Inmunización, Vacunación, Profilaxis Antiinfecciosa en pacientes con Linfoma

Transcripción

1 Inmunización, Vacunación, Profilaxis Antiinfecciosa en pacientes con Linfoma Miguel Salavert Lletí Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario La Fe, Valencia

2 Sumario / Agenda: Tópicos Utópicos [Outline of this 15 min. talk] Ideas. 1 Ideas...1 Ideas..1 Ideas...2 Ideas..2 Tal vez, algo más...7 Mis Conclusiones...1 (Sin conflicto de intereses, pero con posicionamientos personales )

3 Conflictos de Interés De todo con casi it todos en el mundo de los antibióticos y antifúngicos (últimos 3 años) Astellas Cephalon Gilead MSD Novartis Pfizer

4 Estratificación de riesgos infecciosos Profilaxis de las infecciones en Linfomas /Mieloma múltiple Exposición a microorganismos patógenos a, Estado neto de inmunosupresión: Edad (> 65 años) Producción de Igs normales Tratamientos intensivos: Rituximab, Alemtuzumab, TPH, Dosis pequeña de cels. CD34+ en el TPH, Corticoides altas dosis EICH severa Infecciones previas o latentes Linfoma/MMM recidivante, refractario Inmunosupresión severa - Leucopenia (RAN < 100/µL; > 14 días) - Linfopenia (RAL < 300/µL; CD4 < 200/µL) - Disminución Inmunoglobulinas ( ) Comorbili idades: DM, HTA, hepatopat tía crónic DL, RCV, Tabaquismo, otras Fracaso renal (ERCT) Sobrecarga de hierro funciónn de órganos en Linfoma/MM: Dis Factores genéticos

5 Riesgos globales de infección en pacientes neoplásicos Riesgo global de infección Enfermedad o tipo de tratamiento Profilaxis antimicrobiana Bajo riesgo Neutropenia < 7 días Bacteriana: No Riesgo intermedio Alto riesgo QT estándar en tumores sólidos Neutropenia 7-10 días Auto-TPH Linfoma, MM, LLC, Análogos os purinas Neutropenia > 10 días Alo-TPH LA: inducción, [consolidación] Alemtuzumab Fúngica: No Viral: No (excepto VHS /VVZ previo) Bacteriana: Considerar Profilaxis con fluoroquinolonas Fúngica: Considerar Profilaxis de levaduras (azoles: fluconazol) Viral: durante neutropenia, al menos 30 días post-tph Bacteriana: Si (según epidemiología local y tasas de resistencias) Fúngica: Considerar Profilaxis de hongos filamentosos (azoles: posaconazol, voriconazol) Viral: según esquemas y estrategias del tipo de Alo-TPH

6 Profilaxis de las infecciones en pacientes con Linfomas /LLC tratados con nuevas terapias FACTORES DE RIESGO Tipo de Linfoma, estirpe, estadío Quimioterapia previa Neutropenia Disfunción renal Respuesta escasa o nula a QT, fludarabina Terapias biológicas: Rituximab, CD4 < 200 cels/ml Edad > 65 Título de IGs < 400 mg/dl Inmunoglobulinas: -Sólo en enfermos con infecciones bacterianas graves y recurrentes por Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus PROFILAXIS -250 mg/kg, cada 4 semanas Pneumocystis jiroveci: -Sobre todo si corticoesteroides -Cotrimoxazol (forte) 1 cp, 3 veces a la semana Hongos: -Fluconazol (o Vorico/Posa): 400 mg/d (si colonización) Herpes: -Aciclovir 400 mg/ 8h -Si infección previa grave, aumentar dosis a 800 mg/12h Nosari A, Molteni A. Haematologica 2003; 88 (Suppl. 17)

7 Tipos de infecciones en estos pacientes Infección Comunitaria Microorganismos comunidad (Extra-Intracelulares) perfil Resistencias Infección Nosocomial o asociada a cuidados sanitarios Microorganismos de Áreas Especiales y Agentes relacionados con instrumentaciones o manipulaciones específicas (CVC, sonda NG, SV) Infección Oportunista (propia del Huésped y su IS) Latentes (reactivaciones) «Novo» o primo-infecciones VACUNAS Profilaxis (ITbcL) Meds. Higiene Cultivos Vigilancia (SARM, BLEEs,..) Medidas Control IRAS (BZ, NZ) Profilaxis antiinfecciosas (oportunistas)

8 ICD: Infección por Clostridium difficile il

9 Infecciones por C. difficile: presentaciones clínicas Espectro Colitis i fulminante Colitis pseudomembranosa Ileo, Megacolon tóxico, Perforación espontánea Colitis inespecífica Colonización Diarrea asociada a Antibióticos Bartlett J & Gerding D, Clin Infect Dis 2008;46:S12 18

10 Nuevas poblaciones de Inmunodeprimidos con mayor riesgo de ICD o de enfermedad más grave Cáncer y Quimioterapia, TPH: 4-20% Trasplante de órgano sólido (TOS): 3-16% VIH+ y otros huéspedes ID: < 10%

11 ICD: Factores de Riesgo en enfermos inmunodeprimidos Enfermedad de base grave y comorbilidades Ingreso hospitalario i prolongado Quimioterapia / Inmunosupresores Antiácidos (anti-h2, IBP) Uso de antibioterapias amplias en espectro y prolongadas en el tiempo Lesión de mucosa digestiva (gastrointestinal) por QT, EICH, etc

12 Quiénes son los implicados? Primoinfecciones, reinfecciones y reactivaciones de infecciones latentes (durmientes) Pérdida de la arquitectura y función del granuloma Desequilibrio de varios mecanismos de defensa básicos e inmunitarios específicos (respuestas Th1 / Th2, Th17 / Tregs) Bacterias convencionales VIRUS: Grupo Herpes, Virus Respiratorios, Virus Hepatitis (VHB, VHC), VIH Varias referencias. HONGOS: (micosis superficiales cutaneomucosas) INFECCIONES OPORTUNISTAS Bacterias: Listeria, Nocardia, Rhodococcus, Salmonella, Bartonella, M. tuberculosis, micobacterias atípicas Virus: CMV, VEB-SLP, JCV-LMP Hongos: Pneumocystis, Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma Parásitos: Leishmania, Toxoplasma, Strongyloides, Amebiasis

13 Riesgos infecciosos en Linfomas / Terapias Biológicas Entidades clásicas Tuberculosis Otras micobacteriosis Varicela-zóster Virus herpes simplex Las olvidadas Pneumocystis jiroveci Listeria monocytogenes Nocardia spp. Legionella spp. Treponema pallidum Zoonosis Infecciones emergentes Virus hepatitis (VHB, VHC) Virus JC- LMP Virus respiratorios Hongos (Aspergillus, Candida, Cryptococcus, y endémicos, como Histoplasma) Parasitosis (endémicas, como Leishmania o Tripanosomiasis -enf. de Chagas-)

14 Infección por Pneumocystis jirovecii Corticoides > mg/día, más de 3 semanas Considerar Uso previo o simultáneo de IS profilaxis si: Uso anti-tnf Cifra de CD4 Fármacos Cotrimoxazol (trimetroprima/sulfametoxazol_160/800) 1/48 horas o 3 veces/semana Pentamidina aerosol 300 mg/mensual

15 Number of Infections Potentially Susceptible to Trimethoprim-Sulfamethoxazole Reported in Studies of Patients Taking Biologic Therapy Clinical Infectious Diseases (CID); Advance Access published March 13, 2013

16 Problemas infecciosos emergentes por VIRUS CMV VHB (reactivación) JC-V (LMP) Formas tardías, atípicas, con resistencias; ALEMTUZUMAB RITUXIMAB FLUDARABINA TEMOZOLOMIDA Portadores ocultos, mutantes de escape, RITUXIMAB INFLIXIMAB ALEMTUZUMAB IMATINIB Formas neurotrópicas NATALIZUMAB EFALIZUMAB ALEMTUZUMAB RITUXIMAB Fingolimod?

17 Factores de riesgo asociados con aumento de probabilidad de reactivación del VHB Sexo: Varón Edad: Joven HBeAg (+) Cáncer de mama Linfoma TPH Alta CV DNA VHB pre-tratamiento QT - CHOP Rituximab Corticoides sistémicos J Am Acad Dermatol /j.jaad

18 Pruebas de cribado de riesgos infecciosos OBLIGATORIAS: Serol. VHB, VHC, VIH, Mantoux (PPD) con booster IGRAs Rx de tórax Hemog, Bioq,,Orina-Sedimento ACONSEJABLES: Hemograma: eosinófilos Serol. VHS, VVZ, CMV, JC-V Serol. Brucella, Treponema, Leishmania, Toxoplasma; CD4, CD8 DIRIGIDAS: Ziehl esputo-orina orina Coprocultivo ocu o Parasitológico heces Serol. VEB, VHH-6, Cryptococcus, IGs, Complemento EXCEPCIONALES: Ag. Pp65/DNA-CMV Ag. GM-Aspergillus p g Serol. Trypanosoma DNA VHB, RNA VHC DNA JC-V, DNAs..

19 Criterios de derivación a la U.E.I. Principales u obligados Infección activa (moderada/grave), u oportunista Prueba de la tuberculina (Mantoux) +, o booster + Radiografía de tórax anómala o con alteraciones S l í h ii (VHB VHC) ii Evaluación del estado neto de inmunosupresión Serología hepatitis (VHB, VHC) positiva Anticuerpos anti-vih + Uso de corticoides (> mg/día, > 3-4 semanas) Programa de vacunaciones estándar (gripe, neumococo, VHB, etc.) Aconsejables Antecedentes de viajes o residencia en áreas de infecciones endémicas Programación de viajes a zonas geográficas tropicales o exóticas Antecedentes de zoonosis (brucelosis, salmonelosis, estrongiloidiasis, fiebre Q, leishmaniasis) Actividades de riesgo infeccioso profesional, ocupacional o de ocio Programación de vacunaciones especiales (cepas vivas/atenuadas) Programación de cirugías mayores y profilaxis quirúrgicas

20 Otras intervenciones dirigidas, algunas profilaxis adicionales algunas profilaxis adicionales Profilaxis farmacológica COTRIMOXAZOL (según duración inmunosupresión, intensidad de la corticoterapia y recuentos de CD4+) FLUCONAZOL u otros azoles (si criptococosis previa) ACICLOVIR (si herpes simple o varicela-zoster de repetición) LAMIVUDINA u otros (HbsAg+, DNA-VHB+) Medidas de higiene y salud pública Evitar alimentos de dudosas garantías sanitarias, cocinar apropiadamente Lavado de manos, protección ante estornudos y crisis tusígenas Uso apropiado de mascarillas de protección y guantes Citología cervical Vacunaciones En el mejor momento inmunológico posible; completar pautas y recordatorios Estándares: gripe, neumococo, Hib, VHB, VHA Especiales: varicela-zoster, cuidado d con vacunas virus vivos o cepas atenuadas Uso juicioso de inmunoglobulinas y anti-toxinas

21 Qué vacunas son recomendables u obligadas en pacientes candidatos a terapias biológicas? No se dispone de evidencias firmes para establecer una guía o calendario específico de vacunación en estos enfermos pero algunos grupos realizan algunas recomendaciones y aconsejan: Recomendables frente a: o Gripe o Streptococcus pneumoniae Opcionales frente a: Haemophilus influenzae tipo B Neisseria meningitidis VHB D/T (Difteria/tétanos) Contraindicadas: Agentes vivos Vivos y atenuados Inmunización pasiva (IG): Varicela, sarampión Hepatitis B, Tétanos,

22 Vacunas y terapias biológicas VACUNAS CONTRAINDICADAS: C Agentes vivos o atenuados VIRICAS BACTERIANAS Triple vírica Varicela-Zoster Fiebre Amarilla Gripe (nasal) BCG Fiebre tifoidea (oral) Cólera (oral) Polio (oral)

23 Vacunas y terapias biológicas Previamente, antes de iniciar el tratamiento biológico Y en el paciente ya en tratamiento activo Administración de vacuna con agentes «vivos», o «vivos atenuados» Interrumpir el tratamiento durante al menos 5 semividas antes de la administración de la vacuna y reinstaurarlo 2 semanas después Administración de vacuna con agentes «no vivos» No precisa suspensión del tratamiento biológico

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25 Dianas de los anticuerpos monoclonales Ac.Mc.. anti-t: más infección Salvana E.M.T. Clin Microb Rev 2009; 22:

26 INFECTIONS Esto parece verdad para bacterias y virus, pero y para hongos?

27 N. Oncohematológicas Enf. Autoinmunes Trasplante Bacterias Micobacterias Virus Reactivación VHB/C Virus familia Herpes Virus JC (LMP) Hongos Parásitos Vacunas

28 Complicaciones infecciosas asociadas a RITUXIMAB Infecciones con incremento bien establecido Infecciones globales Reactivación VHB LMP (JC-virus) EVIDENCIAS -Metaanálisis en neoplasias hematológicas -Ensayos aleatorizados en AR -case series -case reports -case series -case reports Comentarios -Incremento de infecciones graves (grado 3 o 4), cuando se usan en terapia de mantenimiento en linfoma folicular -Infecciones moderadas en AR Comunicados sólo en procesos hematológicos -Mayoría de casos en neoplasias hematológicas; - -Unos pocos en AR, LES y citopenias inmunes

29 Complicaciones infecciosas asociadas a RITUXIMAB Infecciones con posible aumento Neumonía por Pneumocystis jiroveci Micobacterias CMV WNV (Virus Nilo Oeste) EVIDENCIAS -Series retrospectivas comparadas con controles históricos -Series de casos -Casos aislados -Case reports -Case reports -Case reports Comentarios -Casos en pacientes oncohematológicos, TOS, AR, enf. autoinmunes -Casos graves de Mycobacterium avium y M. kansasii, no otras especies -Enfermedad d por CMV es muy infrecuente (salvo VIH y alo-tph) -Varios casos en QT de combinación de neopl. hematológicas -Incremento gravedad y serología negativa pueden anticiparse por el efecto del rituximab sobre cels. B Eritrovirus B19 -Case reports -Buena respuesta a Igs iv. Encefalitis por enterovirus Babesiosis -Case reports -Estudio caso/control -Complicación conocida de otras inmunodeficiencias de cels. B -Babesiosis persistente, muchos pacientes con rituximab

30 Alemtuzumab: una dosis única conduce a una depleción de células T a largo plazo depleción de células T a largo plazo Cox et al, Eur J Immunol 2005

31 Cuándo están en riesgo de infecciones los pacientes con LLC-SLPC tratados t con alemtuzumab? Bacterias Hongos Virus Desconocido Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 ALEMTUZUMAB Nadir de cels. T Elter T., et al. Ann Hematol 2009; 88: Nadir de PMN Linfocitos T Recuentos CD3 + /CD4 + Cels. bajos: CD3 + /CD8 + ALC Cels. malignas CD19 + /CD5 +

32 Profilaxis Antiinfecciosa durante el tratamiento con Alemtuzumab Anti-Pneumocystis jiroveci Cotrimoxazol ds 3/semana (2 meses mínimo o según CD4) Alternativas: Pentamidina nebulizada, dapsona Anti-Herpesvirus Famciclovir 250 mg/12h ; Valaciclovir Anti-CMV (incidencia 3-10%) Ag. pp65 o PCR de CMV (1/semana; semanas 2-8) GCV / Foscarnet Antifúngica (opcional) Fluconazol ( mg) Itraconazol, Voriconazol

33 Pliego de recomendaciones prácticas como medidas de prevención de infecciones Mantoux + booster / IGRAs Si positivos, profilaxis de ITL (infección tuberculosa latente) Si corticoides > mg / > 3-4 sems Cotrimoxazol (profilaxis Pneumocystis) Vacunación de gripe (no nasal) y neumococo (mejor conjugada 13-V) Vacunación VHB, en pacientes seronegativos sin infección previa Calibrar a riesgos de Listeriosis, s, Nocardiosis, os s, Criptococosis, s, Pneumocystosis s Parásitos y protozoos también existen: Leishmania, Toxoplasma, Strongyloides Cuidado con JC-V / LMP Serologia JC-V y monitorización (Natalizumab, Efalizumab, Rituximab) Endémicas geográficas: la aldea global (Trypanosoma-Chagas, etc.)

34 Papel del clínico en la evaluación y prevención del riesgo de Infecciones Oportunistas (I.O.) Evaluación del Riesgo Neto de inmunosupresión VACUNACIONES -Neumococo -Otros Capsulados -Gripe -Hepatitis Salmonella Lysteria Nocardia Sospecha (diag. precoz) de otras infeccs. granulomatosas: Brucella, Leishmania, Micosis (criptococosis) TUBERCULOSIS -Isoniazida -RF+PZ Seguimiento y/o tratamiento de VHS, VVZ, CMV, VHB, VHC Riesgo de P. jiroveci -COTRIMOXAZOL Evaluación del Riesgo propio en Inmigrantes: -Cisticercosis,Equinococosis -Tripanosomiasis (Chagas) -Estrongiloidiasis,.

35 Conclusiones y direcciones i futuras Las infecciones son fármaco(s) y enf. de base dependientes, con perfiles de riesgo distintos, variables y a veces diferidas en el tiempo Que sigamos con otra prodigiosa década de QT/ biológicos más Optimizemos y renovemos las moléculas «antiguas» y conozcamos mejor a las nuevas o por llegar Exprimamos el cribado y las medidas preventivas al máximo Investigar nuevas formas de reducir los riesgos infecciosos

36 Muchas gracias, por vuestra atención!! Agradecimientos: a la familia, a los compañeros, a los amigos, a mis maestros y a los pacientes. salavert_mig@gva.es