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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : C07K 16/28 A61K 39/39 C12N / 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Medicamentos y métodos de tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y del complejo relacionado con el SIDA (ARC) que utilizan anticuerpos anticarbohidrato. k Prioridad: US k 73 Titular/es: Bay Development Corporation SA Conzor CH-3974 Mollens, Valais, CH k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Hansen, John-Erik, Stig y Clausen, Henrik k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y al complejo relacionado con el SIDA (CRS o ARC), y particularmente a medicamentos para el tratamiento del SIDA y del ARC, que utilizan anticuerpos anti - carbohidrato (o anti - hidrato de carbono). Antecedentes de la invención Ya se ha descrito la asociación entre la infección viral y la glicosilación alterada en células huésped (Ray et al. (1978) Virology 88:118; Kumarasamy et al. (198) Arch. Biochem. Biphys. 236:93). Tal como sucede con la oncogénesis, la glicosilación aberrante inducida por citomegalovirus o por HIV causa la formación de nuevos antígenosquenoseencuentranenlascélulas huésped originales (Andrews et al. (1989) J. Exp. Med. 169:1347; Adachi et al. (1988) J. Exp. Med. 167:323). Usando anticuerpos monoclonales que definen epitopos oligosacáridos se ha detectado la aparición de antígenos Le γ yledespués de la infección viral. Varios estudios han indicado la implicación de la parte carbohidrato de la infección HIV in vitro. Así, en células infectadas, la inhibición de la glicosilación de Golgi en estadios primarios reduce la infectividad del virus producido (Gruters et al. (1987) Nature 3:74; Montefiori et al. (1988) PNAS 8:9248). Además, las lectinas bloquean la formación de sincitios, probablemente mediante una interacción específica con glicanos de la gp (glicoproteína) 1 de las células infectadas, y también neutralizan la infectividad de virus de células libres (Lifson et al. (1986) J. Exp. Med. 164:21). Sin embargo, no parece que la variación en la N - glicosilación de las células diana T4 influya en la infección por HIV (Montefiori et al. (1988) supra). La gp1 contiene varias estructuras glicano diferentes, y el carbohidrato constituye el 0 % de la masa total de la gp1 (Matthews et al. (1987) PNAS 84:424). En la gp1 se han encontrado predominantemente glicanos que presentan enlace N (Kozaraky et al. (1989) J. Acq. Imm. Def. Syndr. 2:163). En la gp1, el sitio o zona de unión para el receptor T4 parece estar localizada en una parte C - terminal no lineal de la molécula (Lasky et al. (1987) Cell 0:97). Todavía no está claro si los glicanos participan directamente en la unión del virus. De esta forma, es posible que lectinas inhibidoras se unan a glicanos contiguos a la zona de unión y se interfieran así estéricamente en la unión T4 - gp1, tal y como ya se ha hallado en el caso de anticuerpos neutralizantes (Bahraoui et al. (1988) AIDS 2:16-169; Linsley et al. (1988) J. Virol. 62:369). Los glicanos identificados hasta ahora en gp1 por estudios de lectinas son ubicuos, y por tanto, el potencial terapeútico del tratamiento basado en lectinas parecía reducido. En un artículo publicado después de la fecha de prioridad reivindicada para esta Solicitud, Hansen et al. (1990) J. Virol. 64:2833, revelan que, después de la infección por HIV, en las células linfoides T se expresaron de forma prefe rente o exclusiva tres epitopos carbohidrato (A 1, Le γ y sialosil - Tn). En la superficie de células adultas normales, generalmente no se expresan ni la estructura sialosil - Tn de tipo mucínico simple, ni los antígenos relacionados con Tn y T. En los pacientes de cáncer se da una respuesta inmune humoral dirigida a estos antígenos, porque las células cancerosas pueden expresar estos antígenos y sensibililizar el sistema inmune (Springer et al. (1979) Prog. Allergy 26:42). Hansen et al. (1990) supra revelan que los anticuerpos dirigidos a Tn y T no demostraban la presencia de estos antígenos en el HIV. Éste fue el resultado de un ensayo de inmunoneutralización in vitro, dependiente de las características especiales de los anticuerpos monoclonales usados. El SIDA se considera una enfermedad nueva diferenciada, cuya etiología está asociadaconla infección por una nueva clase de retrovirus linfotrópico llamado HIV. La enfermedad se caracteriza por un trastorno asociado a una deficiente inmunidad de las células mediadoras y a una linfopenia absoluta, presentándose particularmente reducidos los linfocitos T - helper o T - ayudadores (T4 o CD4). Esto se debe al hecho de que el HIV infecta preferentemente la población de linfocitos CD4. El SIDA puede ir precedido delarc,unpresíndrome que se manifiesta habitualmente por un complejo de las características clínicas designadas y por una linfopenia de los T -helper. El diagnóstico de la infección por HIV se hace normalmente basándose en la detección de anticuerpos dirigidos contra el HIV. El perfil exacto del anticuerpo puede variar según la etapa de la enfermedad (Gallo et al. (1986) Prog. Allergy 37:1). A pesar de que se han logrado avances significativos para caracterizar el SIDA y el ARC, los métodos para su prevención y tratamiento aún están poco desarrollados. Hay una gran necesidad de desarrollar métodos mejores para su tratamiento y prevención. Resumen de la invención De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que se puede usar un anticuerpo para Tn para inhibir o ralentizar la progresión del SIDA o del ARC. Un medicamento para este propósito comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más anticuerpos consistentes en anti - Tn y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Un anticuerpo monoclonal que es anti - Tn puede inhibir la infectividad del HIV in vitro yla formación de sincitio, ya sea uniéndose al virus o alascélulas diana usadas. Por tanto, también se puede usar para definir estructuras carbohidrato expresadas como glicoproteínas virales y glicoesfingolípidos asociados al virus, identificando de este modo glicanos de la cápsula viral como dianas, que se cree que serán útiles para la inmunoterapia y/o para el desarrollo de vacunas. Descripción detallada de la invención Las estructuras carbohidrato están a menudo involucradas en la adhesión inicial de patógenos acélulas diana. Al desarrollar la presente invención, se ensayó la capacidad de un panel de an-

3 3 ES T3 4 ticuerpos monoclonales anti - carbohidrato para inhibir in vitro la infectividad HIV, tanto mediante unión con el virus como mediante unión alascélulas diana usadas. Los anticuerpos monoclonales para el antígeno carbohidrato fueron capaces de bloquear la infección vírica, así como de inhibir la formación de sincitio. La inhibición de la infectividad del virus resultó independiente de la cepa del virus (HTLV III B y la SSI - 002, aislada a partir de pacientes), de la línea celular utilizada para la propagación del virus (H9 y MT4) o del tipo de célula utilizado como diana de la infección (limfocitos o monocitos). Se observó un efecto inhibidor cuando se preincubaban los anticuerpos monoclonales con el virus, pero no cuando las células se preincubaban así antesdela infección. Por tanto, se cree que los anticuerpos monoclonales definen la estructura carbohidrato expresada como glicoproteínas virales, y se espera que los glicanos de la envolvente vírica sean dianas útiles para la inmunoterapia o para el desarrollo de una vacuna. El anticuerpo anti - Tn debería ser específico para el antígeno carbohidrato Tn, que presenta la estructura siguiente: GalNacα1 -O-Ser/Thr El anticuerpo MAb anti - Tn puede reaccionar de manera cruzada con el antígeno carbohidrato sialosil - Tn, que presenta la estructura siguiente: NeuAcα2-6Ga1NAcα1 -O-Ser/Thr Para el antígeno, los isótipos y afinidades de anticuerpos adecuados anti - Tn varían mucho de un anticuerpo al siguiente, de manera que la especificidad respecto a Tn constituye la característica identificadora crítica de estos anticuerpos. Existen algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales murino preferidos, incluyendo aquellos producidos por los nuevos hibridomas KTH1, KTH2 y KTH3, depositados todos ellos el 14 de noviembre de 1990 en el PHLS Centre for Applied Microbiology and Research, European Collection of Animal Cell Cultures, Porton Down, Salisbury, Wiltshire, Inglaterra. Los tres depósitos respectivos tienen los Nos. de acceso , y Sin embargo, se puede usar cualquier otro anticuerpo monoclonal que tenga las características identificadoras de los anticuerpos monoclonales KTH1, KTH2 y KTH3. Además de unirse específicamente con el antígeno carbohidrato Tn, otra característica identificadora de los anticuerpos monoclonales KTH1, KTH2 y KTH3 la constituyen sus isótipos IgG 1, IgM e IgM respectivamente. Los anticuerpos policlonales del antígeno carbohidrato Tn se pueden preparar mediante los métodos conocidos. El inmunógeno utilizado para obtener el anticuerpo para el antígeno Tn es una estructura nuclear de muchas glicoproteínas tipo mucina. Glicoproteína tipo mucina, tal y como se usa aquí, significa una proteína de peso molecularalto con un alto grado de glicosilación con enlaces O en los residuos de serina o treonina. Las glicoproteínas tipo mucina están polimerizadas adicionalmente por enlace S - S dependiente y son los componentes principales de las secreciones epiteliales. Estructura nuclear de glicoproteínas tipo mucina, tal y como se usa aquí, significa una estructura carbohidrato básica sin substitución periférica, y que está directamente ligada a la porción proteínica de una glicoproteína tipo mucina. En la presente invención, se puede usar como inmunógeno cualquier estructura nuclear Tn de una glicoproteína tipo mucina, siempre que la glicoproteína tenga un peso molecular alto (peso molecular relativo> 6 daltons) y esté glicosilada en igual grado que la mucina, o sea, que más del 0 % del peso total esté glicosilado. También se pueden usar como inmunógenos mucinas animales que contengan el antígeno Tn. El inmunógeno del antígeno Tn se puede obtener modificando enzimáticaoquímicamente una glicoproteína tipo mucina para descubrir su estructura nuclear antígeno Tn, o bien aislando mucinas que contengan estructuras nucleares Tn. Algunas especies animales presentan tales mucinas. Se puede aislar y purificar el inmunógeno antígeno Tn de acuerdo con los métodos convencionales. Se pueden aislar, a título de ejemplo, glicoproteínas tipo mucina que después serán modificadas enzimática o químicamente para producir una estructura nuclear sialil - Tn, utilizando el sistema de filtración por gel a través de Sepharose 4B o Sephacryl 0S. La glicoproteína aislada se modifica entonces, enzimática o químicamente, mediante los métodos descritos a continuación para dejar al descubierto la estructura nuclear Tn, y esta estructura nuclear Tn es purificada para usarla como inmunógeno. Para la purificación, se puede separar la mucina modificada por filtración por gel, por ejemplo, a través de Sepharose 4B o Sephacryl 0, por ejemplo. La cromatografía de alta presión en una columna de filtro molecular sintético (cromatografía líquida rápida; Pharmacia) también es útil para separar mucinas modificadas enzimática oquímicamente. Sin embargo, como inmunógeno para producir anticuerpos monoclonales, no es necesario purificar la mucina modificada. La presencia de una pequeña cantidad de mucina no modificada no constituye ningún perjuicio para su uso como inmunógeno con los propósitos de la presente invención. Además, la modificación suele ser cuantitativa si se toman las precauciones rutinarias adecuadas. Las mucinas derivadas de especies animales, y que ya contienen glicoproteínas en forma de una estructura nuclear sialil - Tn, se obtienen mediante los métodos convencionales, por ejemplo, la filtración por gel a través de Sepharose 4B, Sephacryl 0 o FPLC, como se ha descrito anteriormente. La eliminación mediante sialidasas específicas del residuo α2-3 sialil terminal y del residuo α2-6 sialil agregado al GalNAc, o la eliminación total de todos los residuos de ácido siálico mediante la sialidasa procedente de Clostridium perfringens, son algunos ejemplos de tipos de modificaciones enzimáticas que se pueden utilizar para descubrir la estructura Tn de varias glicoproteínas tipo mucina. La modificación enzimática también puede incluir el tratamiento con β - galactosidasa (pre- 3

4 ES T3 6 ferentemente procedente de Charonia lampas), α - fucosidasa y N - acetilhexosaminidasa. La hidrólisis enzimática de la glicoproteína mucínica ha sido descrita por Hirohashi et al. (198) PNAS 82: , y Kjeldsen et al. (1988) Cancer Res. 48: La oxidación del periodato seguida de una reducción con borohidruro sódico y del tratamiento con un ácido débil constituyen ejemplos de reacciones químicas que se pueden usar para descubrir la estructura nuclear Tn de las glicoproteínas tipo mucina. Este procedimiento se denomina degradación de Smith (Sprio, Methods Enzymol. (1972) 28: 3-43). Este tratamiento químico elimina los terminales no reductores de los residuos carbohibrato, excepto el ácido siálico, que se puede eliminar mediante un tratamiento con sialidasa, como se ha descrito anteriormente. La mucina submaxilar ovina (OSM) - en la cual el 90 % de las cadenas carbohidrato constan del antígeno Tn -, y la mucina submaxilar bovina (BSM) - en la cual el 0 % de las cadenas carbohidrato constan del antígeno Tn y el % restante del antígeno T y otros residuos no identificados - son ejemplos de mucinas aisladas a partir de animales y que pueden ser usadas como inmunógenos. El antígeno Tn se produce a partir de las mucinas sialosil - Tn, utilizando sialidasas para eliminar los residuos sialosil. Estas mucinas animales derivadas de esta forma se pueden purificar mediante los mismos métodos - por ejemplo, la filtración convencional por gel o FPLC, tal y como se ha descrito anteriormente - para ser utilizadas como inmunógenos. Sin embargo, la pureza del inmunógeno no es crítica para la producción de un anticuerpo monoclonal. A partir de las membranas de los eritrocitos humanos se puede obtener glicoforina eritrocitaria humana, utilizandoel método descrito originariamente por Marchesi y Andrews, Science (1971) 174: Se puede determinar si una glicoproteína tiene la estructura nuclear Tn por afinidad cromatográfica con una columna de Helix pomatia (Carter y Sharon (1977) Arch. Biochem. Biophys. 180: 70-82), o por inmunoblotting de glicoproteínas con anticuerpo anti - Tn (disponible en Chembuimed, Edmonton, Alberta, Canada). La distribución del antígeno es bastante limitada. Sin embargo, en la presente invención, los sobrenadantes de los cultivos de líneas celulares QG 6 y LU - 6 de carcinoma escamoso de pulmón (Hirohashi et al. (198) supra, ytakahashi et al. (1988) Cancer Res. 48: 4361) constituyen una fuente del antígeno Tn que es útil. La mucina submaxilar ovina, que contiene una alta densidad de sialil - Tn convertible, química o enzimáticamente en Tn, constituye también una segunda fuente. Una tercera fuente es una proteína Tn producida biosintéticamente. Los péptidos o proteínas recombinantes sintéticos que contienen residuos aminoácidos de serina y/o treonina se pueden glicosilar in vitro con una glicosiltransferasa natural (UDP - GalNAc: Serina/treonina - péptido N - acetilgalactosaminiltransferasa); véase Elhammer et al. (1982) J. Biol. Chem Una cuarta fuente la constituye la GalNac α1 -O-SerolaGalNAcα1 -O-Thrquímicamente sintetizadas (disponible comercialmente en Biocarb, Suecia). Para obtener antígeno Tn en una forma que sea útil como inmunógeno para los propósitos de la presente invención, se cultivan las diferentes líneas celulares descritas anteriormente de acuerdo con métodos conocidos y partiendo del sobrenadante del cultivo. Los sobrenadantes de los cultivos se tratan entonces de la manera que se describe a continuación para obtener antígeno sialil - Tn. El tratamiento es, por ejemplo, el siguiente: se liofiliza el medio de cultivo consumido a partir de las células cultivadas en suspensión para reducir su volumen a 1/0 del volumen original. El medio consumido concentrado se dializa a continuación ampliamente contra una solución salina tamponada con fosfato que contiene un 0,01 % de azuro (derivado acilo de ácido hidrazoico) de sodio a 4 C. El material dializado se pone en Sepharose 4B y es filtrado por gel. El volumen en vacío se vuelve a reunir, a concentrar y a recromatografiar en Sephacryl 0. La fracción glicoproteica en el volumen en vacío se usa como inmunógeno. Todos los procedimientos deben completarse dentro de un tiempo limitado y a baja temperatura (4 C ), ya que el enlace sialil es inestable. Se puede tratar entonces el inmunógeno con el fin de inmunizar. Por ejemplo, se disuelve el antígeno Tn (por ejemplo 4,0 mg) en agua destilada (por ejemplo 4 ml), se mezcla bien con una cantidad apropiada de Salmonella minnesota tratada con ácido (por ejemplo 16 mg), y se liofiliza. La mezcla seca se suspende en un volumen apropiado (por ejemplo 4,0 ml) de un vehículo conveniente (por ejemplo 1 mm de NaCl que contengan mm de tampón fosfato, ph 7,0), y se inyectan por vía intravenosa alícuotas de unos 0 µg demucinay0µg de bacterias. También se puede llevar a cabo la inmunización con adyuvante de Freund completo en lugar de hacerlo con la absorción en bacterias, y se puede variar la proporción entre la cantidad de mucina y de Salmonella minnesota. Losmejo- res resultados se han observado cuando la Salmonella minnesota se trata con ácido acético, como ya describió Young et al. (1979) J. Exp. Med. : El huésped usado para la inmunización puede ser un ratón o una rata de cualquier cepa o cualquier otro tipo de animal cuyas células del bazo sean apropiadas para la elaboración de hibridomas, o sea, susceptibles de fusionar sus células con líneas celulares de mieloma HAT - sensibles para establecer hibridomas estables. El esquema de inmunización depende de la susceptibilidad del animal huésped a la inmunización contra mucina, pero el protocolo antes descrito es apropiado para los ratones. También se pueden aplicar condiciones alternativas. El experto cualificado puede determinar los esquemas de inmunización apropiados. Por ejemplo, un esquema de inmunización adecuado para el ratón Balb/c consiste en inyectar por vía intravenosa en la vena caudal, una vez por semana durante semanas, la preparación in-

5 7 ES T3 8 munógena y reinyectarla después de un mes de interrupción. La cantidad de preparación inmunógena suministrada al huésped depende del peso molecular de la mucina, de la exposición del epitopo carbohidrato y de la novedad y densidad del epitopo asociado a las glicoproteínas tipo mucina. El nivel de glicoproteína inyectada en el ratón es de 3-µg contenidos en 0 µl desolución salina, inyectada individualmente a cada ratón, de peso aproximado de entre 0 - g, por vía intravenosa. Cuando se usa adyuvante de Freund completo, se emulsionan µl aproximadamente de glicoproteína en 00 µl desolución salina con 00 µl de adyuvante de Freund completo, y unos 0 µl se inyectan subcutáneamente en varioslugares (unos 0 µl en cada lugar). Cantidades similares de antígeno, ya sea mezclado con adyuvante de Freund completo ya sea recubriendo Salmonella minnesota, seusanpara otros huéspedes como las ratas, hámsters o cobayas guinea, mientras que para otros animales como los conejos se usan cantidades varias veces superiores. No es necesario aumentar la cantidad de antígeno en proporción con el peso corporal del animal. La inmunización se repite hasta que se detecta suficiente anticuerpo en el suero enterizo. Se extraen las células del bazo del huésped y se fusionan con células de mieloma HAT - sensibles mediante la técnica ya bien establecida (Köhler y Milstein (197) Nature 26: , y Young et al. (1979) supra). La células de mieloma HAT - sensibles pueden ser, por ejemplo, NS - 1, SP - 1 o, preferiblemente, SP - 2, pero se puede usar cualquier tipo de células de mieloma HAT - sensibles. Ocasionalmente, después de la fusión de células del bazo del huésped con células de mieloma, se pueden detectar hibridomas, incluso si no se detectaron anticuerpos en el suero del huésped. Por tanto, antes de la fusión celular no es esencial la detección de anticuerpos. Habitualmente, las fusiones se llevan a cabo en polietilenglicol, como describe Young et al. (1979) supra. Las células fusionadas se cultivan en una placa con 96 pozuelos hasta que se forman miniclones. Para obtener un número de células fusionadas supervivientes suficiente para que puedan crecer, es importante usar las células del bazo horas después de la última reinyección y fusionarlos con células de mieloma muy proliferantes. La humedad y la concentración de CO 2 en la incubadora deben ser controladas cuidadosamente en el estadio inicial de cultivo de las células fusionadas. Las condiciones de cultivo apropiadas pueden ser determinadas con exactitud por un especialista en el tema. Según el procedimiento de la presente invención, para el crecimiento de las células fusionadas no son necesarias células alimento. Después de un período de cultivo apropiado, se clonan y subclonan los hibridomas, los cuales segregan anticuerpos que reaccionan con el antígeno sialil - Tn que se usó para inmunizar. Esta clonación y subclonación se realiza mediante una dilución limitante, o sea, diluyendo hasta un punto en que se pueda esperar que haya menos de una célula por cada nuevo cultivo, y sembrando entonces los pozuelos. En general, cada uno de los pozuelos de una placa de 96 es recubierto con glicoproteína mucínica que contiene la estructura nuclear Tn usada como inmunógeno por incubación de cada pozuelo con solución de glicoproteína en PBS, por ejemplo se añaden e incuban durante la noche, 0 µl desolución 0,1 - µg/ml. Se retira la solución glicoproteica, se lava y se sigue incubando con % de albúmina de suero bovino para bloquear la placa antes de usarla para probar anticuerpos. Este método lo describe Hirohashi et al. (198) supra. Se prueban los hibridomas segregadores de los anticuerpos que reaccionan con los antígenos particulares de la manera siguiente: El anticuerpo ligado a un pozuelo recubierto de antígeno es detectado normalmente gracias a un anticuerpo secundario (anticuerpos anti - IgM de ratón o anti - IgG de cabra o conejo), y seguido por una proteínaamarcadacon 12 I, en la forma como fue inicialmente descrito por Young et al. (1979) supra. Elmétodo es aún más sensible que los ensayos ELISA disponibles, aunque también se puede usar un ELISA. Los ELISA se pueden procesar de manera más conveniente usando los lectores automáticos y los kits ELISA que se pueden conseguir en el mercado. Los anticuerpos monoclonales para antígenos Tn segregados por hibridomas aislados de la forma descrita se pueden producir en gran cantidad haciendo crecer grandes lotes de cultivos celulares de hibridoma, y purificando el anticuerpo a partir del sobrenadante o inyectando la línea del hibridoma en ratones, para estimular la producción de fluido ascítico. Ambos métodos son bien conocidos en la técnica. Young et al. (1979) supra describen los métodos para producir el anticuerpo monoclonal en la cantidad necesaria de acuerdo con la presente invención. Los hibridomas aislados de acuerdo con la presente invención se pueden hacer crecer en amplios lotes en cultivos en suspensión, o más convenientemente, en un contenedor de fibra de vidrio en el que se disponen y dejan crecer las células en situación de alta densidad, de forma que los anticuerpos se puedan difundir en el medio de cultivo. Los anticuerpos monoclonales se pueden purificar mediante métodos conocidos, por ejemplo, separándolos por afinidad usando proteína A o cromatografía líquida de alta presión en gel de sílice alquilatado de fase inversa, o usando una columna de filtración de gel de poliestireno sintético. El especialista puede determinar las dosis apropiadas de medicamento, dependiendo del modo de administración. Más específicamente, la determinación de la dosificación adecuada para la administración intravenosa de anticuerpos, destinada a suprimir una posterior y mayor infectividad del SIDA, debe decidirse en base a varios experimentos convencionales. Por ejemplo, los anticuerpos KTH1, KTH2 y KTH3 pueden inhibir in vitro la infección por HIV a una concentración de 2 µg/ml. Se cree que 1,6 mg de KTH1 son

6 9 ES T3 suficientes para prevenir la infectividad del HIV si se administran a un hombre de Kg que tenga aproximadamente 7,8 l de sangre. Para que esta inhibición se cumpla in vivo, son altamente preferibles los anticuerpos humanizados. Los especialistas en la materia pueden determinar los métodos apropiados de administración del medicamento. Los anticuerpos se pueden administrar por vía intravenosa, pero también son posibles otras formas de administración. Los especialistas determinan fácilmente los vehículos, diluyentes y excipientes apropiados que son farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, se pueden administrar los anticuerpos solubilizados en una solución tampón fisiológica. Sin embargo, no hay ningún vehículo que se considere especialmente preferible. El antígeno Tn, cuya estructura se ha establecido anteriormente, se puede aislar a partir de fuentes naturales por métodos conocidos, tales como el descrito por Kjeldsen et al. (1988) Cancer Res. 48: 2214, o porel método descrito antes para preparar inmunógeno purificado que contenga el antígeno Tn o glicopéptido - Tn producido biosintéticamente. Los Ejemplos siguientes ilustran cómo pueden prepararse los anticuerpos de la invención, y los tests o ensayos ilustran su utilidad. A menos que se especifique lo contrario, todos los porcentajes, proporciones, partes, etc. se dan en peso. FCS= Foetal Calf Serum (suero fetal de ternera). Anticuerpos monoclonales anti - carbohidrato En la Tabla 1 se listan los anticuerpos probados, su especificidad, isotipo y referencia para la producción. Los diferentes anticuerpos monoclonales que muestra la Tabla 1 definen estructuras carbohidrato encontradas en la periferia de cadenas de glicoproteínas con enlace O (para información general, véanse Clausen y Hakomori (1989) Vox Sang. 6:1.). Todas las células se desarrollaron en RPMI 16, que contenía un - 1 % de glutamina 2 mm y piruvato 1 mm en FCS, y fueron almacenadas a4 C con un 0,02 % de NaN 3. Todos los anticuerpos monoclonales listados fueron inicialmente probados para la inhibición del HIV en forma de sobrenadantes de hibridoma de cultivos estériles, que contenían unos - 0 µg de inmunoglobulina (Ig)/ml. Finalmente, los anticuerpos monoclonales KT H1, KTH2 y KTH3 se usaron después de la purificación a partir del sobrenadante del cultivo (véanse más adelante; Figs. 2 y 3). El KTH1 (IgG 1 ) se purificó por cromatografía de proteína A con Sepharose, y KTH2 (IgM) y KTH3 (IgM) se purificaron por cromatografía de intercambio de iones, tal y como lo describe el fabricante (Pharmacia, Uppsala, Suecia). Los artículos a que se refiere la Tabla 1 son: 1) Hirohashi (198) PNAS 82:7039 2) Clausen et al., no publicado 3) Clausen et al. (1988) Molec Immunol. 2:199 4) Kjeldsen et al. (1988) Cancer Res. 48: TABLA 1 Antígeno Anticuerpo Ref. KTH1 (IgG) KTH2 (IgM) Tn GalNAcα1 -O-Ser/Thr KTH3 (IgG) Lu3 (IgM) 1) 1E3 (IgG2A) 2) Sialosil-Tn NeuAcα2-6Ga1NAcα1 -O-Ser/Thr KTH3 (IgM) TKH2 (IgG1) 4) B72,3 (IgG1) 4) T Galβ1-3Ga1NA cα1-o-ser/thr HH8 (IgM) 3) Células Para los experimentos sobre infección por HIV se cultivaron las líneas H9 (Popovic et al. (1984) Science 224:497), CEM (Foley et al. (196) Cancer 18:22), y MT4 (Harada et al. (198) Science 229:63) de células linfocito - T4 a 37 C, % de CO 2, usando RPMI 16 con % de FCS ( % para las células CEM), 0 IU/ml de penicilina, µg/ml de gentamicina y 0 IU/ml de estreptomicina (medio de crecimiento). Las células se mantuvieron a una concentración de 2 - x células/ml, y el medio se cambió dos veces por semana. Para los experimentos sobre la infección por HIV en monocitos, se usó la línea celular U937 (Levy et al. (198) Virology 147:441) después del cultivo descrito anteriormente. Fuente del virus Se filtró de forma estéril el sobrenadante procedente de células H9 infectadas de manera crónica con la cepa HTLV III B de referencia HIV - 1(Popovicetal.(1984) Science 224:497), después se separó enalícuotas y se almacenó a-80 C hasta su uso. La cepa HIV - 1 SSI se aisló a partir de un paciente infectado con HIV (CDC II), como ya se ha descrito previamente (Nara et al. (1989) PNAS 86: ). Entonces se pasó el virus tres veces en células MT4, y se almacenó como se ha dicho. Antes de usarlas, se determinó en células MT4 y U937 la TCID 0 de las preparaciones del virus. Toxicidad La toxicidad de las preparaciones del anticuerpo monoclonal se examinó incubando 0, x 6 células MT4 en placas de cultivo celular de 24 pozuelos en un medio de crecimiento que contenía de a 0 µg/ml de anticuerpo purificado, ydespués de 4 días de cultivo, los sobrenadantes fueron substituidos por medio fresco que contenía concentraciones apropiadas de anticuerpo. En los días 0, 4 y 7 se obtuvieron contajes de células vivas usando el sistema de exclusión con azul de tripano. 6 6

7 11 ES T3 12 Elisa Se examinaron los sobrenadantes libres de células para el antígeno HIV, usando un sandwich ELISA de doble anticuerpo; véase Nielsen et al. (1987) Lancet 832:66. Cada placa incluía una serie de diluciones de una preparación estándar de antígeno HIV, y las densidades ópticas (490 nm) se expresaron en relación a esta preparación estándar (unidades arbitrarias). Todos los experimentos de infección in vitro incluyeron un control paraelqueseusóhtlv III B no tratado. Después de 4 días de cultivo, se diluyeron los sobrenadantes para dar un OD490 a partir de este control de aproximadamente 2. Todos los anticuerpos probados para la inhibición de la infección se probaron también para interferencia con la detección ELISA, y no se encontró tal interferencia. Selección Los sobrenadantes de hibridoma acabados de desarrollar, y que contienen anticuerpos monoclonales estimulados por inmunización con Tn, es decir KTH1-3, se seleccionaron tanto por especificidad antigénica usando antígeno Tn, como por ensayo de inhibición vírica, que se describe a continuación. Los anticuerpos control establecidos incluyeron anticuerpos anti - Tn Lu3, que habían sido declarados previamente no inhibidores (Hansen et al. (1990) supra), e IgG2A anticuerpo monoclonal anti - Tn 1E3 (Clausen et al., no publicado). Además, los anticuerpos que habían sido previamente declarados inhibidores, se dirigieron contra el antígeno sialosil - Tn. TKH2 y B72,3 (Kjeldsen et al. (1988) supra) seincluyeroncomo controles positivos. Un anticuerpo anti - T, HH8 (Clausen et al. supra), también se incluyó como control negativo (véase Tabla 1). Ensayo de inhibición del virus Se mezclaron veinticinco TCID 0 HTLV III B con 0, ml de sobrenadante de hibridoma, y se incubó durante 1 hora a 37 C. Las células MT4 (1 x 6 ) se suspendieron en esta mezcla y se incubaron durante 2 horas a 37 C. Después de un lavado extenso, se resuspendieron las células en medio de crecimiento (4 ml), que contenía % v/v del correspondiente MAb. Los resultados se muestran en la Fig. 1. En la Fig. 1, las ordenadas representan la producción de antígeno, en unidades arbitrarias, después de 4días (columna llena) y después de 7 días (no llena); las abscisas representan el control con virus no tratados ( o MAb ), el control sin virus ( o HIV ), o los sobrenadantes de hibridoma, que contienen el MAb designado. Inhibición de la infección Para determinar el efecto inhibidor de los MAbs en la infección HIV en diferentes sistemas celulares, se usaron como células diana para la infección con las cepas del virus HIV - 1 HTLV III B o SSI - 002, respectivamente, células linfocito de la línea celular MT4 y células monocito de la línea celular U937. Se inocularon 6 células MT4 en 00 µl de medio de crecimiento con 2 CCID 0 HIV - 1 durante 2 horas. Antes de la inoculación, se preincubaron tanto las células como el inóculo viral durante 1 hora con una serie de diluciones de MAb. Las células MAb preincubadas fueron lavadas an tes de la inoculación. Después de la inoculación, se lavaron las células y se hicieron cultivos cuadriplicados de células durante 7 días y en platos NUNC de 24 pozuelos, en medio de crecimiento sin MAb. Después de 4 días de cultivo, se midióelniveldeantígeno HIV en el medio de cultivo, utilizando un doble sandwich ELISA (Hansen et al. (1990)supra). La concentración de antígeno se expresó enrelación a la concentración de antígeno en los días correspondientes de los cultivos control de células tratadas de manera ficticia e inoculadas con HIV ficticiamente tratado. Se ensayó de manera similar la inhibición de la infección en células U937: se inocularon 2 x 6 células U937 con 2 CCID 0 SSI y subsecuentemente se cultivaron por cuatriplicado durante 2 semanas. Al día se evaluó la infección de los cultivos de U937. Los resultados se muestran en las Figs. 2 y 3. En la Fig. 2, las ordenadas representan la producción de antígeno HIV (% del control) 4 días después de la infección de células MT4 con HTL V III B tratado con MAb. En la Fig. 3, las ordenadas representan la producción de antígeno HIV (% del control) días después de la infección de células U937 con HIV - 1 aislado SSI - 002, tratado con MAb. En ambas Figs. 2 y 3, las abscisas representan la concentración de MAb en relación al inóculo del virus (nanogramos por la dosis que infecta el 0 % del cultivo celular). LasFigs. 2y3muestranquelosMAbKTH1-3 purificados llevaron a cabo una inhibición, dependiente de la concentración, de la infección HIV en linfocitos y en monocitos, utilizando dos cepas diferentes de HIV - 1. Las dosis efectivas al 80 % de los MAbs KTH1-3 en los sistemas celulares linfocítico y monocítico fueron - 1 y - 00 ng respectivamente, por la dosis que infecta el 0 % del cultivo celular. Especificidad de la inhibición El ensayo de infectividad se realizó como arriba se indica, después de la preincubación del virus y de las células con MAb, o después de la preincubación del virus o de las células con MAb más antígeno Tn producido sintéticamente, Ga1NAc - Ser (BioCarb, Lund, Suecia). Tanto las células MT - 4 o HTLV III Bsepreincubaron con y 4 nanogramos de MAb KTH1 por CCID 0 o PBS. Antes de la inoculación con 2 CCID 0 HTLV III B, se lavaron completamente las células preincubadas. La infección al cuarto día se expresó en forma de concentración del antígeno HIV en sobrenadantes de cultivos, en relación con un cultivo control tratado ficticiamente (porcentaje). En la Tabla 2 se muestran los resultados como la media de determinaciones cuadruplicadas. TABLA 2 Preincubación de HIV Células 4 ng KTH1/CCID 0 4,6 % 99,1 % ng KTH1/CCID 0 1,7 %,2 % 0 µg GalNAc - Ser 0,4 % 97,3 % 4 ng KTH1/CCID µg GalNAc - Ser 97,8 % 98 % 7

8 13 ES T3 14 La Tabla 2 muestra que la inhibición de la infección HIV por parte de anticuerpos anti - Tn (MAb KTH1) fue el resultado de la unión del anticuerpo al virus y no a las células. La inhibición de la infección fue invalidada por GalNAc - Ser (antígeno - Tn). Esto confirma que la inhibición de la infección fue el resultado de una interacción específica del MAb con el virus. Inhibición de la formación de sincitio Las células H9 infectadas con HTLV III B(2x 4 ) se preincubaron durante 1 hora en 0 µl de medio de crecimiento que contenía0,o0ngde KTH1 en un pozuelo de una placa de cultivo celular de 96 pozuelos. Se añadieron las células CEM en 0 µl de medio de cultivo. Después de 24 horas de cocultivo, se contó almicroscopio el número total de sincitios (células gigantes multinucleadas con citoplasma ballooning hinchado ). Los resultados de la Tabla 3 muestran la reducción de la actividad sincitial de los linfocitos infectados con HIV y no infectados por el MAb KTH1 anti - Tn. TABLA 3 KTH1 (ng) Sincitios por pozuelo Los resultados indican que se puede esperar que los antígenos Tn funcionen como dianas en la inmunoterapia pasiva, que utiliza anticuerpos anti - Tn. Dos MAbs de esta invención, es decir KTH1 (IgG) y KTH2 (IgM) son específicos para el antígeno Tn, mientras que MAb KTH3 (IgM) es un anticuerpo contra el antígeno Tn y contra el antígeno sialosil - Tn. Con propósitos inmunológicos, sin embargo, es mucho más difícil preparar sintéticamente Tn sialilado (NeuAcα2 6GalNAcα1 O - Ser/Thr) que su inmediato precursor, Tn (GalNAcα1 O - Ser/Thr). Se halló que los tres MAbs inhibían la infección HIV in vitro. Sedemostró que la inhibición dependía de la concentración y era el resultado de una interacción epitopo - específica (Ga1NAc - Serina) con el virus, y no con células no infectadas. También se vio que el MAb anti - Tn inhibía la formación de sincitios entre células infectadas y no infectadas. La inhibición del HIV mediada por anticuerpos se ha confundido recientemente debido a observaciones según las cuales algunos anticuerpos pueden intensificar la infección de monocitos/macrófagos (Matsuda et al. (1989) Scand. J. Immunol. :42; Robinson et al. (1989) PNAS 86:47). Sin embargo, se ha observado que los anticuerpos anti - Tn utilizados en esta invención no sólo inhibían la infección de linfocitos (céllulas MT4) sino que también inhibían la infección de monocitos (células U937). Se encuentran anticuerpos neutralizantes HIV en pacientes infectados con HIV, y también se han producido in vitro usando péptidos sintéticos seleccionados a partir de gp1 y gp41 (Weber et al. (1989) Lancet i: 119; Chanh et al. (1986) EMBO J. :6; Lasky et al. (1986) Science 233:9). Estos anticuerpos no parecen proteger contra la progresión de la enfermedad y son tipo - específicos. Se ha observado que algunos mutantes de escape de HIV, que contienen mutaciones en el gen env, aparecen in vitro, porloqueelvirus es capaz de escapar al efecto de anticuerpos anteriormente neutralizantes (Weiss (1988) J. Acq. Imm. Def. Syn. 1: 36). La reactividad anti - HIV de antisueros contra el virus de la anemia infecciosa Equina se describe contra una parte carbohidrato de la envolvente HIV (Montelaro et al. (1988) J. Gen. Virol. 69:1711), pero la neutralización HIV por anticuerpos carbohidrato - específicos no se ha descrito previamente. No se puede esperar que los epitopos carbohidrato se vean influidos tan fácilmente por mutaciones en la codificación del genoma en la parte péptido de la envolvente de HIV. Así, los resultados presentes indican que los glicanos virales se pueden considerar dianas para la inmunoterapia antivírica y/o desarrollo de una vacuna. Ejemplo 1 MAbs anti - Tn e hibridomas Aislamiento de inmunógenos Se usó mucina submaxilar ovina tratada con sialidasa (OSM) como fuente del antígeno Tn. Aproximadamente el 90 % de la cadena carbohidratodelaosmestáformadaporelantígeno sialil - Tn, que se convierte en antígeno Tn después del tratamiento con sialidasa. La OSM se aislópormétodos convencionales apartirdeglándulas submaxilares ovinas (Tettamanti y Pigman (1968) Arch. Biochem. Biophys. 124:4-0). Brevemente, se hizo precipitar a ph ácido (por ejemplo, 3,) un extracto acuoso de glándulas submaxilares. Esto se llama un coágulo de mucina. El coágulo de mucina se centrifugó y se disolvió en agua, se ajustó el ph a neutro, y se llevó a cabo una precipitación de etanol fraccional en acetato sódico. Inmunización y establecimiento de anticuerpos monoclonales El antígeno Tn de mayor peso molecular, aislado como se ha descrito anteriormente, se disolvió en agua destilada en una cantidad de 1,0 mg de proteína/4 ml de agua, y se mezcló con volúmenes iguales de adyuvantes de Freund completo e incompleto. Se mezcló todo cuidadosamente durante 1 hora a 37 C. Se inyectaron alícuotas de 0 µl (es decir, 0 µg de la glicoproteína y 0 µg de bacterias) por vía intraperitoneal en ratones Balb/c. Una primera inyección con adyuvante de Freund completo fue seguida de otra de adyuvante de Freund incompleto dos semanas después. Se suministró una última inyección intravenosa sin adyuvante (0 µg en 0 µl desolución salina). Tres días después de la última inyección se sacrificaron los animales, se extrajeron las células del bazo y se fusionaron por métodos convencionales con células NS - 1 de mieloma de ratón (Köhler et al., supra). Se seleccionaron por métodos convencionales los hibridomas que crecieron en medios selectivos, con respecto a su reactividad anticuerpo monoclonal con la OSM descrita anteriormente, con OSM desialilada y con glicoforina A. La glicoforina A

9 1 ES T3 16 se adquirió alacompañía Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri. La OSM se desialilótratándola con 0,1 unidades/ml de neuraminidasa de Clostridium perfringens Tipo X (Sigma) según métodos convencionales (Kjeldsen et al. (1988) supra). Se encontraron aproximadamente hibridomas que segregaron anticuerpo monoclonal que dió una reacción positiva con la OSM desialilada. De éstos, 32 reaccionaron también con OSM. Se descubrió que la reacción cruzada entre la OSM desialilada (antígenotn)ylaosm (sialosil - Tn) era un fenómeno predominante de la respuesta inmune del ratón (así como del conejo, véase más adelante) a la inmunización con antígeno Tn (OSM desialilada). Casi todos los hibridomas que se unieron exclusivamente a la OSM desialilada o que reaccionaron cruzadamente con la OSM fueron capaces de neutralizar la infección HIV in vitro en el ensayo estándar que ha descrito con detalle Hansen et al. (1990) supra. Además, la especificidad antigénica Tn de los MAbs fue confirmada por histología inmunofluorescente en varias secciones, con una distribución de antígeno Tn y antígeno sialosil - Tn conocida (Hirohashi et al. (198) supra). Estos hibridomas fueron escalados y se reexaminó con OSM la reactividad de los anticuerpos monoclonales, con OSM desialilada y con glicoforina A. Se hallaron hibridomas que segregaban anticuerpos monoclonales que mostraban una fuerte reactividad con OSM desialilada y ninguna reactividad con glicoforina A o con OSM, así como anticuerpos que mostraban reactividad tanto con OSM como con OSM desialilada. En estudios iniciales, la fuente de antígeno han sido las mucinas ovinas, que tienen un 90 % de Tn como principal epitopo antigénico. Las mucinas no sólo son grandes glicoproteínas, sino que también es difícil purificarlas, homogeneizarlas y obtener información sobre su estructura. Además, su origen ovino introduce problemas relacionados con su uso en vacunas humanas. Para eliminar estos obstáculos, se ha desarrollado una aproximación semibiosintética de la producción de estos antígenos, tal y como se describe en el siguiente Ejemplo. Ejemplo 2 antígeno Tn biosintético Síntesis peptídica Las secuencias de aminoácidos naturales, de hasta aproximadamente residuos de aminoácidos, pueden sintetizarse a partir de los aminoácidos constituyentes mediante los métodos estándar. En este Ejemplo, se han usado secuencias proteicas de núcleo de OSM o las de la proteína de envolvente GP1 del HIV. Para poder inmovilizar reversiblemente el péptido sintetizado, hemos escogido incluir un residuo cisteínico terminal N 2 con un grupo reactivo SH, a través del cual el péptido puede acoplarse reversiblemente, por ejemplo, a la TNB - tiol agarosa (Pierce, Illinois, USA). El péptido en este caso contiene Ser y Thr. Solubilización y aislamiento del UDP - Ga1NAc: polipéptido α -N-acetilgalactosaminiltransfe- rasa Una fuente adecuada de transferasa es el calostro de vaca o el timo de vaca, aunque esta transferasa está presente en diversos tejidos animales y humanos, así como en distintas líneas celulares (Elhammer et al. 1986, J. Biol. Chem. 2: 249). La transferasa puede solubilizarse con tritón X - 0 y purificarse por cromatografía de afinidad en OSM - sefarosa desglicosilada tal como se describe en Elhammer et al. 1982, supra. Alternativamente, se ha encontrado que, por ejemplo, la agarosa azul Cibacron (Sigma Chemicals) liga la enzima solubilizada del timo de vaca, y la transferasa se puede separar o eluir por medio de KCl. Además, la transferasa puede ser enlazada con un péptido sintético que contenga serina/treonina, acoplado por medio de un residuo de cisteínadeterminalnatnb-tiol agarosa y eluirse con EDTA y sales o UDP. La purificación de la transferasa y la secuenciación de los aminoácidos permitirán la clonación de ADNc del gen de la transferasa, con la consiguiente posibilidad de usar proteína de transferasa recombinante. Además, la clonación del gen permitirá la transcripción y la expresión de la transferasa en una célula, haciendo posible diseñar la glicosilación de otras proteínas recombinantes expresadas por transcripción del ADNc. Glicosilación de péptido sintético que contenga residuos de serina/treonina El péptido inmovilizado (TNB - tiol agarosa) puede glicosilarse con la adición de α -N-acetilgalactosamina procedente del UDP - GalNAc, catalizado por el UDP - GalNAc: el polipéptido α - N - acetilgalactosaminil transferasa en presencia de MnCl 2. Para los propósitos de la presente, puede purificarse la transferasa hasta la homogeneidad o usarse en estado menos puro. Incubando la péptido - agarosa con transferasa y con UDP - GalNAc, aproximadamente el 80 % de los residuos de serina y treonina se glicosilizan como se evidencia por la incorporación de [ 14 C]GalNAc. Después de la glicosilación, puede lavarse la agarosa extensivamente, y el glicopéptido formado puede ser liberado mediante agentes reductores (2 - mercaptoetanol o DTT): el glicopéptido se obtiene en forma homogénea y puede pasar por un análisis estructural de confirmación, como es determinado fácilmente por el especialista. Producción de inmunogeno Tn biosintético El glicopéptido Tn producido puede ser acoplado a una proteína vehículo adecuada usando el grupo reactivo SH de un potencial grupo cisteínico N 2 terminal, como lo describe, por ejemplo, Pierce, Illinois, USA, usando un receptor activado por maleimida Limpet Hemocyanin o por qualquier otro método disponible determinado fácilmente por el especialista. Conclusión Se han identificado epitopos de carbohidratos asociados con la proteína de envolvente GP1 del HIV, los cuales no se expresan normalmente en el organismo humano. Anticuerpos monoclonales dirigidos a estos epitopos de carbohidratos neutralizan in vitro las infecciones por el HIV, así como la formación de sincitios, lo cual sugiere que una vacuna podría basarse, al menos en parte, en los hidratos de carbono expresados por el HIV. 9

10 17 ES T3 18 Estudios preliminares en conejos con vacunas que usan estos hidratos de carbono apoyan esta idea. Mientras los estudios originales identificaban tres epitopos de hidratos de carbono (el grupo histo - sanguíneo A, Le γ y el sialosil - Tn), los datos actuales sugieren que el antígeno Tn de carbohidrato es un epitopo inmunoneutralizador equivalente o mejor. En particular, los anti - Tn MAbs KTH1 (IgG1) y KTH2 (IgM) neutralizan el HIV en las infecciones in vitro y la formación de sincitios, mientras el anti - Tn MAb KTH3 (IgM) da una reacción cruzada con el sialosil - Tn y neutraliza las infecciones del HIV y la formación de sinci- 1 tios. La inmunización de conejos con el antígeno Tn produce un efecto de neutralización inmune delhiv,comosehaestimadopormediodela prueba de infección con HIV in vitro. La conjugación descrita en el Ejemplo 2 debería mostrar propiedades similares a los antígenos de mucina Tn naturales, y debería introducir la misma respuesta humoral (anticuerpo) en los animales y en el hombre. Usando una secuencia peptídica procedente de la glicoproteína de la envolvente del HIV, se puede suponer que también se introducirán las respuestas inmunes, humorales y eventualmente celulares, a la proteína del HIV

11 19 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Usodeunanticuerpocontraelcarbohidrato antígeno Tn, caracterizado porque consiste en la preparación de un medicamento para el uso en la inhibición o la ralentización de la progresión del SIDA o del ARC. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. 3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el anticuerpo puede obtenerse a partir de un hibridoma con las características 1 del depositado bajo el número de acceso ECACC Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el anticuerpo puede obtenerse a partir de un hibridoma con las características del depositado bajo el número de acceso ECACC Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el anticuerpo puede obtenerse a partir de un hibridoma con las características del depositado bajo el número de acceso ECACC NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 11

12 12 ES T3

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Int. Cl. 7 : C08B 37/10 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 k Número de publicación: 2 161 61 21 k Número de solicitud: 009901671 1 k Int. Cl. 7 : C08B 37/ A61K 31/727 A61P 7/02 k 12 SOLICITUD DE PATENTE A1 22

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11 knúmero de publicación: 2 170 589. 51 kint. Cl. 7 : A61K 31/165 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 170 89 1 kint. Cl. 7 : A61K 31/16 A61K 9/08 A61K 47/ A61P 29/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud

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11 Número de publicación: 2 208 435. 51 Int. Cl. 7 : A61K 31/255. 72 Inventor/es: Baumgart, Joachim. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 8 43 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/2 A61P 37/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 009799.2 86 Fecha

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