Comité Provincial de Medicamentos Informe de Evaluación- 2011

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1 Comité Provincial de Medicamentos Informe de Evaluación Identificación del fármaco - Solicitud Fármaco: Misoprostol 25 microgramos uso vaginal Droga solicitada por: Servicio de Obstetricia del Hospital Provincial Neuquén Indicación clínica solicitada: Maduración cervical Inducción del trabajo de parto con feto vivo Inducción de trabajo de parto en embarazos con feto muerto y retenido En Noviembre de 2010, el mismo Servicio agrega a la solicitud, comprimidos de 200 mcg para : Inducción de trabajo de parto en embarazos con feto muerto y retenido en el 1º y 2º trimestre (dosis de 800 microgramos) Inducción de trabajo de parto en embarazos con feto muerto y retenido en los de término (200mcg) Autores del Informe Autora: Noemí Alemany (Comité Provincial de Medicamentos y Comité de Medicamentos de HPN) Contacto: noemi.alemany@speedy.com.ar Revisores: Marcela Fontana, Sergio Schvartzman (Comité Provincial de Medicamentos) Declaración de conflictos de interés de la autora y revisores: Ninguna Fecha de Inicio del Informe: abril de 2011 Fecha de finalización del informe: octubre de

2 Introducción No cabe duda que en el momento actual el misoprostol es un medicamento de uso común por los gineco-obstetras latino americanos. En una encuesta aplicada en tres países acerca del uso del misoprostol, los médicos respondieron que lo usaban para la evacuación uterina en caso de feto muerto intraútero (61%), en abortos retenidos (57%) y para inducir el parto (46%). Su popularidad se explica por ser un fármaco barato, termoestable y efectivo para provocar contracciones uterinas. El problema es que no está aprobado con estas indicaciones en la mayoría de nuestros países y por lo mismo se usa de muchas maneras diferentes y, lo que es más grave, su uso inapropiado puede ocasionar hiperestimulación y rotura uterina, lo que pone en riesgo la vida de la madre y del feto 1 Existen en las últimas décadas variadas experiencias en Latinoamérica y tercer mundo en uso de misoprostol para la inducción del parto o aborto con feto muerto 2 3, la inducción del parto con feto vivo 4 5 y la interrupción precoz del embarazo6. El citado trabajo de Margulies y col de 1991, en Argentina, es el primero sobre misoprostol como agente de maduración e inductor del trabajo de parto en gestantes con feto vivo. El misoprostol cuenta con importantes ventajas para el uso clínico. Su costo es aproximadamente 100 veces menor que cualquier otra prostaglandina, tiene un tiempo de vida media prolongado, es fácil de administrar y no requiere de cadena de frío para su almacenamiento. El misoprostol fue evaluado por el comité de Medicamentos del Hospital Neuquén en el año 2003, concluyéndose que si bien era efectiva y más económica que la dinoprostona, no se encontraba en el mercado disponible para su uso gineco-obstétrico, tanto en su formulación como en forma farmacéutica adecuada. Este panorama se ha modificado con la disposición de ANMAT de octubre de 2010 (ver más adelante Licencia de comercialización). 1 FLASOG. Uso de Misoprostol en Obstetricia y Ginecología. Editor: Aníbal Faúndes. Segunda edición, Marzo 2007 Mariani Neto C, Leao EJ, Barreto MCP, Kenj G, Aquino MM, Tuffi VHB. Uso do misoprostol para inducao do parto com feto morto. Rev Paul Med 1987; 105: Bugalho A, Bique C, Machungo F, Faundes A. Induction of labor with intravaginal misoprostol in intrauterine fetal death. Am J Obstet Gynecol Aug;171(2): Margulies M, Campos Perez G, Voto LS. Misoprostol to induce labor [letter]. Lancet 1992; 339: Bugalho A, Bique C, Machungo F, Faundes A. Low-dose vaginal misoprostol for induction of labor with a live fetus. Int J Gynaecol Obstet May;49(2): Bugalho A, Bique C, Almeida L, Faundes A. The effectiveness of intravaginal misoprostol (Cytotec) in inducing abortion after eleven weeks of pregnancy. Stud Fam Plann 1993;24(5):

3 Proceso de Búsqueda, Evaluación e Indicaciones La búsqueda bibliográfica fue realizada por distintos investigadores en forma independiente. Se consultó bibliografía en: Medline Lilacs Biblioteca Cochrane en sus distintos componentes Tripdatabase Clinical Trials.gov National Institute for Health and Clinical Excellence Clinical Guidelines Dahceta Bulletin on the effectiveness of health service interventions for Decision makers Bibliografía entregada por la industria farmacéutica: División médica de ScheringPlough; Alfabeta.net; Laboratorio Klonal Se utilizó la escala GRADE para clasificar los niveles de evidencia y grados de recomendación (ver anexo). Características Farmacológicas Descripción del medicamento: El misoprostol es un análogo semisintético de la prostaglandina E1 (PGE1). Las prostaglandinas se encuentran en casi todas las células del organismo, teniendo como precursor el ácido araquidónico. Durante años fueron olvidadas hasta que en 1960 Bergstrom logró cristalizar las prostaglandinas PgE y PgF. Figura 1: Estructura química del misoprostol: Consiste de cantidades aproximadamente iguales de dos diasterómeros de prostaglandina análoga a la E1. Fuente: G.D. Searle & Company 3

4 Mecanismo de acción: Al igual que otras prostaglandinas produce maduración cervical, dilatación y reblandecimiento del cuello uterino por disminución de la cantidad de fibras de colágeno y permitiendo que se intercale entre ellas una mayor cantidad de agua. Por otro lado, y de forma consecutiva, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. Cuando es administrado por vía vaginal el misoprostol produce un mecanismo adicional de acción, mediante la liberación local de óxido nítrico. Dicho efecto se describe solamente en los casos de mujeres embarazadas7 8. Los dos mecanismos de activación de la remodelación cervical originada en las prostaglandinas y en el óxido nítrico, se potencian. En embarazos de término existe una correlación entre la liberación de óxido nítrico cervical y el score de Bishop Dosis y vías de administración: En la búsqueda de la vía y dosis más efectiva e inocua, se han utilizado múltiples esquemas para la inducción del trabajo de parto. Un ensayo clínico randomizado comparó misoprostol oral (100 mcg) versus misoprostol vaginal (25 microg) dado cada 3-4 hs para inducción. No hubo diferencias significativas en tiempo hasta el parto, tasa de cesáreas, efectos adversos y evolución neonatal entre la rama oral y la vaginal del estudio 11. Una extensa experiencia clínica ha demostrado que la administración vaginal es más efectiva y está asociada con menores efectos adversos, como náusea y diarrea. Una revisión de Cochrane12 comparó misoprostol vaginal con oral. Diferentes regímenes de misoprostol oral parecieron ser menos efectivos que la vía vaginal. Más mujeres que usaron misoprostol oral no lograron el parto vaginal dentro de las 24 horas comparadas con aquellas que usaron la vía vaginal (50% vs.39.7%; RR=1.27; 95%CI: ). La tasa de cesáreas fue más baja en el grupo oral 7 Pongsatha S, Vijittrawiwat A, Tongsong T. A comparison of labor induction by oral and vaginal misoprostol. Int J Gynaecol Obstet 2005 Feb; 88(2): Muzonzini G, Hofmeyr G. Buccal or sublingual misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database Syst Rev 2004 Oct 18;(4):CD Vaisanen-Tommiska M, Nuutila M, Aittomaki K,Hiilesmaa V, Ylikorkala O. Nitric oxide metabolites in cervical fluid during pregnancy: further evidence for the role of cervical nitric oxide in cervical ripening. Am J Obstet Gynecol 2003;188(3): Chiossi G, Verocchi G, Venturini P, Facchinetti F. Changes in cervical nitric oxide concentration correlate with Bishop score and cervical length modifications in prostaglandin E2-mediated induction of labor. J Soc Gynecol Investig 2006;13(3): Hall R, Duarte-Gardea M, Harlass F. Oral versus vaginal misoprostol for labour induction. Obstet Gynecol 2002; 99: Alfirevic Z. Oral misoprostol for induction of labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, Oxford: Update Software. Updated in Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD

5 comparado con el vaginal (16.7% vs. 21.7%; RR: 0.77; 95%CI: ). Tres estudios sugirieron que dosis orales más altas (100 mcg o más) eran más efectivas, pero el éxito en lograr el parto vaginal dentro de las 24 horas debe ser cuidadosamente balanceado contra la probabilidad de evoluciones adversas. No se encontraron diferencias significativas entre la vía oral y la vaginal con respecto a hiperestimulación uterina con cambios en la frecuencia cardíaca fetal y no se reportaron morbilidades maternas o neonatales severas. La biodisponibilidad del misoprostol por vía vaginal, es tres veces mayor que por vía oral. Después de la administración vaginal, la concentración plasmática del misoprostol se eleva gradualmente, alcanzando el pico máximo entre 60 y 120 minutos, y declina lentamente llegando hasta el 61% del nivel máximo a los 240 minutos después de la administración (Figura 2). Figura 2. Concentración plasmática media del ácido misoprostoico en los diferentes intervalos de tiempo según 13 la administración oral y vaginal de 400μg de misoprostol (Modificado de Zieman et al., 1997). Además, cuando a la vía vaginal se añade agua al misoprostol, los niveles séricos permanecen más elevados (hasta 6 horas después de la administración), lo que sugiere que la absorción esté aumentada en esta situación, pero todavía no está claro si esto tiene una implicación clínica significativa. Esta última observación está de acuerdo con relatos de que las píldoras no se disuelven en todas las mujeres que reciben misoprostol por vía vaginal. Es probable que de esta observación empírica se tenga como resultado la costumbre de algunos clínicos de humedecer las píldoras antes de su introducción en la vagina. Como las píldoras de misoprostol oral están diseñadas para disolverse en el ph ácido del estómago, la 13 Zieman M, Fong SK, et al. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration. Obstetrics & Ginecology, 1997; 90:

6 solubilidad del misoprostol administrado vaginalmente debería ser mejor investigada. Este es un detalle que hay que considerar solamente cuando se utilicen por vía vaginal productos comerciales del misoprostol desarrollados para vía oral. El estudio de la contractilidad uterina mostro que después de la administración vaginal el tono uterino se modifica muy precozmente, iniciando su elevación a los 21 minutos y alcanzando su máximo cerca de los 46 minutos. Todas las embarazadas desarrollaron contracciones uterinas que aumentaron de intensidad progresivamente, durante el periodo de observación de cuatro horas14. La principal revisión de Cochrane sobre el tema15 comparó los efectos de diferentes dosis de misoprostol vaginal. Las dosis más bajas (<50 mcg) estuvieron asociadas con mayor necesidad de uso de ocitocina, menor hiperestimulación uterina (con y sin cambios en la frecuencia cardíaca fetal), y una tendencia no significativa a menor tasa de admisión en terapia neonatal. Los regímenes de dosis más bajas no mostraron más falla en lograr la terminación del parto dentro de 24 hs. Basados en este análisis, los revisores de Cochrane recomiendan una dosis inicial de 25 mcg cada cuatro horas. Metabolismo y excreción: Una vez es absorbido, el misoprostol sufre un metabolismo hepático intenso y casi completo, dando lugar a metabolitos como su derivado desacetilado, que es el responsable de su actividad. Dicho metabolito ácido sufre un metabolismo adicional mediado por los sistemas oxidativos de los ácidos grasos y una posterior reducción del grupo cetona genera compuestos carentes de actividad. El misoprostol no induce ni inhibe el sistema enzimático oxidativo del citocromo P450, por lo que no produce interacciones con medicamentos como teofilina, warfarina, benzodiazepinas y otros medicamentos que utilizan esta misma vía de metabolismo. El misoprostol se elimina fundamentalmente por metabolismo y posterior excreción en orina (73%) apareciendo en ésta en menos del 1% en forma inalterada. Se han encontrado pequeñas cantidades en heces (15%), probablemente por eliminación biliar. 14 Danielsson KB, Marions L, Rodriguez A, Spur BW, Wong PYK, Bygdeman M. Comparison between oral and vaginal administration of misoprostol on uterine contractility. Obstet Gynecol 1999;93(2): Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004 (Updated 2009). 6

7 Pacientes con hepatopatías o insuficiencia renal de moderada a grave, deben ajustar las dosis de misoprostol ya que los valores de Cmax y AUC pueden llegar a ser casi el doble que en pacientes sanos16. Licencia de comercialización: Misoprostol está aprobado por la FDA desde 1988 como droga antiulcerosa o para prevenir la úlcera gástrica en los pacientes que consumen AINE. En el 2000, la mifepristona (un noresteroide sintético antagonista de la progesterona) fue aprobada por FDA para terminación precoz del embarazo, pero el misoprostol todavía no está aprobado para este uso. De hecho no está aprobado su uso en ginecología y obstetricia, y la FDA modificó el prospecto del misoprostol en 2002 haciendo constar que su uso está contraindicado en mujeres embarazadas por sus propiedades abortivas y advierte sobre los riesgos de hipertonía y rotura uterina si es usado outside of its approved indication en la inducción y trabajo de parto17. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) autorizó en el año 2009 la combinación mifepristona/misoprostol para la indicación de aborto médico en formulaciones oral y vaginal. Misoprostol como monodroga no está autorizado por esta agencia europea 18. Misoprostol fue incluido en el año 2005 en la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS19 para el tratamiento del aborto incompleto y como inductor del parto20. En nuestro país fue recientemente autorizado por disposición 6291 de ANMAT (10/2010), en su formulación vaginal, para: Inducción de trabajo de parto a término con feto vivo, presentación cefálica y gesta única, cuando el cuello uterino esta inmaduro (Índice de Bishop 6), siempre que no existan contraindicaciones fetales o maternas. Inducción del trabajo de parto con feto muerto y retenido y: - edad gestacional definida por ecografía 27 semanas, cuando el cuello uterino está inmaduro (Índice de Bishop 6), - edad gestacional definida por 16 Label information approved for Misoprostol (Cytotec). Drugs@FDA. Disponible on-line en Último acceso oct FDA Postmarket Drug Safety Information for patients and providers. Disponible online en: 18 European Medicines Agency. Información sobre droga Misoprostol. Disponible on-line en Último acceso octubre OMS. Listado de Medicamentos Esenciales. Disponible online en 20 WHO Technical Report. Review: Expert Committee Member. MISOPROSTOL (Low dose for labour induction at term) Author: Lenita Wannmacher. Feb

8 ecografía 27 semanas, cuando el cuello uterino está maduro (Índice de Bishop >6) y no se dispone de ocitocina. 21 Los productos disponibles en el mercado argentino que se adecuan a uso gineco-obstétrico son: MISOP, Laboratorio: Laboratorio Dominguez S.A.; Certificado: 55117; Forma Farmacéutica: comprimidos vaginales; Vía de Administración: vaginal. Condición de Venta: bajo receta; uso exclusivo hospitalario; Presentaciones; blister de aluminio/pvc de 4, 20, 48 y 100 comprimidos conteniendo misoprostol (como complejo hpmc) 25 mcg. Efectividad Pregunta de investigación #1: Para la inducción del parto en el tercer trimestre de embarazo, el misoprostol vaginal es más efectivo que la infusión de ocitocina? En una investigación diseñada sobre 104 pacientes a término que requerían inducción del parto sin contraindicaciones a prostaglandinas, randomizada y doble ciego, utilizando misoprostol a 50 mcg de dosis inicial y después 25 mcg cada 4h. (hasta un máximo de 6 dosis) u ocitocina 1-4 mu/min; se encontró22: a) que el tiempo hasta el parto fue inferior con misoprostol (22.9±2.5h vs 27.1±2.6h, p<0.05). b) no hubo diferencias estadísticamente significativas en el % de parto vaginal o por cesárea. c) hubo más anormalidades de parto con ocitocina y menos intolerancia fetal al parto con misoprostol. d) la necesidad de ocitocina adicional fue superior para el grupo de ocitocina: 16±1 mu/min vs 9±2 mu/min, 94% de los pacientes de ocitocina vs 65% del grupo de misoprostol, p<0.05. Otra revisión evaluó misoprostol vs Prostaglandina E2 en la inducción del parto en mujeres a término con un cérvix desfavorable y membrana intacta. De 611 artículos revisados se seleccionaron 14 que cumplían los criterios de elegibilidad y calidad, cuyo endpoint primario era la tasa de parto vaginal y como secundarios, la taquisistolia y la hiperestimulación. También hicieron un análisis considerando las distintas formas de administración de misoprosotol. No hubo diferencias en el % de partos vaginales y sí 21 Boletín ANMAT. Disponible on line en Fecha último acceso: 14/10/ Ferguson JE, Head BH, Frank FH, Frank ML. Misoprostol versus low-dose oxytocin for cervical ripening: A prospective, randomized, double-masked trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 187:

9 mayor porcentaje de taquisistolia e hiperestimulación con misoprostol. Misoprostol logró mayores de tasas de parto vaginal en 24h, menor consumo de ocitocina y mayor tinción de meconio. Cuando se analizan por separado misoprostol oral y vaginal, no hay diferencia frente a prostaglandina E2 en el parto por cesárea, pero el misoprostol vaginal se asoció a mayor hiperestimulación que prostaglandina E2. Misoprostol vaginal se asoció a menor tiempo hasta parto vaginal y menor consumo de ocitocina23. Finalmente una revisión de la Colaboración Cochrane evaluó los efectos del misoprostol vaginal para la maduración cervical o la inducción del trabajo de parto durante el tercer trimestre de gestación. Se incluyeron 121 ensayos clínicos. Concluye: - Comparado con el uso de placebo, el misoprostol se asoció con un incremento en la maduración cervical (el riesgo relativo de cuello uterino desfavorable o sin modificaciones después de 12 a 24 horas de misoprostol es de 0,09; el intervalo de confianza del 95%: 0,03 a 0,24). También se asoció con una reducción en el fallo para lograr un parto vaginal en 24 horas (riesgo relativo [RR] 0,36; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,19 a 0,68). La hiperestimulación uterina, con o sin modificaciones de la frecuencia cardíaca fetal, fue mayor (RR 11,7; IC 95%: 2,78 a 49). - El misoprostol en dosis más bajas comparado con dosis más altas se asoció con una mayor necesidad de estimulación oxitócica, menor hiperestimulación uterina (con o sin cambios en la frecuencia cardíaca fetal), y una tendencia no significativa hacia un menor número de ingresos a la unidad de cuidados intensivos neonatales 24. Respuesta: El misoprostol es más efectivo que la ocitocina para la maduración cervical e igual o más efectivo que ésta para la inducción del parto en mujeres gestantes de término. Nivel de Evidencia A. Pregunta de investigación #2: En pacientes con embarazo cronológicamente prolongado, o fetos muertos y retenidos, el uso de comprimidos vaginales de misoprostol 25 mcg es más efectivo y seguro que la ocitocina? Echeverría y Rocha en un estudio randomizado para comparar la eficacia de misoprostol y ocitocina, inducen el parto a cien pacientes entre 41 y 42 semanas sin patologías agregadas. A 50 pacientes se aplicó misoprostol (100 microgramos) y las restantes, ocitocina E.V. (2 a 32 Mu/min) Se obtuvo el parto dentro de las 24 horas en el 88% de los 23 Crane JMG, Butler B, Young DC, Hannah ME. Misoprostol compared with prostaglandin E2 for labour induction in women at term with intact membranes and unfavorable cervix: a systematic review. BJOG 2006; 113: (Revisión sistemática) 24 Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004 (Updated 2009). 9

10 casos para misoprostol y solo en el 72% con ocitocina (p 0.05), el tiempo total de inducción es similar en ambos, lo mismo que los resultados obstétricos y perinatales 25 El misoprostol está indicado en todos los casos de óbito fetal con feto muerto y retenido en cualquier edad del embarazo, siempre que no haya alguna contraindicación de parto vaginal o de uso de misoprostol Por otra parte, a pesar de estar indicado en cualquier edad gestacional, es particularmente útil en el segundo trimestre del embarazo, cuando la evacuación del útero ofrece más problemas, por la baja sensibilidad del miometrio a la ocitocina y la dificultad técnica y el alto riesgo para la utilización de métodos quirúrgicos 29. Una revisión sistemática publicada en 2009 comparó los beneficios y riesgos del uso de misoprostol con otros métodos para los casos de óbito fetal en el segundo y tercer trimestre del embarazo. Se incluyeron 14 ensayos comparando diferentes intervenciones. El principal punto final fue la evacuación uterina a las 48 horas. En todos los estudios evaluados, tanto el misoprostol oral como el vaginal mostraron 100% de éxito en lograr la evacuación uterina a las 48 horas, pero la vía oral se asoció con mayores efectos adversos30. Respuesta: El misoprostol es igual o más efectivo que la ocitocina en lograr el parto vaginal en el embarazo cronológicamente prolongado, sin afectar negativamente la evolución neonatal. Para los casos de feto muerto y retenido del 2º y 3er trimestre el misoprostol vaginal también mostró ser más eficaz que la ocitocina y el misoprostol vía oral. Nivel de Evidencia A. 25 Echeverria E; Rocha M; Estudio comparativo randomizado de inducción de parto con ocitocina y misoprostol en embarazos en vías de prolongación Rev Chil Obtet Ginecol 1995; 50(2): World Health Organization. Maternal mortality in 2000: estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data, 2000, 38pp.Disponível online em publications/maternal_mortality_2000/mme.pdf 27 Rogo K. Improving technologies to reduce abortion-related morbidity and mortality. Int J Gynaecol Obstet Jun; 85 Suppl 1:S Refaey H, Templeton A. Early induction of abortion by a combination of oral mifepristone and misoprostol administered by the vaginal route. Contraception 1994 Feb; 49(2): John K. Jain, and Daniel R. Mishell, Jr. A Comparison of Intravaginal Misoprostol with Prostaglandin E2 for Termination of Second-Trimester Pregnancy.N Engl J Med 1994; 331: August 4, Gómez Ponce de León R, Wing DA. Misoprostol for termination of pregnancy with intrauterine fetal demise in the second and third trimester of pregnancy - a systematic review. Contraception Apr;79(4): Epub 2008 Dec 9. 10

11 Efectos adversos, toxicidad, riesgos Pregunta de investigación #3: El riesgo de hiperestimulación y rotura uterina usando misoprostol es semejante al riesgo de estas complicaciones durante la inducción con ocitocina? El riesgo de rotura de cicatriz de cesárea es 4 a 5 veces mayor durante la inducción con misoprostol que con ocitocina. Se estima que su uso debe ser formalmente contraindicado en presencia de cualquier cicatriz uterina Para las mujeres que tienen muerte fetal intrauterina y que han tenido una cesárea previa, el riesgo de ruptura uterina es mayor. La dosis de prostaglandina vaginal se debe reducir en consecuencia, sobre todo en el tercer trimestre36. El Comité de Práctica Obstétrica de Estados Unidos concluye que el riesgo de rotura uterina se ve incrementado considerablemente con el uso de varios agentes de maduración cervical del tipo prostaglandinas para la inducción del parto 37. Las dosis que no excedan de 25 mcg cada cuatro horas, parecerían tener una efectividad y riesgo de hiperestimulación uterina similar que los métodos convencionales para inducción del parto Respuesta: El uso de misoprostol está asociado a mayor hiperestimulación y riesgo de rotura uterina comparado con otros fármacos. Mantener las dosis de misoprostol sin exceder los 25mcg -para la inducción del parto- es lo recomendable pues aumenta la seguridad, y en este rango de dosis el riesgo parece ser asimilable al de otros métodos de inducción. De todas maneras, para las mujeres que han tenido una cesárea previa o cirugías uterinas, 31 Thulasimani M, Ramaswamy S. Comparison of oral misoprostol and oxytocin for labor induction. Obstet Gynecol 2000 May; 95(5): Abramovici D, Goldwasser S, et al. A randomized comparison of oral misoprostol versus Foley catheter and oxytocin forinduction of labor at term. Am J Obstet Gynecol Nov;181(5 Pt 1): Dickinson JE. misoprostol for second-trimester pregnancy termination in women with a prior cesarean delivery. Obstet Gynecol Feb;105(2): Martel MJ, MacKinnon CJ; Clinical Practice Obstetrics Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologiests of Canada. Guidelines for vaginal birth after previous Caesarean birth. J Obstet Gynaecol Can 2004 Jul; 26(7): American College of Obstetricians and Gynecologista. Committee on Obstetric Practice. Committee opinion. Induction of labor for vaginal birth after cesarean delivery. Obstet Gynecol Apr;99(4): National Collaborating Centre for Women's and Children's Health. Induction of labour. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2008 Jul. 32 p. (Clinical guideline; no. 70).Disponible en consultado 10/11 37 Int J Gynaecol Obstet Jun;77(3):303-4.Induction of labor for vaginal birth after cesarean delivery. Committee on Obstetric Practice Source The American College of Obstetrics and Gynecologists, Washington, DC , USA 38 Crane JM, Bennett KA. A meta-analysis of controlled-release prostaglandin for cervical ripening and labour induction J SOGC Sep;22(9): (Metaanálisis) 39 Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2004 (Updated 2009). 11

12 donde el riesgo de ruptura uterina es mayor, no está recomendado el uso de misoprostol. Nivel de Evidencia A. Pregunta de investigación #4: El uso de misoprostol para la inducción del parto puede afectar la salud fetal o la evolución del recién nacido? La mayoría de los estudios comparando la inducción de parto con ocitocina y misoprostol muestran mayor incidencia de hipercontractilidad uterina con el uso de esta última droga. Sin embargo, no hubo diferencia en los efectos sobre el feto en relación al score de Apgar y al número de admisiones a cuidados intensivos neonatales. Lo que se encontró aumentado es la presencia de meconio en el líquido amniótico, que se cree sea un efecto directo del misoprostol sobre el tracto gastrointestinal del feto y no un signo de sufrimiento fetal agudo40. En embarazos con alto riesgo de distress fetal se realizó un ensayo comparando misoprostol con dinoprostona vaginal, y no se hallaron diferencias significativas en la vitalidad y tolerancia neonatal, incidencia de líquidos meconiales, ni en la tasa de cesáreas por distress fetal. El tiempo hasta lograr el parto vaginal fue más corto con misoprostol que con dinoprostona en este grupo de embarazos con alto riesgo de distress fetal (P=0.03)41. En la revisión sobre Oxitocina versus Misoprostol vaginal si bien la hiperestimulación uterina fue más frecuente con el misoprostol (9 estudios clínicos; RR 2.22; IC 95%: respectivamente) no se presentaron cambios asociados con la frecuencia cardíaca fetal. No hubo diferencias entre el Misoprostol vaginal y la Oxitocina en cuanto a los resultados adversos perinatales o maternos42. Respuesta: En la bibliografía disponible no existe evidencia que asocie el uso de misoprostol con evoluciones neonatales adversas en forma significativa. Nivel de Evidencia B. Pregunta de investigación #5: Cuáles son los efectos adversos descriptos con el uso de misoprostol? Se describen los siguientes: a) Efectos sobre la madre: 40 Song J. Use of misoprostol in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol Surv 2000 Aug; 55(8): Patrick Rozenberg P, Chevret S, Sénat M-V, Bretelle F, Bonnal AP, Ville Y. A randomized trial that compared intravaginal misoprostol and dinoprostone vaginal insert in pregnancies at high risk of fetal distress. Am J Obstet Gynecol 42 Aleem H, Misoprostol para la maduración cervical y la inducción del trabajo de parto; Biblioteca de Salud reproductiva de la OMS 41 12

13 Los efectos adversos son, en general, una prolongación de la acción farmacológica. Las reacciones adversas más frecuentes son: Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal (en general son dosis dependientes y se observan con dosis > 400 mcg/día). Algunos de los siguientes han sido descritos de forma ocasional o rara: Trastornos cardiovasculares: hipertensión, hipotensión, arritmia, flebitis, edema, dolor pectoral. Trastornos del sistema nervioso/psiquiátrico: mareo, confusión, somnolencia, síncope, cefalea, temblores, ansiedad, neurosis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea, bronquitis, neumonía. Trastornos musculoesqueléticos: artralgia, mialgia, calambres y agarrotamientos musculares, dolor de espalda. Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: contractilidad uterina anormal (aumento de la frecuencia, tono o duración) con o sin bradicardia fetal, ruptura uterina, ruptura prematura de membranas, desprendimiento prematuro de placenta, amnionitis, embolismo pulmonar por líquido amniótico, hemorragia vaginal. Trastornos del aparato reproductor: dilatación cervical rápida. Trastornos generales: hipertermia transitoria, escalofríos. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad. Trastornos de la piel: rash. 43 b) Efectos sobre el feto: Alteración del ritmo cardiaco fetal, acidosis fetal (ph de la arteria umbilical por debajo de 7,15), sepsis fetal intrauterina, sufrimiento fetal, síndrome de aspiración de meconio, sufrimiento fetal. c) Efectos teratogénicos: El uso indiscriminado y la falta de información sobre los límites en la edad gestacional cuando es utilizado para la interrupción de embarazos no deseados nos enfrenta a otra cara del problema del aborto clandestino. Se han detectado la aparición de malformaciones en fetos expuestos prenatalmente a misoprostol (abortos frustros) entre las que se encuentran: Defectos de reducción de miembros 43 Label information approved for Misoprostol (Cytotec). Drugs@FDA. Disponible on-line en Último acceso oct

14 Síndrome de Moebius44 Artrogrifosis Pie bot Hidrocefalia Hipoglosia, hipodactilia Anomalías en los huesos del cráneo Anillos de constricción (tipo brida)45 Respuesta: Los efectos adversos más comunes no son de gravedad, siendo la vía vaginal en general bien tolerada. Como muchos efectos indeseables son dosis dependiente, emplear un esquema de dosis bajas ofrece un perfil de mayor seguridad. Nivel de Evidencia B. Precauciones y contraindicaciones La información farmacológica recomienda precaución en pacientes con: Epilepsia o antecedentes de epilepsia. Enfermedad renal y/o hepática. Enfermedad cardiovascular. Hipotensión. El misoprostol podría inducir la aparición de hipotensión arterial por el efecto vasodilatador periférico de las prostaglandinas. Debe tenerse precaución al administrar misoprostol comprimidos vaginales a pacientes con ruptura de membranas corioamnióticas. Debe administrarse con precaución en los casos de corioamnionitis (infección de las membranas placentarias y del líquido amniótico), y mola hidatiforme46. Contraindicaciones: Hay que distinguir las contraindicaciones del parto vaginal, las contraindicaciones a la inducción del parto, y las contraindicaciones específicas del misoprostol como fármaco. a) Contraindicaciones del parto vaginal47 44 Bos-Thompson,M-A, Hillaire-Buys,D, Roux,C, Faillie,JL, Amram,D. Möbius syndrome in a neonate after mifepristone and misoprostol elective abortion failure. Ann Pharmacother 2008;42: Osorio O, Andrea et al. Embriopatías asociadas al uso de misoprostol. Rev. chil. obstet. ginecol., v. 72, n. 5, Disponible en < 46 ANMAT 47 FLASOG, Uso de Misoprostol en Obstetricia y Ginecología, 2ª ed, Marzo

15 Absolutas: Desproporción feto pélvica Situación Transversa Prolapso de Cordón Placenta Previa Central total Vasa Previa Cirugía previa del fondo uterino Más de una cesárea previa Embarazo Gemelar con primer feto en transversa Carcinoma cérvico uterino Infección herpética activa Relativas: Embarazo Gemelar con fetos en cefálica Polihidramnios Presentación Podálica Hipertensión Severa Enfermedad Cardiaca de la madre. b) Contraindicaciones para el uso de misoprostol para inducción del parto: La principal contraindicación es el antecedente de cesárea previa o de otra cicatriz uterina, por el mayor riesgo de rupturas uterinas. Las demás contraindicaciones son las mismas del parto vaginal. c) Contraindicaciones del misoprostol Insuficiencia Hepática Insuficiencia renal Desnutrición severa Historia de enfermedad cerebrovascular Coagulopatías Alergia a las PG o antecedente de hipersensibilidad a la droga. 15

16 Costos En el año 2003 cuando evaluamos la pertinencia del uso de misoprostol vs dinoprostona, hacíamos la salvedad que si bien el costo resultaba más económico a favor del misoprostol, la barrera por la cual no lo aprobábamos es que no había formulación en el mercado como monodroga. Hoy contamos con un laboratorio que comercializa misoprostol en capsulas vaginales de 25mcg, SOLO para USO HOSPITALARIO (Ver anteriormente Licencia de Comercialización). De igual forma vale que hagamos una breve reseña sobre los valores de mercado de ambas prostaglandinas y ocitocina: Dinoprostona, $419,63 x tableta 2 dosis $ Misoprostol 25 mcg $ 261 x 20 comp 3 dosis $ 39 (Misop) $ 13 por comp Ocitocina $ 2,27 hasta ampollas 10U $ 14,97 c/u Ocitocina $ 1,47 hasta $ 2,94 x paciente ampollas 5U $ 12,36 c/u $ 24,18 x paciente Costo de ocitocina obtenido de manual Alfabetanet online, precios a octubre El precio más económico corresponde al laboratorio Veinfar; el precio más elevado corresponde al laboratorio Fada. Precio del Misoprostol: información del laboratorio productor. Cabe comentar que al costo de la ocitocina hay que sumarle el de los insumos que implica un acceso venoso (solución parenteral, vía, catéteres), costo que podrá evitarse al menos en algunos trabajos de parto. 16

17 Conclusiones En base a la bibliografía revisada hasta el momento, hacemos una recomendación fuerte (GRADE 1) a favor de incorporar misoprostol 25mcg comprimidos vaginales para: Inducción del trabajo de parto con feto vivo Maduración cervical Inducción del trabajo de parto con feto muerto y retenido 27 semanas Esta droga será utilizada en el ámbito hospitalario y prescripta bajo receta archivada.- Observaciones y recomendaciones finales El presente documento pretende evaluar la conveniencia de incluir una droga en el Formulario Terapéutico Provincial y no constituye de por sí una guía clínica ni puede sustituir el criterio del médico actuante en dichas situaciones. Queda pendiente evaluar la incorporación de capsulas de 200mcg, para las indicaciones de inducción de trabajo de parto para feto muerto y retenido < 27 semanas y para aborto terapéutico y /o aborto no punible; esta última indicación será un tema pendiente en el marco de las políticas de derechos de salud sexual y reproductiva, donde se debe incorporar el tema como un problema de salud pública, conjuntamente con las reformas que desde lo legal deban hacerse. La Organización Mundial de la Salud estima que a escala mundial 1 de cada 8 muertes maternas se debe a complicaciones relacionadas con el aborto, y esto evidencia la gran importancia que tiene esta práctica como problema de Salud. PublicaDe acuerdo con una publicación de la OMS, en países desarrollados donde el aborto es legal y se practica dentro del sistema de salud, la mortalidad materna es menor a un deceso por cada 100 mil abortos realizados. En cambio en países en vía de desarrollo donde el aborto es legalmente restringido se estima que la mortalidad oscila entre 100 y 1000 muertes por cada 100 mil procedimientos. Esto es debido a las condiciones inadecuadas y la capacitación insuficiente de las personas que realizan los abortos en la clandestinidad a que lo obliga su carácter de ilegales. Para reducir estas defunciones se ha tratado de provocar cambios sociales y legales, y de buscar métodos y técnicas de interrupción del embarazo que resulten más seguros. 17

18 Recientemente fue publicado un trabajo de investigación de la dirección de salud sexual y reproductiva de la provincia de Neuquén sobre Percepciones, prácticas y actitudes de los profesionales médicos en la atención del aborto entre otras conclusiones dice: En el plano de las políticas sanitarias a nivel nacional, esperamos que esta investigación así como otras que se han hecho- contribuya a que se pongan en marcha los mecanismos necesarios para normatizar y garantizar la accesibilidad y el uso del misoprostol de 200mcg para uso gineco-obstétrico. Anexo. Definiciones de Nivel de Evidencia y Grados de Recomendación Sistema GRADE de Niveles de evidencia y grados de recomendación. BMJ 3 may 2008 Vol 336; Nivel de la Evidencia Científica Disponible: Alta calidad Moderada calidad Baja calidad Muy baja calidad A B C D Definiciones: Alta calidad: Es poco probable que futuras investigaciones modifiquen nuestra confianza en la estimación del efecto. Moderada calidad: Es probable que futuras investigaciones modifiquen de forma importante nuestra confianza en la estimación del efecto. Baja calidad: Es muy probable que futuras investigaciones modifiquen de forma importante nuestra confianza en la estimación del efecto. Muy baja calidad: Cualquier estimación de efecto es incierta. Grados de Recomendación: Recomendación fuerte para utilizar una intervención Recomendación débil para utilizar una intervención Recomendación débil para no utilizar una intervención Recomendación fuerte para no utilizar una intervención Definiciones e implicancias de una recomendación fuerte: Para los pacientes: 18

19 La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleve adelante el curso de acción recomendado, y sólo una pequeña proporción de los pacientes no. Para los médicos: La mayoría de los pacientes deberían recibir el curso de acción recomendado. Para las autoridades sanitarias: La recomendación puede adoptarse como política en la mayoría de las situaciones. Definiciones e implicancias de una recomendación débil: Para los pacientes: La mayoría de los pacientes en su situación desearían que se lleve adelante el curso de acción recomendado, pero muchos pacientes no. Para los médicos: Debe reconocerse que las distintas opciones no son igualmente adecuadas para todos los pacientes. Deben ayudar a sus pacientes a elegir una opción adecuada a sus valores y preferencias. Para las autoridades sanitarias: La desición de cobertura requiere un importante debate, y que se involucren los distintos interesados. 19