneficio para este potente agente debería valorarse de forma individual para cada paciente con enfermedad de Crohn y CU ya que el IFX conlleva un riesgo limitado de aumento en la incidencia de infecciones y posiblemente linfoma, particularmente en combinación con corticoides y/o azatioprina (4). La no consecución de los objetivos del tratamiento médico incluye: pérdida secundaria de la respuesta al IFX y de la curación a largo plazo de la fístula en enfermedad de Crohn. Los tratamientos biológicos podrán ser capaces probablemente de dar respuesta a estos problemas pero lo más posible es que sean necesarios la combinación de tratamientos y el ajuste de su manejo al perfil de cada paciente.

7 V H CH 1 V H CH 1 Tratamientos biológicos: son el futuro del tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal? 457 V L CL V L CL Murino Murino Quimérico Humano Glicosilación V H CH 1 V H CH 1 Región determinante de complementariedad V L CL V L CL Humanizado Humano Figura 1. Humanización de anticuerpos terapéuticos. En general la inmunogenicidad de los anticuerpos terapéuticos se ha reducido con los avances en la humanización. La eficacia de un anticuerpo se determina por su afinidad, avidez e isotipo de anticuerpo. Esto es independiente del grado de humanización (V: región variable; H: cadena pesada; L: cadena ligera; C: región constante). BIBLIOGRAFÍA 1. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody ca2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn s disease. Crohn s Disease ca2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn s disease. N Engl J Med 1999; 340: Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer L, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn s disease: The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn s disease. N Engl J Med 2004; 350 (9): Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, D Haens G, Carbonez A, et al. Influence of immunogenicity on the longterm efficacy of infliximab in Crohn s disease. N Engl J Med 2003; 348: Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, Falchuk KR, Peppercorn MA, Michetti P. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn s disease: A randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: Van Assche G, Painteaud G, D Haens G, et al. Continuation of immunomodulators is not required to maintain adequate infliximab efficacy in patients with Crohn s disease but may improve pharmacokinetics. Gastroenterology 2006; 130: A Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, Blomquist L, Karlen P, Granno C, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: A randomized, placebocontrolled study. Gastroenterology 2005; 128: Hommes D, Baert F, Van Assche G, et al. The ideal management of Crohn s disease: Top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: A108 (abstract). 11. Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, et al. Maintenance therapy with infliximab every 8 weeks is superior to every 12 weeks in maintaining response and remission in pediatric patients with moderately to severely active Crohn s disease. Gastroenterology 2006; 130: A12 (abstract).

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