Unidad 1. Polen de gramíneas

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1 Unidad 1. Polen de gramíneas Beatriz Rodríguez Jiménez Unidad de Alergología. Hospital Universitario de Getafe. INTRODUCCIÓN El polen de gramíneas es la primera causa de alergia respiratoria estacional, causando rinoconjuntivitis y asma (Figura 1). La rinitis alérgica por polen de gramíneas es la causa más frecuente de rinitis alérgica a nivel mundial, suponiendo un 30% de las rinitis alérgicas en países industrializados 1. De distribución mundial, en Europa, constituye la causa más importante de polinosis 2, estimándose que alrededor de un 11% de los adultos europeos son alérgicos al polen de gramíneas 3. Dentro de las gramíneas, se han descrito más de 650 géneros distintos y alrededor de especies, constituyendo el 20% de la masa vegetal de nuestro planeta: La subfamilia Pooideae incluye a la mayor parte de los géneros más importantes causantes de polinosis: Alopecurus, Agrostis, Anthoxanthum, Dactylis, Festuca, Holcus, Lolium, Phleum, Poa y Trisetum. En España, del género Phleum hay 6 especies, siendo las más comunes Phleum pratense y Phleum phleoides. Existe una especie de Dactylis, 5 de Lolium, 7 de Trisetum, 33 de Poa y hasta 60 de Festuca 4. Sin embargo, entre ellos existe una importante reactividad cruzada, por lo que con la determinación de una o dos especies de gramíneas suele ser suficiente para el diagnóstico in vitro de la alergia al polen de gramíneas 5. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 1

2 En España En nuestro país, el mes de mayo es en el que se recoge mayor cantidad de pólenes de gramíneas, aunque el periodo de polinización se puede prolongar en función de distintas variables climatológicas (humedad, temperatura, pluviosidad pre-estacional, etc.), por lo que es posible encontrar polen de gramíneas durante todo el año en diferentes zonas de la península 6 (Figura 2). Existe una clara relación entre la pluviosidad pre-estacional en las zonas de clima continental y la polinización de las gramíneas, de tal manera que si durante los meses de octubre a marzo llueve de forma abundante, es probable que en primavera, la concentración de polen de gramíneas sea elevada. Sin embargo, en las zonas de pluviosidad anual más regular, como la costa Cantábrica, esta relación no es tan clara 4. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 2

3 ALÉRGENOS DEL POLEN DE GRAMÍNEAS Hasta la fecha, se han identificado y caracterizado hasta 11 proteínas alergénicas en una o más de estas especies (Tabla 1). Estos grupos están constituidos por proteínas glicosiladas y no glicosiladas, de diferentes tamaños, estructuras y características fisicoquímicas: Grupo 1: Alérgenos mayores. Prevalencia del 90% en los pacientes alérgicos. Existen distintas isoformas. Su función es la liberación de las fibras de celulosa para permitir la expansión y crecimiento celular. Grupos 2 y 3: Alérgenos menores. Presentan alto grado de homología con los alérgenos del grupo 1. Grupo 4: Alérgeno mayor. El 10-15% de su estructura la forman carbohidratos. Grupo 5: Alérgeno mayor. Se ha encontrado una prevalencia de sensibilización del 65 al 85%. Su función biológica es aún desconocida. Para Phleum pratense y Lolium perenne, se distinguen dos isoformas, a y b. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 3

4 Grupo 6: Alérgeno mayor. Se ha identificado únicamente en los géneros de Phleum pratense y Poa pratensis. Grupo 7: Alérgeno menor. Reconocido casi el 10% de los sujetos alérgicos. Se trata de una proteína ácida con dos dominios fijadores de calcio, por lo que se denomina polcalcina. Se considera un panalérgeno, puesto que se encuentra presente en el reino animal y vegetal, aunque en este último es exclusivo de los pólenes 7. Cynodon d 7 y Phleum p 7 han sido comercializados como alérgenos recombinantes. Grupo 10: Alérgeno menor. Constituido por el Citocromo C, una glicoproteína ácida de 12 kda. Grupo 11: Alérgeno mayor. Representado por una glicoproteína, relacionado con Ole e 1, que es un inhibidor de la tripsina de soja. Grupo 12: Alérgeno menor. Pertenecientes a las profilinas: - La profilina es una proteína de 12 a 15 kd presente en todas las células eucariotas, y muy conservada a lo largo de la evolución, lo que la convierte en un panalérgeno. Tiene un papel estructural, formando complejos con la actina, regula su polimerización, y participa en la forma y movimientos celulares y en la germinación de los pólenes. - El reconocimiento de IgE específica frente a profilinas puede ser responsable de los síntomas alérgicos derivados del contacto con pólenes de plantas no Unidad 1. Polen de gramíneas Página 4

5 relacionadas entre sí (árboles, gramíneas y malezas), alimentos derivados de las plantas (frutas, vegetales o semillas) y productos derivados del látex 5,7. Grupo 13: Alérgeno menor. Es el grupo más recientemente identificado. Pertenecen a la familia de las poligalacturonasas. La presencia de IgE específica frente a los grupos 1 y 5, al no expresarse éstos como alérgenos en otras plantas, se ha utilizado como marcador de sensibilización original frente a pólenes de gramíneas y asociado a la presencia de manifestaciones clínicas. Además, predecirían una buena respuesta a la inmunoterapia con polen de gramíneas 8. Por el contrario, la presencia de IgE específica frente a profilina y/o polcalcina, en ausencia de IgE frente a los 2 alérgenos anteriores, indicaría sensibilización primaria a otros pólenes, con reactividad cruzada entre alérgenos homólogos pertenecientes a diferentes grupos de plantas 7. Finalmente, la sensibilización a Phl p 1, sin IgE específica frente a Phl p 5 o Phl p 6, podría indicar sensibilización a gramíneas monocotiledoneas como Cynodon dactylon o Zea mays 8. IMPLICACIONES CLÍNICAS El polen de gramíneas se ha descrito como inductor de alergia respiratoria, pero la exposición en pacientes alérgicos se relaciona directamente con la producción de síntomas respiratorios. Son varios los estudios que han relacionado el recuento de pólenes con la presencia de síntomas: Feo Brito et al. establecieron un umbral para el polen de gramíneas de 35 granos/m 3, a partir del cual los pacientes presentarían síntomas respiratorios 6. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 5

6 En un estudio posterior, Annesi-Maesano et al. valoraron además la influencia de la polución en la gravedad de la rinitis, medida por registro de puntuación de síntomas, encontrando que la exposición a niveles por mayores de 60 granos de polen de gramíneas/m 3 incrementaba en los pacientes residentes en áreas urbanas el riesgo de sufrir una rinitis grave en un 8% 9. Recientemente en Australia 10, se comprobó que niveles de polen de gramíneas por encima de 19 granos/m 3 aumentan el riesgo de exacerbaciones asmáticas en niños. o Curiosamente, estos niveles son manifiestamente inferiores a los previamente establecidos como umbral (50 granos/m 3 ) en estudios previos en Melbourne. Las gramíneas, además de su papel demostrado como inductores de alergia respiratoria, pueden causar alergia alimentaria a través de mecanismos de reactividad cruzada con alimentos de origen vegetal. La principal proteína implicada en este caso es la profilina, de tal manera que la sensibilización primaria ocurriría por vía respiratoria, para posteriormente reconocerse la profilina presente en los distintos alimentos de origen vegetal 11. Sin embargo, la presencia de IgE específica frente a profilina, no siempre se traduce en manifestaciones clínicas. En aquellos pacientes que sí presentan alergia a alimentos asociada a la sensibilización a profilina, la manifestación más frecuente es la aparición de un síndrome de alergia oral (SAO), siendo excepcionales otro tipo de reacciones, debido a la poca resistencia de este alérgeno a la digestión gástrica y su alta resistencia a la saliva. Se ha publicado un caso de un paciente con alergia respiratoria por polen de gramíneas y SAO con frutas y vegetales frescos, que desarrolló un cuadro de esofagitis eosinofílica en el que se sugiere como agente causal a la profilina, quedando el paciente asintomático tras la retirada de frutas y vegetales frescos de la dieta 12. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 6

7 En general, por la termolabilidad de esta proteína estos pacientes toleran la ingesta de frutas y verduras cocidas. IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS El tratamiento de la rinitis y el asma alérgicas por polen de gramíneas incluyen: - la evitación del alérgeno, - el tratamiento farmacológico, - y la inmunoterapia específica, siendo únicamente esta última la que ha demostrado modificar el curso natural de la enfermedad y prevenir el desarrollo de asma en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica (RCA) 13,14. Tanto la inmunoterapia subcutánea (ITSC) como sublingual (ITSL) han demostrado ser efectivas en el control de los síntomas y la reducción del uso de medicación en los pacientes alérgicos al polen de gramíneas. Los estudios que comparan ambas vías son escasos: - Di Bona et al. 15 publicaron un metaanálisis indirecto, analizando 36 estudios doble-ciego controlado con placebo, valorando la eficacia del tratamiento mediante puntuación de síntomas y uso de medicación. Observaron que en los pacientes con RCA por polen de gramíneas, la ITSC resultaba más efectiva que la ITSL en el control de los síntomas y en la reducción de la necesidad de medicación. - Sin embargo, debe destacarse que se analizaron estudios que comparan IT con placebo y no una comparación directa de los dos tipos de IT. Por el contrario, la ITSL sería más segura, siendo la principal razón para su elección para estos autores. - En los estudios incluidos en el metaanálisis, se comunicaron 12 casos de anafilaxia entre los 960 pacientes tratados con ITSC y sólo 1 entre los pacientes tratados con ITSL. Sin embargo, el número total de acontecimientos adversos fue mayor en ITSL. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 7

8 - En ITSC, no se observaron diferencias en el número de acontecimientos adversos entre la fase de inicio y la de mantenimiento, aunque los propios autores concluyen que los datos recogidos de los estudios analizados pudieron ser insuficientes. En otro metaanálisis, Calderón et al. 16 concluyeron que la ITSL con comprimidos sublinguales y la ITSC con polen de gramíneas tienen un nivel de eficacia comparable en cuanto a la reducción de síntomas, mientras que cuando se compara con la ITSL con gotas, la eficacia es menor. Las principales novedades terapéuticas en el campo de la IT con polen de gramíneas, se centran en la aplicación generalizada de: Las pautas agrupadas de inicio (pautas cluster ). Y la IT con comprimidos sublinguales. Recientemente, se han comercializado dos medicamentos registrados en forma de comprimidos sublinguales con polen de gramíneas: Uno es un extracto de polen de Phleum pratense (Grazax ) de administración en pauta perenne, y el otro es un extracto de una mezcla de 5 gramíneas (Oralair ), en pauta pre-coestacional. Se ha demostrado que sólo altas dosis, SQ para el extracto de Phleum y 300 IR para el extracto de 5 gramíneas, son eficaces en el control de los síntomas y disminución del uso de medicación. Estas dosis son equivalentes a 15μg y 20μg del alérgeno mayor Phl p 5, respectivamente 17. Basándose en esta información, la World Allergy Organization ha sugerido como dosis óptima mensual acumulativa 600μg del alérgeno Phl p Su eficacia y seguridad se ha demostrado en numerosos estudios en los últimos años: En 2011, Didier A. et al 19 diseñaron un estudio multicéntrico internacional en el que incluyeron 633 pacientes con RCA por polen de gramíneas de al menos 2 años de evolución. Durante 3 años seguidos, los pacientes recibían placebo o comprimidos sublinguales de 300 IR, desde 2 o 4 meses antes de la estación polínica y hasta el final de la misma. En ambos grupos activos, sin diferencias significativas entre ellos, se observó una Unidad 1. Polen de gramíneas Página 8

9 mejoría en todas las variables analizadas en referencia a los síntomas o al uso de medicación. Además, se observó una mayor eficacia del tratamiento en los pacientes con sintomatología más intensa. Los acontecimientos adversos más frecuentemente reportados fueron el prurito oral, la irritación faríngea y el edema en mucosa oral. Además, se observaba una disminución progresiva de efectos adversos a lo largo de los 3 años del estudio. Existen diferentes estudios que han demostrado que la ITSC mantiene su efecto clínico años después de la finalización del tratamiento 13. Igualmente, se ha estudiado la persistencia de la eficacia tras el tratamiento con la ITSL con comprimidos. - Dahl R. et al 20, llevaron a cabo un estudio aleatorizado doble-ciego controlado con placebo de 3 años de tratamiento con comprimidos de Phleum, con extensión del periodo de seguimiento a 2 años. El porcentaje de días libres de síntomas, sin uso de medicación de rescate, fue mayor en el grupo activo respecto al grupo con placebo y mayor, a su vez, en las sucesivas estaciones polínicas. La frecuencia de acontecimientos adversos fue similar en ambos grupos. Se ha sugerido que los pacientes polisensibilizados podrían no beneficiarse adecuadamente de la ITSL con comprimidos de un solo alérgeno, frente a los pacientes monosesibilizados a polen de gramíneas: A este respecto, en un reciente estudio 21 no se han encontrado diferencias en la eficacia en los dos grupos de pacientes en relación a la reducción de síntomas y necesidad de medicación. De igual forma, el perfil de seguridad es similar en ambos grupos. Por ello, el uso de la ITSL con comprimidos de polen de gramíneas estaría indicado en pacientes mono y polisensibilizados, cuando el polen de gramíneas resulta relevante en la historia clínica, si bien se necesitan nuevos estudios específicamente diseñados que aclaren definitivamente esta cuestión. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 9

10 Una de las mayores ventajas del diagnóstico por componentes es la obtención de un detallado perfil de sensibilización y las posibles reacciones cruzadas entre alérgenos en el paciente alérgico en general, y en el alérgico al polen de gramíneas en particular. Además, el proceso de producción de estos alérgenos recombinantes permite la obtención de extractos diagnósticos y para inmunoterapia, de gran calidad conteniendo exclusivamente alérgenos y no otras proteínas no alergénicas o polisacáridos presentes extractos obtenidos a partir de la fuente natural. - Aunque el desarrollo de IT con alérgenos recombinantes está avanzado para el Bet v 1 del polen de abedul 22, existe algún trabajo publicado en pacientes con alergia respiratoria por polen de gramíneas, particularmente a partir de ITSC con un extracto adsorbido en hidróxido de aluminio con Phl p 1, Phl p 2, Phl p 5a, Phl p 5b y Phl p 6 en una sola preparación 23. En los próximos años, este campo tenderá a ser uno de los más explorados en el desarrollo de la IT. Finalmente, en una situación económica como la actual en Europa en general y, en España en particular, el análisis del impacto económico de una medida sanitaria es fundamental. Con respecto al tratamiento de la RCA por polen de gramíneas, Rønborg et al 24 compararon el tratamiento de ITSL con comprimidos con extracto de Phleum, con un extracto de Phleum para ITSC de la misma compañía farmacéutica (Alutard ). Concluyeron que el tratamiento con comprimidos llevaba asociada una reducción total del coste del tratamiento de por paciente durante un curso de tratamiento. Esta reducción se basaba principalmente en la disminución del número de visitas al especialista. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 10

11 Puesto que la RCA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo del asma 25, y ésta constituye una entidad con importantes costes asociados, tanto en el sistema sanitario público como privado, el tratamiento con IT de la RCA por polen de gramíneas tendría además el ahorro derivado de su efecto preventivo en la aparición de asma. CASO CLÍNICO Mujer de 28 años, que en los últimos 2 años ha presentado durante los meses de primavera, principalmente en mayo y junio, prurito oculonasal, rinorrea acuosa, congestión bilateral, estornudos en salvas, hiperemia conjuntival y lagrimeo: Con frecuencia los síntomas le impiden conciliar el sueño y le afectan en su vida diaria. No refiere tos ni otros síntomas sugerentes de repercusión bronquial. El resto del año permanece asintomática. Además, refiere prurito orofaríngeo con la ingesta de algunas frutas y verduras frescas como melón, sandía, ciruela, plátano, kiwi, tomate y pepino, tolerando el tomate frito, la calabaza y el calabacín cocidos y las frutas en mermelada. No tiene animales. Trabaja en una oficina. Exploración física: Rinoscopia anterior: mucosa pálida e hiperémica. Auscultación cardiopulmonar: normal. Estudio alergológico: Pruebas cutáneas del prick con una batería de inhalantes habituales, melocotón estandarizado en LTP, profilina y polcalcina: positivas para pólenes (gramíneas, olivo, platanero, plantago) y profilina. Resto de pólenes, ácaros, hongos, epitelios, melocotón y polcalcina: negativos. Pruebas cutáneas con frutas: positivas a tomate, kiwi y melón. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 11

12 IgE total: 320 ku/l (Tabla 2). Espirometría: FVC 3,84(114%), FEV 1 3,23(112%), FEV 1 /FVC 84%. Diagnóstico: Rinoconjuntivits por alergia a polen de gramíneas. Síndrome de alergia oral por frutas y verduras por profilina. Tratamiento: 1. Medidas de recomendación habituales de evitación frente a pólenes: 1. Mantener las ventanas cerradas por la noche para evitar que entre polen en casa. 2. Utilizar aire acondicionado con filtros. 3. Reducir las actividades al aire libre ente las 5-10 horas y horas. 4. Mantener las ventanas del coche cerradas al viajar. Ponerse gafas de sol al salir a la calle. 5. Evitar ponerse cerca de césped recién cortado. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 12

13 6. Permanecer el mayor tiempo posible dentro de casa los días de mayor concentración de pólenes. 2. Tratamiento sintomático: 1. Desloratadina 5 mg/día. 2. Furoato de Fluticasona, 2 pulverizaciones en cada fosa nasal/día. 3. Olopatadina, 1 gota en cada ojo/12 horas. 3. Inmunoterapia específica con extracto estandarizado de polen de gramíneas en pauta perenne. 4. Respecto a la alergia a alimentos, se recomienda: evitar las frutas y verduras crudas con las que haya tenido síntomas, pudiendo tomarlas cocidas. CONCLUSIONES En España, el periodo de polinización de gramíneas se puede prolongar más allá de la primavera, pudiendo encontrar recuentos de pólenes durante prácticamente todo el año en muchas regiones del país. La profilina es un panalérgeno útil como marcador de sensibilización a distintos alérgenos de pólenes y alimentos de origen vegetal. La ITSC parece ser más efectiva que la ITSL en pacientes adultos con RCA por polen de gramíneas. No obstante, son necesarios estudios específicamente diseñados que comparen directamente ITSC e ITSL. La ITSL con comprimidos de gramíneas es eficaz en la reducción de síntomas y el uso de medicación de rescate, mejorando las variables clínicas y los parámetros de calidad de vida durante la estación polínica. El tratamiento de la alergia respiratoria por polen de gramíneas con IT específica supone un importante ahorro sanitario, directamente en relación con la RCA, e indirectamente por su efecto preventivo en el desarrollo del asma. Unidad 1. Polen de gramíneas Página 13

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