TUBERCULOSIS. Guía de Actuación Clínica en A. P. AUTORES. Ildefonso Espinosa Freire Médico de Familia. Centro de Salud Malvarrosa

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1 TUBERCULOSIS Guía de Actuación Clínica en A. P. AUTORES Ildefonso Espinosa Freire Médico de Familia. Centro de Salud Malvarrosa Máximo E. Pérez Gonzalvo Médico especialista en Neumología. Jefe del CPC de Tuberculosis, Epidemiologia Dirección General para la Salud Pública. Antonio Ruiz Hontangas Enfermero. Centro de salud Ribarroja

2 1. EPIDEMIOLOGIA La tuberculosis ha convivido con el hombre a lo largo de toda su historia y en la actualidad constituye aún para muchos países pobres una grave endemia, tal como ocurría en Europa en la Edad Media. El descenso de la tasa de mortalidad por tuberculosis muestra una pendiente casi constante con un descenso del 4% a lo largo de la historia. Este hecho ha sido consecuencia sobre todo de las mejoras de las condiciones de vida y de l os adelantos médicos dirigidos al diagnóstico, tratamiento y prevención de la enfermedad. 1.1 Situación de la tuberculosis en el mundo La tuberculosis es la enfermedad infecciosa que causa más muertes en los adultos. Ante una enfermedad que se creía en vías de ser erradicada, la O.M.S. en 1993 declaró frente a la situación epidemiológica mundial, una emergencia global. Según un reciente informe (1) la situación epidemiológica antes descrita está empeorando y cada vez es más peligrosa. La desaparición y empeoramiento de muchos Sistemas de Salud, la generalización de la pandemia del VIH/SIDA y el cada vez mayor número de cepas multirresistentes hacer prever un futuro poco halagüeño. Se estima que entre el año 2000 y el 2020, 200 millones de personas enfermaran y 35 millones morirán por tuberculosis si no se extreman las medidas de control Situación de la tuberculosis en Europa. En 1997 fueron declarados en la Región Europea (1) y la tasa de incidencia fue de 39,9/ Existían grandes diferencias entre los países del Centro de Europa y del Este que mostraban las tasas de incidencia más elevadas. Así Noruega, Suecia y Luxenburgo mostraron una incidencia < 10/ hb., Holanda, Francia, Alemania y Reino Unido indicaron una incidencia entre 10 y 20/ hb. Países como Kyrgyzstan (119,3 por hb), Rusia (82,3 por 1

3 hb), Lituania (78,7 por hb.) y Bosnia (71,2 por hb) mostraron las tasas de incidencia más altas Situación de la tuberculosis en España Con el fin de conocer la situación epidemiológica de España el Instituto de Salud Carlos III promovió la realización de un estudio específico sobre la enfermedad que permitiera completar la información de la red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (PMIT) (2). El ámbito abarcó desde mayo de 1996 hasta abril de Las conclusiones de forma sucinta fueron: La incidencia global fue de 38,51/ para el territorio nacional. El 36% de los pacientes tenia microbiología positiva con una tasa de bacilíferos del 14/ Existía una interacción importante entre la tuberculosis y el VIH ya que casi un 20% de los pacientes seran seropositivos. La mediana desde el inicio de síntomas hasta la instauración de tratamiento antituberculoso fue de 41 días. La información sobre el estudio de contactos así como de la evolución del enfermo en las historias clínicas era escasa Situación de la tuberculosis en la Comunidad Valenciana Desde 1950 hasta los años ochenta se observó un descenso espectacular de la mortalidad y morbilidad debido a la eficacia de la quimioterapia. Sin embargo los valores indicados desde 1965 hasta 1985 distaban al parecer, de la realidad y se atribuyen hoy a una probable infradeclaración. 2

4 En se creó el Plan de Prevención y Control de la Tuberculosis 3 con las siguientes líneas de actuación prioritarias: 1.-La identificación precoz de los enfermos, el tratamiento y seguimiento de los mismos hasta la curación. 2.-La búsqueda activa de casos de infección y/o enfermedad en los colectivos de alto riesgo. 3.-La identificación y tratamiento de nuevos infectados entre los convivientes del enfermo tuberculoso. La situación epidemiológica actual indica 4 : 1. Leve descenso de la Tasa de Incidencia desde 1994 (30,05/ hb.) hasta la actualidad (22/ hb. en el año 2000). La Comunidad Valenciana ocuparía un lugar intermedio en el conjunto de CCAA de España. 2. Alto índice de bacilíferos (45%). 3. Amplias variaciones entre las áreas sanitarias con mayor agregación en los núcleos urbanos y el cinturón periférico de Valencia (Areas 8, 9, 4 y 6 ). 4. La Tasa de Incidencia más alta la registra la provincia de Valencia, después la de Castellón y por último la de Alicante. 5. Distribución etaria con aumento de casos el grupo de 25 a 45 años con una importante contribución de casos VIH y/o ADPV y un aumento de casos en edades > 65 años. 6. El 23% de los casos mostraron patología de riesgo asociada: VIH y/o ADPV y/o Alcoholismo. 7. Aumento lento pero progresivo de casos en extranjeros (6,3% de la declaración en 2000). 2. DEFINICION Y CLASIFICACION 2.1. Definición La tuberculosis es una infección bacteriana crónica causada por el Mycobacterium Tuberculosis, que se caracteriza por la formación de granulomas en los tejidos infectados y una reacción inmunológica mediada por células. Generalmente la infección se localiza en los pulmones aunque puede afectar a otros órganos. En ausencia de un tratamiento eficaz, la evolución es crónica y debilitante y provoca generalmente la muerte 5. 3

5 2.2. Etiología Esta causada por el Mycobacterium Tuberculosis perteneciente al género Mycobacterium, por el Mycobacterium bovis y por el Mycobacterium Africanum que forman el complejo Mycobacterium Tuberculosis. Son gérmenes gramm positivos, ácido alcohol resistentes, aerobios estrictos muy sensibles a la luz y muy resistentes a la desecación Patogenia La fuente de infección la constituye el enfermo casi exclusivamente. Constituye además el reservorio junto al infectado y el ganado bovino, este último en la actualidad mucho menos frecuente en nuestro medio. El mecanismo de transmisión es en la mayoría de los casos, siempre la vía aerógena. El enfermo al hablar, toser, reír, cantar, estornudar y sobre todo al toser elimina los núcleos goticulares de Wells, microgotas de un tamaño inferior a 10 micrones, en forma de aerosol que pueden ser inhaladas por un sujeto sano y quedar alojadas en el alvéolo. En este momento se ponen en marcha los mecanismos defensivos. Si la carga infectante es escasa los macrófagos pulmonares van destruir los bacilos sin que ocurra la infección. Sin embargo si esta reacción no es posible los bacilos van a poder multiplicarse en su interior y estos mismos macrófagos van a estimular a los Linfocitos T con lo que se inicia la respuesta inmune celular. Todo ello va a conducir a un acúmulo de células epitelioides algunas de ellas de Langhans, que conocemos como granuloma. El granuloma tarda de tres a diez semanas en desarrollarse. Su existencia ya se acompaña de la presencia de Linfocitos sensibilizados en sangre de forma específica por lo que la prueba de la tuberculina va a ser positiva al poderse desarrollar respuestas inmunes localizadas aunque no va a tener traducción radiológica. Esta lesión puede necrosarse en el centro y formará el complejo tuberculoso primario junto a la afectación de los ganglios linfáticos vecinos efectados. En el porcentaje más elevado de los casos no se va a progresar a enfermedad y los bacilos acantonados van a pervivir en estado latente sin manifestaciones clínicas aparentes. La persona tiene una infección tuberculosa y los vamos a identificar dada su positividad en la prueba de la tuberculina. En el resto de los casos cuando ha ocurrido la infección, la lesión va a progresar a enfermedad pulmonar de forma preferente, con manifestaciones clínicas, radiológicas y con la presencia e identificación del germen en las muestras biológicas. El desarrollo de la enfermedad va a ocurrir en algunos casos de forma temprana en los 5 años siguientes a la infección, sin embargo en el resto de los casos el intervalo, y este hecho es una característica importante de la historia natural de la enfermedad, es impredecible ya que pueden transcurrir varias décadas para su aparición. 4

6 2.4. Clasificación Clase 0: No hay exposición al bacilo, no hay infección: son las personas sin antecedentes de exposición al bacilo y prueba tuberculínica negativa, habiendo descartado el efecto Booster. Clase 1: Exposición al bacilo, sin infección: sujetos con antecedentes de exposición al bacilo y prueba tuberculínica negativa. Si la exposición ha ocurrido en los últimos tres meses requiere seguimiento. Clase 2: Infección tuberculosa, sin enfermedad: cuando la prueba tuberculínica es positiva y la clínica y exploraciones complementarias no muestran hallazgos patológicos. Clase 3: Tuberculosis (enfermedad) clínicamente activa: paciente con historia clínica y exploraciones complementarias que conducen al diagnóstico aunque el criterio definitivo lo constituye el aislamiento del bacilo de Koch. Pertenecen a este apartado los pacientes hasta finalizar el tratamiento. Clase 4: Tuberculosis (enfermedad) sin actividad clínica: son sujetos con historia previa de tuberculosis o lesiones radiológicas específicas estables y prueba tuberculínica positiva, en los que no se aísla el bacilo y no existe clínica y/o exploraciones complementarias que sugieran enfermedad activa. Clase 5: Sospecha de tuberculosis: son pacientes con signos o síntomas que inducen a plantear el diagnóstico de tuberculosis. Están pendientes de completar el estudio. No deberían permanecer más de tres meses sin confirmar o descartar el diagnóstico. American Thoracic Society. Normas Diagnósticas y Clasificación de la Tuberculosis y otras enfermedades por micobacterias.am Rev Respir Dis, : CRITERIOS DIAGNOSTICOS 3.1 DIAGNOSTICO DE LA INFECCION TUBERCULOSA 6,7 El diagnóstico de la infección tuberculosa se basa en el resultado de la prueba de la tuberculina (PT).(ver ANEXO 1º) Fundamento de la técnica La Prueba de la tuberculina se basa en la capacidad de inducir la infección tuberculosa una hipersensibilidad celular retardada o Tipo IV. Esta reacción esta mediada por linfocitos T4 sensibilizados que son capaces de reconocer de forma específica las fracciones antigénicas de la micobacteria ante la que han sido activados y desencadenar así una respuesta. Cuando se infiltra intradémicamente las tuberculinas y existen suficientes Linfocitos T4 activados, por la presencia de bacilos, se producirán unas alteraciones locales que irán desde la presencia de una 5

7 induración característica a la necrosis epidérmica. Estas alteraciones epidérmicas son fácilmente detectables y se pueden medir a simple vista. La prueba de la tuberculina, por lo tanto, pone de manifiesto la existencia de infección tuberculosa. Tuberculina El Centro para la Prevención y Control de la Tuberculosis de la DGSP de la Conselleria de Sanitat establece que, siguiendo las recomendaciones aceptadas para España, la Prueba de la Tuberculina se realice mediante la Tuberculina PPD- RT-23 estabilizada con Tween 80 inyectando intradérmicamente 2 UI que se corresponden a 0,1 ml de la dilución. Realización de la técnica : Intradermoreacción de Mantoux Se recomienda la utilización de jeringas con aguja incorporada, especialmente diseñadas para realizar test cutáneos o para la administración de insulina. Se introduce la aguja en el fino pero resistente grosor de la epidermis. Una vez a penetrado la aguja se infiltra la dilución de forma tal que se forma un pequeño habón o pápula de una palidez blanquecina por la isquemia que origina el aumento de presión intradérmica y que adopta un aspecto de piel de naranja por la tensión de los folículos pilosebáceos. No debe utilizarse alcohol en la desinfección de la zona. La reacción de hipersensibilidad retardada comienza aproximadamente a las 5-6 horas y alcanza el máximo a las 72 horas. Lectura de la prueba La lectura de la Prueba de la tuberculina se realizará a las 72h (tres días). Se medirá el diámetro transversal de la induración. Se recomienda utilizar la TECNICA DE SOKAL que se efectúa flexionando el codo en ángulo recto se traza con un bolígrafo una línea recta perpendicular al eje longitudinal del antebrazo a nivel del mayor diámetro transversal de la induración visible comenzando a 1 cm más allá del borde apreciable de esta induración. Se traza la línea efectuando una ligera presión sobre la piel de forma tal que al llegar al borde de la induración se notará cierta resistencia que indica en inicio de ésta. Se marca este punto y se procede de la misma forma en el otro lado y se vuelve a marcar. Finalmente se mide el eje transverso imaginario que queda entre los dos puntos que indica el diámetro de induración. Interpretación del resultado y Diagnóstico Consideraremos que el resultado es positivo y que por lo tanto el sujeto estudiado debe ser considerado infectado cuando aparece a las 72 h. : Una induración de un diámetro 5mm en individuos que no han sido vacunados Una induración 15mm en individuos que han sido vacunados. Una induración 5 mm en individuos vacunados siempre que hayan estados expuestos a un riesgo de contagio alto 6

8 Una induración de cualquier tamaño en individuos infectados por el VIH Las reacciones con vesiculación o necrosis en la zona de inoculación se consideran sugestivas de infección tuberculosa independientemente del tamaño de la induración. Interpretación de la prueba de tuberculina: resultados sugestivos de infección tuberculosa. TABLA 1 Falsos Negativos verdaderos Pueden causar disminución en la inmunidad celular y por lo tanto inducir resultados falsamente negativos, los siguientes procesos : Infecciones víricas, bacterianas o fúngicas : en este sentido la propia infección diseminada por M. Tuberculosis también puede ser causa de falso negativo con el resultado catastrófico imaginable si no se tiene presente esta posibilidad.. Procesos que ocasiones deplecciones proteicas severas como en la insuficiencia renal crónica o factores nutricionales Procesos que afectan al sistema inmune: Linfomas, Leucemias, edad (recién nacidos y ancianos), fármacos (inmunosupresores o corticoides) Periodo ventana. desde que se produce la exposición hasta que la prueba de la tuberculina se hace positiva pueden transcurrir entre 4 a 10 semanas durante. Nunca debe olvidarse eventualidad cuando el riesgo de contagio ha sido muy alto. Falsos Negativos Falsos Son aquellos resultados falsamente negativos por ejecución incorrecta de la técnica, errores en la lectura o desnaturalización de la solución tuberculínica (por ejemplo por conservación de la tuberculina a una temperatura inadecuada), estando indemne el sistema inmune. 7

9 Falsos Positivos Verdaderos Son aquellas reacciones positivas producidas por la existencia de sensibilidad cruzada con otras micobacterias. En nuestro ambiente esto es raro en grado extremo. Otra posibilidad es la vacunación en la infancia con BCG no conocida en la actualidad. Para evitar esta posibilidad en sujetos adultos debe buscar cicatrices vacunales en el deltoides. Falsos Positivos falsos Son los positivos producidos por errores en la lectura de la técnica debido a confusión o por factores locales como infección cutánea. Efecto Booster ó efecto apoyo ó fortalecimiento La respuesta inmune de tipo IV o celular retardada, puede sufrir una disminución con el paso del tiempo por envejecimiento natural que también afecta al sistema inmunitario o por otras causas como infecciones o diferentes procesos. Esto puede acarrear cierta perdida de memoria selectiva del sistema inmunitario que ocasiona una respuesta a la prueba de la tuberculina atenuada que podría interpretarse como negativa aun existiendo infección latente. Sin embargo el PPD puede actuar de inductor inmunógeno y reestimular la respuesta celular retardada a corto plazo de forma tal que una segunda prueba efectuada en un periodo no superior a 15 días resulta positiva (reactor) sin que este hecho signifique que se ha producido un viraje tuberculínico por infección (convertor). Por lo tanto cuando se realice una PT a un paciente con un resultado inicialmente negativo pero con la sospecha de que pudiera existir una atenuación de la respuesta inmunitaria celular, debe repetirse antes de los 15 días (7 días) una segunda tuberculina. Si ésta es entonces positiva nos encontraremos ante el fenómeno que se ha denominado efecto de apoyo o fortalecimiento ( booster effect en ingles) y no frente a una conversión por infección. Si en estos caso no repitiéramos de forma precoz la PT y transcurrido un periodo superior a los 15 días aparece una segunda PT positiva sería imposible distinguir entre un efecto booster (reactor) y un viraje por infección reciente (convertor real). Indicaciones de la prueba de la tuberculina TABLA 2 Sospecha clínica y/o radiológica de tuberculosis. Personas en estrecho contacto con un paciente con tuberculosis pulmonar activa. Personas con antecedentes patológicos de riesgo: SIDA, Infección por VIH, Toxicómanos (ADPV y otras toxicomanías), Alcoholismo, Silicosis, situaciones de inmunodepresión (leucosis, linfoma y otras neoplasias, terapia inmunodepresora prolongada), desnutrición, Insuficiencia Renal Crónica y hemodiálisis. 8

10 Marginalidad Social: indigentes, transeúntes y sin techo. Inmigrantes de países de alta endemia. Internados en Instituciones penitenciarias. Personas de especial riesgo si desarrollan la enfermedad por su riesgo social y epidemiológico: trabajadores en gaurderias, profesores y personal sanitario DIAGNOSTICO DE LA ENFERMEDAD TUBERCULOSA. 8 El diagnóstico de la tuberculosis se basa en la exploración clínica, la exploración física y en las técnicas complementarias: exploración radiológica, prueba de la tuberculina y diagnóstico microbiológico. Solo mediante el crecimiento de colonias de M. Tuberculosis podremos diagnosticar con certeza la enfermedad tuberculosa (ver ANEXO 2º). La tuberculosis en una enfermedad de declaración obligatoria (9) por lo que deberá ser notificada de inmediato tanto utilizando la vía EDO como mediante la preceptiva cumplimentación de la encuesta epidemiológica (Impreso de notificación F2) EXPLORACIÓN CLÍNICA ANAMNESIS Valoración de la enfermedad actual La clínica es inespecífica, los síntomas o signos sugerentes dependen de la localización y suelen ser de aparición tardía, en muchas ocasiones cuando el enfermo ya es contagioso. El comienzo suele ser además solapado en forma de tos, quizá el síntoma más frecuente, expectoración mucopurulenta, sudoración nocturna, febrícula, fiebre de origen desconocido y astenia. En otras ocasiones la forma de presentación es de carácter agudo bien con hipertermia, escalofríos y expectoración hemoptoica o mediante una hemóptisis franca. La tuberculosis en los ancianos requiere el mayor índice de sospecha ya las manifestaciones clínicas son en muchas ocasiones mínimas y pueden pasar desapercibidas. En los pacientes infectados por el VIH cuando no se ha desarrollado inmunodeficiencia la clínica es similar a los inmunocompetentes sin embargo cuando el paciente está inmunodeprimido la clínica tiene un mayor grado de inespecificidad ya que cursa con síntomas generales: fiebre nocturna, astenia, pérdida de peso y adenopatías periféricas. En estos casos muchos pacientes van a mostrar una reacción a la tuberculina negativa secundaria a la anergia, la enfermedad se va a diseminar con más facilidad y más de la mitad de las localizaciones van a ser extrapulmonares. Frente a los pacientes con tos y/o expectoración que es el síntoma más común, con una duración superior a dos semanas dada la mayor capacidad de contagio hay que incluir la tuberculosis en el diagnóstico diferencial y tras su sospecha realizar el algoritmo diagnóstico 9

11 Antecedentes En el diagnóstico de la tuberculosis la valoración de los antecedentes son de crucial importancia y sería deseable concederles el tiempo preciso. Entre ellos existen antecedentes patológicos de interés, actividades y conductas que van aumentar el índice de sospecha al verse favorecida la susceptibilidad de enfermar. El primer antecedente y el de mayor interés es el haber permanecido en el entorno de algún caso de tuberculosis sobre todo en el núcleo de convivencia más estrecha ya que aumenta el riesgo epidemiológico de forma notable. El contagio de haberse producido, no tiene por que ser reciente y en ocasiones entraña una notable dificultad en el interrogatorio averiguar, dado el tiempo transcurrido, esta información que sería esclarecedora dada la patogenia de la enfermedad. Los antecedentes patológicos de interés que aumentan en mayor medida el riesgo de padecer la enfermedad expresados como Riesgo Relativo (RR) son: SIDA (RR:1.000), Infección por VIH (RR: ), Cortocircuito Yeyunoileal (RR: de 27-63), presencia de Neoplasias Sólidas (RR: de 1-36), la Silicosis (RR: de 8-34), las neoplasias de cabeza y cuello (RR: 16), Neoplasias Hematológicas (RR: de 4-15), las lesiones fibróticas (RR: de 2-14), Hemofilia (RR: 9), pacientes gastrectomizados (RR: 5) y pacientes diabéticos (RR: 2-4). Cabría añadir dada la frecuencia de presentación, la importancia de la presencia del antecedente de alcoholismo enfermedad que se declara asociada en un porcentaje de casos próximo al 10%. Actividades de riesgo La conducta de mayor riesgo es la realizada por los adictos a drogas por vía parenteral (ADPV) que aumenta el riesgo de forma ostensible. Las personas indigentes, transeúntes y sin techo con una mala integración social tienen también el riesgo aumentado de padecer la enfermedad: las pobres condiciones higiénicas, el hacinamiento en albergues y centros de acogída, la mala alimentación, la falta de protección frente a las condiciones climatológicas, el alcoholismo y la mala alimentación favorecen no solo el contagio sino el desarrollo de la enfermedad. Algunas profesiones tienen también el riesgo aumentado. Entre ellas cabe destacar las realizadas por el personal sanitario, las fuerzas de orden público y por los trabajadores sociales. La tuberculosis pulmonar carece de síntomas patognomónicos y es una enfermedad crónica. Salvo cuando se manifiesta clínicamente de forma aguda (hipertermia, consolidación, hemoptisis ) en los demás casos, cursa de forma tardía y solapada con síntomas (tos, expectoración, pérdida de peso, febrícula ) que pueden ser comunes de muchas afecciones virales y broncopulmonares. Debe ser incluida siempre en el diagnóstico diferencial y mantener un alto índice de sospecha cuando además va asociada a factores de riesgo. 10

12 EXPLORACION FISICA La inspección-palpación del tórax debe ir dirigida a la observación de la disminución de la movilidad de alguno de los hemitórax que podrá orientar hacia la patología pleural. En la inspección extrapulmonar valoraremos la existencia de eritema nodoso y fístulas cervicales y submaxilares así como a la observación y palpación de adenopatías. La auscultación es anodina en la mayoría de los casos salvo cuando relizada de forma sistemática indica signos orientativos como crepitantes infraclaviculares o en la región interescápulo-vertebral, estertores húmedos o soplos cavernosos. La disfonía hará preceptiva la laringoscopia indirecta que descartará, cuando no se observen hallazgos específicos, una tuberculosis con alto grado de contagio. El análisis de sangre tampoco aporta datos característicos. La anemia ligera y la hipoproteinemia que acompaña a la tuberculosis de evolución prolongada también se produce en la patología sistémica de curso crónico y la ligera elevación ocasional de la velocidad de sedimentación globular solo llega a ser orientativa EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS RADIOLOGIA DE TORAX La principal sospecha diagnóstica se sustenta en la radiología de tórax sugestiva ya que tiene una alta sensibilidad sin embargo es poco específica. No existen por otro lado signos radiológicos patognomónicos pero si imágenes radiológicas altamente sugestivas. La Tuberculosis primaria cuando se manifiesta radiológicamente lo hace como un infiltrado alveolar con o sin adenopatias hiliares o mediastínicas que pondría de manifiesto el complejo primario. En otras ocasiones se observa afectación ganglionar sin afectación parenquimatosa. La Tuberculosis postprimaria o secundaria afecta al parenquima y se localiza de forma preferente en los segmentos apicales y/o posteriores del lóbulo superior o el segmento apical del inferior. Las imágenes suelen ser cavitarias y es frecuente la diseminación broncógena y el derrame pleural. La Tuberculosis miliar muestra un patrón radiológico en vidrio esmerilado con mayor afectación de las bases pulmonares y de mejor visión en el espacio retrocardiaco. En los pacientes afectados por el VIH sin grave afectación la radiología es similar a los inmunocompetentes. Si la inmunodepresión es grave predominan los signos de la tuberculosis primaria con afectación linfática y diseminación hematógena. También son frecuentes en estos casos la ausencia de signos radiológicos de ningún tipo y las manifestaciones extrapulmonares. La radiografía convencional postero-anterior y de perfil de tórax conduce al 95% del diagnóstico de la enfermedad donde solo en contadas excepciones es necesario realizar el radiodiagnóstico, con medios más sofisticados. 11

13 PRUEBA DE LA TUBERCULINA 6 Ante la sospecha de enfermedad tuberculosa hay que realizar siempre la prueba de la tuberculina tal como viene indicado en el apartado diagnóstico de la infección tuberculosa. DIAGNOSTICO MICROBIOLÓGICO 8 Solo es posible realizar el diagnóstico microbiológico cuando se realiza una adecuada recogida de esputo. Se debe de indicar y facilitar al enfermo las recomendaciones para la recogida más adecuada de esputos (ver anexo 3). Para poder realizar el diagnóstico de certeza de enfermedad tuberculosa es necesaria la obtención de un cultivo con crecimiento de colonias de Micobacterium Tuberculosis. Deben dirigirse todos los esfuerzos a este fin con el fin de tratar de forma inadecuada otras patologías. Cuando no es posible conseguir la confirmación bacteriológica son los datos clínicos, los radiológicos y los de laboratorio la base del diagnóstico. Cuando no es posible obtener una expectoración adecuada hay que recurrir a técnicas que o bien van a favorecer la obtención del mismo por una vía natural: esputo inducido, fisioterapia previa mediante clapping o también mediante su aspiración: aspirado de jugo gástrico o tras realizar una fibrobroncoscopia con aspirado selectivo o realizando un lavado broncoalveolar. La secuencia que va a seguir el análisis es: 1. Tinción directa de los bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) mediante la técnica de Ziel-Nielsen o mediante fluorocromos. 2. Aislamiento de Micobacterium Tuberculosis y otras micobacterias mediante cultivo e identificación posterior de especie y patogrupo. 3. Estudio de sensibilidad in vitro a los fármacos antituberculosos. En la actualidad también se puede realizar el estudio serológico sin embargo no puede recomendarse para uso general. También se puede realizar la ampliación enzimática del ADN mediante reacción en cadena de la polimerasa y otros métodos que se basan en la valoración del patrón de susceptibilidad de fagos (fagotipo) y el estudio de polimorfismo de longitud de los fragmentos de inserción (secuencias de inserción). Estas técnicas son de una ayuda inestimable en estudios epidemiológicos de la enfermedad pero tienen unas indicaciones muy precisas y no son de uso habitual. OTRAS TECNICAS DIAGNOSTICAS Diagnóstico anatomopatologio: donde se observa la presencia de granulomas tuberculosos obtenidos tras biopsia de órganos cuando la bacteriología es repetidamente negativa o ante la sospecha de enfermedad neoplásica. Suelen ser casos de difícil diagnóstico. Diagnostico de la Tuberculosis pleural: se realiza por diagnóstico microbiológico del líquido pleural. De no ser posible se efectuará una biopsia pleural para la visua- 12

14 lización de granulomas. El resto de las técnicas son orientativas: análisis del Ph, glucosa y celularidad además de la determinación de la adenosina desaminada (ADA) de alta rentabilidad, todas ellas valoradas en líquido pleural. 4. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS FUNDAMENTOS Y PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO Los dos fundamentos principales del tratamiento antituberculoso, son en la actualidad: 1.-La prevención de resistencias mediante la asociación de fármacos: Con relación al número de microorganismos surgen mutantes naturales espontáneos que se comportan como resistentes a algunos de los fármacos. Esta mutación depende del azar pero está en relación al número de microorganismos, el tipo de fármaco y la concentración del mismo además es independiente para cada fármaco. Por lo tanto se inicia el tratamiento con un solo fármaco en una tuberculosis cavitaria en un primer momento disminuirán gran número de bacilos pero se producirá una selección de bacilos resistentes y con el tiempo serán la población dominante. Esta resistencia será irreversible. Por ello una monoterapia conducirá siempre al fracaso y a la selección de resistentes. Al utilizar dos o tres fármacos esta posibilidad es muy remota ya que no pueden en este caso tal tamaño de población bacilar. 2.- Mantener la quimioterapia durante largo tiempo necesario, para evitar la recidiva. Las actuales asociaciones de tratamiento y su duración viene condicionada al existir no una sola población bacilar sino cuatro distintas cada una de ellas con características biológicas diferentes y diferente susceptibilidad a cada fármaco. Micobacterias metabólicamente activas y en crecimiento continuo: viven en el interior de las paredes cavitarias, son extracelulares. Motivan los fracasos terapéuticos y las resistencias si no son eliminadas de forma homogénea. Son muy sensible a la acción de la Isoniacida (INH) que las extermina de manera rápida y menos a la estreptomicina (SM) y la rifampicina que actúan de forma más lenta. La acción que realizan es bactericida. Gérmenes en fase de inhibición ácida: localización intracelular y su crecimiento es inhibido por el medio ácido de los fagolisosomas de los macrófagos. No tienen actividad metabólica y por tanto son muy difíciles de eliminar. Son flora persistente y son resposables de la recidiva. El fármaco que mejor actúa frente a ellas es la pirazinamida (Z) como esterilizante. La Z ha conseguido reducir el tratamiento a seis meses. 13

15 Gérmenes en fase de multiplicación esporádica: habitan el caseum y pueden permanecer latentes. Solo tienen breves estados metabólicamente activos en los que son exterminables no así el resto del tiempo que están latentes. La RIF es la más eficaz frente a esta población ya que actúa rápidamente de forma esterilizante, prácticamente en 20 min. La INH tarda a veces hasta 24 h. Población persistente o totalmente durmiente: no tienen actividad metabólica y son refractarios al tratamiento farmacológico, solo son controladas por los mecanismos de defensas naturales. Son las responsables de las recidivas en las situaciones de inmunodepresión. Como consecuencia de lo anterior los principios generales del tratamiento son (10) : Uso de monodosis y en ayunas para facilitar el cumplimiento y la absorción de la medicación. Empleo de poliquimioterapia, para prevenir la aparición de resistencias. Se recomienda administrarlo en forma de asociaciones medicamentosas en un solo preparado comercial, por las siguientes ventajas: Facilita el cumplimiento de la medicación. Evita la selección de mutantes resistentes y la aparición de resistencias secundarias al suspender todos los fármacos de forma simultanea, en los casos de abandono del tratamiento. Dado que la RIF tiñe la orina de un color característico facilita la supervisión PRINCIPALES FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS : CARACTERÍSTICAS Y DOSIS RECOMENDADA. Constituyen los fármacos de primera elección. RIFAMPICINA (RIF) Bactericida y Esterilizante. Tiene acción sobre todas las poblaciones. Efectos secundarios Colorea la orina. Molestias gástricas, náuseas. Reacciones inmunológicas mediadas por inmunocomplejos: exantema cutáneo, eosinofilia, fiebre e insuficiencia renal o hepática. Se da sobre todo en los tratamientos discontinuos. Interacciones Disminuye la acción de los anovulatorios, y disminuye la tasa sérica de corticoides, hipoglicemiantes orales, anticoagulantes y digitálicos, eufilina y metadona. El Ketoconazol disminuye su absorción. 14

16 Dosis Diaria: 10 mg/k hasta 600 mg. Día. Dosis bisemanal: 10 mg/k hasta 600 mg. Día. Determinaciones analíticas para su control: GOT y GPT. ISONIACIDA (INH) Bactericida Y Esterilizante. Efectos secundarios Euforia, insomnio, se recomienda la toma matinal. Hepatitis tóxica, más frecuente en asociación con Rifampicina. Polineuritis por aumento de la eliminación de Piridoxina, es excepcional a dosis de 300 mg/día. Se trata con suplementos de vitamina B. Puede producir reacciones de hipersensibilidad. Interacciones Precaución con Disulfiram y Fenilhidantoína, aumentan sus niveles séricos. Aumenta el efecto farmacológico de diazepóxidos y corticoides. Los antiácidos que contienen sales de aluminio dificultan su absorción. Dosis diaria: 5-10 mg/k hasta 300 Dosis bisemanal: 15 mg/k Determinaciones analíticas para su control: GOT y GPT. PIRAZINAMIDA (PZ) Bactericida Y Esterilizante. Efectos secundarios Hepatotoxicidad, actualmente muy controvertida y que sin duda ha sido sobrevalorada durante años. Hiperuricemia por aumento de a reabsorción tubular de ácido úrico. Asociada al Etambutol dobla o triplica los niveles basases de ácido úrico, pero excepcionalmente se manifiesta con clínica. Exantema cutáneo habitualmente sin trascendencia y que suele aparecer únicamente el primer día del tratamiento. Dificulta el control de la diabetes. Dosis diaria: mg/k hasta 2 g Dosis bisemanal: mg/k Determinaciones analíticas para su control: ácido úrico, GOT y GPT. 15

17 ETAMBUTOL (EMB) Bacteriostático Efectos secundarios Hiperuricemia por disminución del aclaramiento del ácido úrico. Disminución de la agudeza visual por neuritis óptica: pérdida de visión del color verde y escotomas centrales. Este efecto no se produce con dosis de 25 mg/kg./día si no se superan los dos meses de tratamiento. No debe administrarse a niños menores de 12 años. Dosis diaria: mg/k Dosis bisemanal: 50 mg/k Exploraciones indicadas para su control: exploración de la agudeza visual y discriminación entre el rojo y el verde. ESTREPTOMICINA (SM) Bactericida extracelular. Efectos secundarios Alteración de la audición (pérdida de la agudeza auditiva e incluso sordera), disfunción vestibular (vértigo), parestesias, mareos y náuseas. Escotoma, nefrotoxicidad, neuropatía periférica (raros). Exantema cutáneo - alérgico, fiebre medicamentosa, linfoadenopatía, discrasias sanguíneas y reacciones anafilácticas (raras). Dosis diaria: mg/k hasta 1 g. Dosis bisemanal: mg/k Exploraciones indicadas para su control: Valoración de la función vestibular, audiograma, BUN y creatinina. Los fármacos de 2ª línea constituyen el arsenal de reserva y solo deben se manejados cuando existe experiencia en la utilización de los mismos y en los regímenes de retratamientos. En la tabla siguiente se indican los más utilizados, las dosis recomendadas y sus efectos secundarios. 16

18 4.3. PAUTAS TERAPEUTICAS. (8) (ver ANEXO 4º) La pauta mas recomendadas en los tratamientos iniciales son: Los retratamientos deben ser realizados en el ámbito hospitalario y por personal bien especializado que instaurará el tratamiento y realizará el seguimiento del paciente hasta finalizar el tratamiento TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES Tuberculosis en pacientes infectados por VIH: deben ser remitidos a los servicios medicina interna y/o unidades de enfermedades infecciosas. Tuberculosis extrapulmonar: meníngea, diseminada, ósea y peritonitis tuberculosa: deben ser remitidas a los servicios de medicina interna, unidades de enfermedades infecciosas o a la especialidad de órgano. Retratamientos en recidívas, fracasos terapeúticos, pacientes crónicos en tratamiento y resistentes, deben ser remitidos a los servicios de neumología o medicina interna con experiencia suficiente. Tuberculosis pulmonar en gestantes: la gestación no predispone al desarrollo ni modifica el curso de la enfermedad. El tratamiento recomendado es 2 meses de INH+RIF+ETH seguido de 7 meses de INH+RIF. No debe utilizarse la PZ ni la ES esta última por su potencial ototoxicidad sobre el feto. También debe asociarse piridoxina, 50 mg día. Tuberculosis infantil: ante la sospecha de Tuberculosis Infantil el niño debe ser remitido al pediatra. Tratamiento Directamente Observado (TDO) 11 Esta estrategia nace por iniciativa de la O.M.S. y va dirigida a todo el mundo para detectar y controlar la enfermedad en base a tres principios necesarios: una búsqueda activa de casos, un adecuado suministro de fármacos y el cumplimiento del tratamiento de forma segura mediante la administración ad personam que de esta forma asegura su prescripción. 17

19 El TDO tiene dos ámbitos de aplicación diferentes: En los países en desarrollo se debe aplicar de forma universal a toda la población. En este sentido los resultados que se han obtenido son espectaculares y la OMS continúa preconizando su aplicación. En los países desarrollados tal como ocurre en nuestro medio el TDO no precisa ser aplicado de forma universal ya que la buena praxis médica y el nivel cultural de la población asegura el cumplimiento en la gran parte de los pacientes, salvo cuando existen factores asociados que conducen a que el paciente tienda al incumplimiento del tratamiento. En nuestro medio se considera TDO, cuando el paciente recibe el tratamiento directamente de un profesional sanitario o agente de salud y se observa la ingestión de la medicación. Indicaciones del TDO Pacientes con perfil de malcumplimiento Alcohólicos Toxicómanos Transeuntes, indigentes y sin techo. Inmigrantes con situación ilegal. Ancianos que viven en soledad con escasos medios de subsistencia. Enfermos mentales Pacientes con abandonos previos. Pacientes que faltan a los controles en los que detectamos mala adherencia. Recidivas, fracaso terapéutico y cuando se detectan resistencias. La realización del TDO es una actividad multidisciplinar donde el área asistencial precisa de una buena coordinación con la estructura de Servicios Sociales que va a permitir la valoración social del caso y la utilización de los recursos más adecuados para conseguir con nuestro esfuerzo una buena adherencia, máxime cuando esta depende de algún incentivo. En otras ocasiones de no contar con la ayuda de la estructura responsable del tratamiento de drogodependencia, el esfuerzo va a ser baldío. Desde la Atención Primaria son posibles todos los esfuerzos dirigidos a la mejora de la adherencia contando con una buena estructura organizativa sin embargo la administración del TDO exige una visión multidisciplinar CRITERIOS DE HOSPITALIZACION. La hospitalización no es necesaria cuando el estado físico y psíquico del paciente además de su situación social y familiar permiten un aislamiento domiciliario adecuado con una habitación individual soleada y/o bien ventilada. Se deberá remitir al hospital en las siguientes situaciones: 18

20 Complicaciones de la enfermedad, tales como la hemoptisis y el neumotórax y el derrame pleural. Situaciones especiales o formas graves de la tuberculosis: desnutrición importante, insuficiencia respiratoria, tuberculosis miliar y meningitis tuberculosa. Descompensación de enfermedades concomitantes: diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cardiopatías. Intolerancia grave o fármacos, redidivas, resistencia a fármacos y retratamientos. Grave situación sociofamiliar o económica: vagabundos, personas sin hogar estable, etc. Serias dificultades diagnósticas. TBC extrapulmonar SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON TUBERCULOSIS PULMONAR (10). (ver ANEXO 5º). 1.- En los dos primeros meses del tratamiento se realizaran al menos 1 control cada mes donde se hará hincapié en: Valoración clínica del enfermo en relación a la tos, expectoración, fiebre, ganancia de peso y estado general viendo como evoluciona. Se realizará análisis de sangre con determinación de GOT y GPT al primer mes de tratamiento. La adherencia: valorando los datos obtenidos en la entrevista y de forma objetiva con el contaje de envases y blisters antes de la renovación del tratamiento. Se podrá ver el color de una muestra de orina para confirmar que toma la RIF. Con todo ello deberemos llegar a tener una certeza razonable de que toma el tratamiento de forma adecuada. Estudio Convencional de Contactos (ECC) que deberá ser lo más precoz posible en los primeros 15 días tras el diagnóstico así como la prescripción del Tratamiento de la Infección Latente (TIL) cuando esté indicada. Valoración de los resultados de las baciloscopias y cultivos. Indicar las normas de aislamiento respiratorio domiciliario los dos primeros meses de tratamiento. 2.- Desde el 3º mes al 6º mes. Se realizaran controles mensuales donde se valorará la evolución clínica del enfermo, se prescribirá tratamiento para un mes y se continuará realizando el control de adherencia. Al 3º mes se solicitara de nuevo análisis de sangre con GOT y GPT. Repetición al tercer y al quinto mes del análisis bacteriológico. 19

21 Aunque no es necesario si la evolución es favorable se puede solicitar estudio radiológico al 3º mes. Al finalizar el tratamiento se efectuará análisis de sangre con GOT y GPT, estudio radiólogo y se realizará la declaración de seguimiento F4 indicando si el paciente está curado, se ha perdido, ha fallecido, es un crónico en tratamiento, ha abandonado el tratamiento, se ha derivado y donde indicando si no cualquier eventualidad que hubiera podido ocurrir. 5. MEDIDAS PREVENTIVAS 5.1. MEDIDAS DIRIGIDAS A EVITAR EL CONTAGIO Al mes de iniciar el tratamiento con Isoniacida y Rifampicina es muy improbable el contagio, al quedar reducida la población bacilar al 1%, por lo que se puede comenzar a valorar la incorporación a una vida social normal, que se realizará cuando la baciloscopia sea negativa. Las únicas medidas higiénicas van dirigídas a este primer periodo: El enfermo debe permanecer en una habitación individual. Taparse la boca al toser y estornudar y utilizar mascarilla si fuera preciso. Se eliminaran los esputos y pañuelos con secreciones, aunque se utilizaran pañuelos desechables de forma preferente. Nunca se debe escupir en el suelo. Ventilar y solear las habitaciones y la ropa de cama. Se aconseja la abstención de tabaco y alcohol ESTUDIO CONVENCIONAL DE CONTACTOS. (ECC) (6) Es la actividad preventiva más importante y más rentable cuando se acompaña del posterior tratamiento de la infección latente (TIL). Constituye la mejor oportunidad para evitar nuevos casos tratando la infección y adquiere, sobre ser una medida clásica, cada vez mayor importancia en la actualidad. Exige no solo el buen conocimiento de la técnica ( tratamiento de la infección tuberculosa ) sino también la realización de una correcta designación de las personas a las que vamos a solicitar que se realizan el estudio. Se considera contacto a toda aquella persona sometida al riesgo de contagio por haber estado expuesta a una fuente de infección tuberculosa. Para determinar qué personas deben ser sometidas al ECC se utiliza la siguiente gradación de riesgo de infección salvo que existan circunstancias especiales o diferencias de susceptibilidad que deben ser valoradas individualmente. 20

22 1. Riesgo de transmisión Alto: Cuando la exposición a una fuente de infección (paciente bacilífero) se ha producido en un ambiente favorable para la transmisión durante al menos 6 horas al día o con una duración menor si el contacto presenta compromiso inmunitario de cualquier tipo, o la fuente de infección forma parte de un brote o microepidemia. 2. Riesgo de transmisión Medio: Contacto de en ambiente favorable de menos de seis horas al día 3. Riesgo de transmisión bajo: Riesgo de infección similar a la población general. Censo de Contactos: deben tomarse en consideración los siguientes factores determinantes que acrecentaran la necesidad de realizar el ECC: 1. Cantidad de bacilos presentes en el esputo de la fuente de infección. 2. Presencia de condiciones ambientales favorables para la transmisión. 3. Susceptibilidad individual del contagio. La prueba de la tuberculina se realiza mediante la Intradermorrecacción de Mantoux (ver diagnóstico de la infección ). El estudio se iniciará por los individuos clasificados como de alto riesgo de infección. Progesivamente el estudio se irá ampliando siguiendo el sistema de círculos concéntricos que va abarcando progresivamente a los contactos con riesgo de infección decreciente. El cribado tuberculínico se detendrá cuando la prevalencia de los tuberculin positivos hallada en el grupo estudiado sea similar a la esperada para la comunidad. De no ser conocida, se asumirá un valor del del 30% TRATAMIENTO DE LA INFECCION LATENTE (TIL). 6 (ver ANEXO 4º) QUIMIOPROFILAXIS PRIMARIA La QP 1ª se basa en la presunción de que una individuo que ha estado expuesto a una paciente tuberculosos con alto riesgo de contagio (p.e. con alta concentración bacilar en el esputo y con alta concentración bacilar) puede haber sido ya contagiado, aunque la PT fuera negativa por encontrarse en el periodo ventana previo a la conversión. El objetivo es evitar el desarrollo de la infección. En esta situación, la QP 1ª es muy eficaz y consiste en administrar una pauta de INH a dosis de 300 mg/día en adultos y 5 mgr/kgr en niños no superando los 300 mg durante dos meses. Transcurrido este período es ineludible la realización de nuevo la PT. Si fuera en este caso positiva, se confirmaría la sospecha inicial y se mantedría la quimioprofilaxis pero en este caso ya como QP secundaria el tiempo que correspondiera según el caso. Si es negativa de nuevo, se descartaría la existencia de infección y se suspendería la prescripción. 21

23 QUIMIOPROFILAXIS SECUNDARIA La QP Secundaria (QP 2ª) consiste en administrar un pauta de isoniacidas (salvo en casos especiales) en monoterapia a aquellos sujetos que han resultado positivos en la PT y que por el contexto epidemiológico o por la existencia de una PT negativa anterior se considera que la infección es reciente. El objetivo de este tratamiento es disminuir la población bacilar latente hasta tal punto que sea muy difícil o imposible que, por reactivación endógena desarrollen la enfermedad en los años sucesivos. Se administra durante un período de seis meses una pauta de 300 mg de INH en adultos o 5 mgr/kr/día en niños hasta un máximo de 300 mgr día en dosis única matinal de forma preferente en ayunas 30 minutos antes de la primera comida durante un período de 6 meses excepto en los casos de infectados por el VIH y pacientes con lesiones fibróticas. Indicaciones preferentes de quimioprofilaxis 6. ACTIVIDADES DE ATENCION PRIMARIA Y CRITERIOS DE DERIVACIÓN. Sospecha y búsqueda de casos: bien por pertenecer a grupos de riesgo (ver anamnesis: antecedentes de patología de riesgo y/o actividades de riesgo) que acceden a la consulta o por tener manifestaciones clínicas que indiquen un alto índice de sospecha. Diagnóstico y tratamiento: se realizará de forma preferente en Atención Especializada -Servicios de Neumología, Medina Interna y Unidades de Enfermedades Infecciosas- salvo que el equipo de Atención Primaria tenga la suficiente experiencia en el diagnóstico y control de los enfermos, dispongan de la accesibilidad necesaria a los medios diagnósticos y se mantengan en estrecha coordinación con atención especializada. El caso será declarado mediante el for- 22

24 mulario de declaración EDO y mediante la encuesta individualizada F2. Será remitido al Centro de Salud Pública del Area o al Ayuntamiento de Valencia de realizarse en dicha localidad. Seguimiento: el seguimiento se realizará de forma indistinta tanto por Atención Primaria como por Especializada siempre manteniendo la comunicación necesaria entre las dos estructuras con el fin de solventar de la mejor forma cualquier complicación. Al finalizar el tratamiento deberá ser declarado el impreso de seguimiento F4 donde constan los siguientes criterios de evolución, (será remitido al Centro de Salud Pública del Area o al Ayuntamiento de Valencia de realizarse en dicha localidad). Curación o finalización adecuada del tratamiento Pérdida Fracaso terapéutico o crónico Muerte por Tuberculosis Muerte por no tuberculosis Abandono del Tratamiento Derivación Estudio Convencional de Contactos (ECC) y Tratamiento de la Infección Latente (TIL): el ECC y el TIL se realizará de forma indistinta tanto por Atención Primaria como por Especializada. En los casos que se derive para el estudio se deberá facilitar a la estructura receptora la suficiente información clínica y epidemiológica que permita el correcto ECC, de no ser así, se solicitará siguiendo el cauce establecido. Tras la realización del estudio de contactos se deberá cumplimentar el impreso F3 o F5 y será remitido al Centro de Salud Pública del Area o al Ayuntamiento de Valencia de realizarse en dicha localidad. Criterios de derivación a Atención Especializada: Pacientes infectados por VIH y/o ADPV. TBC pulmonar complicada por severa afectación, participación pleural, patología respiratoria sobreañadida, insuficiencia respiratoria, diagnóstico donde se precisen técnicas complementarias (esputo inducido, fibrobroncoscopia ). TBC extrapulmonar. Incumplimiento terapéutico. Recidivas y presencia de resistencias. Toxicidad por fármacos antituberculosos. Mala evolución clínica y bacteriológica. 23

25 7. CRITERIOS DE BUEN CONTROL Los criterios de buen control son los que permiten evaluar los resultados de las líneas de actuación prioritarias del Plan de Prevención y Control de la Tuberculosis que dan cumplimiento a los objetivos establecidos en el Plan de Salud de la Comunidad Valenciana ( ): 1.- Conseguir la curación del 90% de los casos de tuberculosis. 2.- Alcanzar el 85% de casos de tuberculosis con ECC realizado. 8. BIBLIOGRAFIA 1. O.M.S. Global Tuberculosis Control, WHO report 1999; WHO/TB/ Grupo de Trabajo PMIT La tuberculosis en España: resultados del Proyecto Multicéntrico de Investigación sobre Tuberculosis (PMIT).Instituto de Salud Carlos III Componentes de la Comisión Técnica de Tuberculosis. Plan de Prevención y Control de la Tuberculosis. Año 1998.Generalitat Valenciana, Conselleria de Sanitat. Direcció General de Salut Pública. València (Monografías Sanitarias, Serie E, Nº 25). 4. Informe de Salud.año Harrison. Principios de Medicina Interna. 11º Interamericana, McGraw- Hill 6.-Martinez Bodí R, Bueno F J, Perez M E, Sanz M y Damiá D. Manual de Prevención de la Tuberculosis. Estudio Convencional de Contactos y Quimioprofilaxis Antituberculosa.Generalitat Valenciana, Consellería de Sanitat, Dirección General de Salud Pública, Sèrie E, Núm. 30, Grupo de Estudio de Contactos de la Unidad de Investigación de Tuberculosis de Barcelona (UITB). Documento de Consenso sobre el estudio de contactos en pacientes tuberculosos. Med Clin (Barc) 1999; 112: SEPAR. Manual de Neumología y Cirugía Torácica, vol 2 9. Decreto 16/1997, de 28 de Enero, del Gobierno Valenciano, por el que se crea la Red Valenciana de Vigilancia en Salud Pública (87/Q5550). 10. INSALUD.Atención Primaria, Área 4, Madrid.1998.Atención a las Personas con Tuberculosis. 24