Espondiloartropatías Seronegativas Dr. Gustavo Citera

Transcripción

1 Espondiloartropatías Seronegativas Dr. Gustavo Citera IREP Instituto de Rehabilitación n Psicofísica sica Buenos Aires Argentina

2 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS EASN Compromiso del esqueleto axial Frecuente agregación familiar Ausencia de factor reumatoideo clásico Asociación con el HLA B27 Compromiso articular periférico, predominante en miembros inferiores Entesitis

3 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS EASN ESPONDILITIS ANQUILOSANTE ARTROPATIA PSORIATICA ARTRITIS REACTIVAS ARTRITIS ASOCIADAS A EII EASN INDIFERENCIADAS

4 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS EASN ESPONDILITIS ANQUILOSANTE ARTROPATIA PSORIATICA ARTRITIS REACTIVAS ARTRITIS ASOCIADAS A EII EASN INDIFERENCIADAS

5 Criterios del grupo Europeo de EASN (1991) Dolor espinal inflamatorio o Sinovitis Asimétrica Predominante de miembros inferiores y Una o más de las siguientes variables Historia familiar de EASN Psoriasis Enfermedad inflamatoria intestinal Uretritis, cervicitis, o diarrea aguda en el mes previo Dolor alternante en región glútea Entesopatía Sacroileitis Sensibilidad 87%, Especificidad 87%

6 Criterios de New York Modificados para Espondilitis Anquilosante (1984) Criterios Clínicos Dolor lumbar inflamatorio que mejora con el ejercicio pero no con el reposo Limitación de la movilidad de la columna lumbar en los planos sagital y frontal Limitación de la expansión torácica en relación a edad y sexo Criterio radiológico Sacroileitis grado 2 bilateral o grados 3 4 unilateral EA definida: Criterio radiológico con al menos 1 criterio clínico Sensibilidad 83%, Especificidad 98%

7 Nuevos criterios ASAS para EASN axial (2009) (Sensibilidad:83.3%, Especificidad 84.9%) ~ En pacientes con 3 meses de dolor lumbar y < 45 anos Sacroileitis en imagen más 1 hallazgo de EASN o HLA B27 más 2 hallazgos de EASN Sacroileitis en imagen Inflamación activa (aguda) en resonancia magnética altamente sugestiva de sacroileitis Sacroileitis radiológica definida por criterios NY Hallazgos de EASN Dolor lumbar inflamatorio Artritis Entesitis del Aquiles Uveitis Dactilitis Psoriasis Colitis/Chron Buena respuesta a AINEs Historia familiar de EASN HLA B27 Elevación de proteína C reactiva

8 ARTROPATIA PSORIATICA COMPROMISO ARTICULAR Clasificación de Moll y Wright Tipo 1: Artropatía psoriática clásica Tipo 2: Artritis mutilante Tipo 3: Poliartritis simétrica Tipo 4: Oligoartritis Tipo 5: Espondilitis Frecuencia

9 ARTROPATIA PSORIATICA Criterios CASPAR (especificidad 98%, sensibilidad 91%) Enfermedad articular inflamatoria (articular,columna o entesis) Con 3 ó más puntos de los siguientes Psoriasis actual (suma 2 puntos) Historia personal de psoriasis (si el anterior está ausente) Historia familiar de psoriasis (si faltan los 2 anteriores) Distrofia ungueal psoriática Factor reumatoideo negativo Dactilitis actual Historia de dactilitis (si falta el anterior) Evidencia Rx de formación de hueso yuxtaarticular COMPROMISO ARTICULAR Frecuencia

10 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS EASN HLA B27 TCR Quién arma el rompecabezas? Chlamydia TNF a4 IL 1 CD 8 CD4 Reacción Cruzada Klebsiella Ig A

11 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS Etiopatogenia Factores Genéticos Factores Ambientales Factores Asociados

12 ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS Factores Genéticos Asociación con el HLA B27 Espondilitis anquilosante 95% Artritis reactivas 85% Artropatía Psoriática Axial 80% Periférica 15% Enf. Inflamatorias Intestinales 75% EASN indiferenciadas 80%

13 SUBTIPOS DE HLA B27 B*2705 Subtipo original Predominantemente Caucásico B*2701/*2702 Raros, solo en Caucásicos B*2703 Población Africana B*2704 Población de Asia y Polinesia B*2706 Población Thai e Indonesia B*2707 Población de Asia B*2708 Caucásicos B*2709 Italia, Cerdeña B*2710 USA (Flia con EASN) B*2711 Mujer japonesa sana B*2712 Flia española sana B*2713 B*2720 Información limitada, sin estudios clínicos o epidemiológicos

14 Importancia etiopatogénica de los subtipos de HLA B 27 B 27 B 27 Sitio de Subtipo 1 ligadura al Subtipo 2 antígeno Péptidos artritogénicos

15 Importancia etiopatogénica de los subtipos de HLA B 27 B 27 B 27 Sitio de Subtipo 1 ligadura al Subtipo 2 antígeno ENFERMEDAD NO ENFERMEDAD Péptidos artritogénicos

16 FRECUENCIA DE HLA B27 EN PACIENTES CON ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Y CONTROLES EN LA PROVINCIA DE BS AS 5.2% B 27 POSITIVOS B 27 NEGATIVOS 90.4% CONTROLES n= 154 OR: IC 95%: p = 1x10 30 PACIENTES n=52 Citera G, et al, 2003

17 Subtipos de HLA B27 en pacientes con espondilitis anquilosante de la provincia de Buenos Aires B*2705 B*2702 B*2703 INDETERMINADO CONTROLES n = 8 PACIENTES n = 47

18 EASN Otros Genes Asociados B7 CREG (Cross Reacting Group of Antigens) B 60, B 40, Bw22, Bw42, B 73 B 39 Japoneses B27 negativos Yamaguchi 1995 DR 8 Japón, EA + uveitis Monowarul 1995 DR4/DR7 EA y Artritis SanMarti 1997 DR1 EA, Gemelos Brown 1997 TAP 1C/2A Artritis Reactiva Barron 1995 TNF Promoter Alleles 238/308 Hohler 1998

19 COMPARACION DE ALELOS DE CLASE DR ENTRE CONTROLES Y PACIENTES CON EA EN ARGENTINA CONTROLES PACIENTES Pc OR (IC 95%) HLA DR n=154 n (%) n=52 n (%) DR1 30 (19.5) 31 (59.6) 1x (3 12) DR3 19 (12.3) 5 (5.6) NS DR4 39 (25.3) 10 (19.2) NS DR7 35 (22.7) 11 (21.2) NS DR8 10 (6.5) 8 (15.4) NS DR9 9 (5.8) 2 (3.8) NS DR10 7 (4.5) 1 (1.9) NS DR11 50 (32.5) 12 (23.1) NS DR12 3 (1.9) 3 (5.8) NS DR13 25 (16.2) 7 (13.5) NS DR14 20 (13) 2 (3.8) ( ) DR15 28 (18.2) 1 (1.9) ( ) DR16 12 (7.8) 4 (7.7) NS DR17 3 (1.9) 0 NS HOMOCIGOTAS 18 (11.6) 7 (13.5) NS Schneeberger E, et al 2003

20 Estructura y polimorfismo del gen del factor de necrosis tumoral alfa CROMOSOMA 6 CENTROMERO Clase I Clase III Clase II TNF CLASE III Microsatélites T/C C/A C/T C/T C/T G/A G/A G/A G/A G/A C/T C/T G/A G/A G/A C/T G/A C/T

21 Frecuencias genotípicas de TNF 308 SNP en Espondilitis Anquilosante en Argentina Genotipo EA n = 52 Controles n = 123 GG, n (%) 3 (6) 9 (7) AA, n (%) 0 15 (12) GA, n (%), 49 (94) * 99(81) * OR = 3.96, 95%CI = , p = 0.02 Citera G, et al 2003

22 Frecuencia genotípica de TNF 238 SNP en Espondilitis Anquilosante en Argentina Genotipo EA n = 49 Controles n = 108 GG, n (%) 20 (41) 26 (24) AA, n (%) 3 (6) 0 GA, n (%) 26 (53) 82 (76) * * OR = 0.19, 95%CI = , p < Citera G, et al 2003

23 Frecuencia genotípica de IL 1beta 511SNP en Espondilitis Anquilosante en Argentina Genotipo EA n = 52 Controles n = 114 CC, n (%) 24 (46) * 35 (31) TT, n 7 (14) 28 (25) CT, n (%) 21 (40) 51 (45) * OR = 1.94, 95%CI = , p = 0.07 Citera G, et al 2003

24 Frecuencia genotípica de IL 1beta SNP en Espondilitis Anquilosante en Argentina Genotipo EA n = 52 Controles n = 110 CC, n (%) 28 (54) 55 (50) TT, n 7 (14) 9 (8) TC, n (%) 17 (32) 46 (41) No se observaron diferencias significativas Citera G, et al 2003

25 Perfil Genético de la Artropatía Psoriática en Argentina Instituto de Rehabilitación Psicofísica (Buenos Aires) Hospital San Martín (La Plata), Hospital Padilla(Tucumán) HLA DE CLASE I Citera G, et al 2001 HLA PACIENTES n=73 CONTROLES n=100 OR (IC 95% ) P C6 24 (33 % ) 15 (15 % ) 2.95 ( ) B38 8 (15% ) 4 (4% ) 2.78 ( ) 0.03 A11 1 (1.4 % ) 9 (9 % ) 0.14 ( ) 0.04 Ninguna asociación con antígenos de clase II (HLA DR) Ninguna forma clínica se asoció con un perfil genético en particular

26 EASN Factores Genéticos Modelos de ratas transgénicas para HLA B27 La susceptibilidad para la enfermedad está directamente relacionada con el número de copias de B27 y su nivel de expresión. El ser homocigota para B27 aumenta la susceptibilidad para padecer la enfermedad. El B27 es el gen dominante en el desarrollo de la enfermedad Cada manifestación de la enfermedad puede estar relacionada con diferentes secuencias de aminoácidos en la molécula del B27

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28 EASN Factores Genéticos Modelos de ratas transgénicas para HLA B27 The germ free state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA B27 transgenic rats Taurog JD, et al J Exp Med 1994;180: Medio ambiente común Medio ambiente libre de gérmenes Bacterias Intestinales ENFERMA NO ENFERMA

29 EASN Factores ambientales Mayor recuperación de gram negativos (Klebsiella) en la materia fecal de los pacientes con EASN Mayor reactividad humoral y celular frente a antígenos de enterobacterias Similitud estructural entre péptidos de bacterias y la porción hipervariable del HLA B27 Brotes de psoriasis cutánea (en gotas) asociadas a infecciones Un estado libre de gérmenes previene el desarrollo de la enfermedad en los modelos de ratas transgénicas

30 Reactividad humoral contra antígenos de enterobacterias en pacientes con espondilitis anquilosante Citera G, Da Representaçao S, Meregalli MA, Maldonado Cocco JA IREP 1995 Objetivo Determinar los niveles de atc Ig A, G, M contra lipopolisacáridos de Klebsiella, Shigella, E. Coli en pacientes con EA, AR y controles sanos. Correlacionar los niveles de atc con el grado de actividad de la enfermedad.

31 Niveles de atc Ig A anti LPS de Klebsiella en EA y grupos control Densidad óptica p= p= Control sano n= 20 AR n=20 EA n=20

32 EASN Factores ambientales Las enfermedades inflamatorias intestinales se asocian a EASN Los pacientes con EASN pueden tener inflamación intestinal y lesiones tipo Crohn, aún en ausencia de clínica Existe una estrecha relación entre la persistencia de la inflamación intestinal y la inflamación articular o axial Los pacientes con EASN presentan aumento de la permeabilidad intestinal Absorción antigénica Mímica molecular Antigenemia Puerta de entrada Depósito local de antígenos Puerta de entrada Reacción cruzada

33 EASN Etiopatogenia Antígenos Microbianos Inflamación de Mucosas Infección Persistente Citoquinas TNF, IL6,IL4 IL10, IFγ Macrófago Célula T CD 8 Respuesta Inmune Inmunidad Celular CD 4 CD 8 Inmunidad Humoral IgA, G, M DR 1 TNF HLA B27 C6 B38 TAP 1 TERRENO GENETICO PREDISPUESTO

34 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE PROGRESION EN EA Prevalencia: 0.1 a 1.4% Mayor afectación de varones (4/1) Entre 20 y 40 años Significativo deterioro funcional Discapacidad asociada a anquilosis espinal y compromiso de articulaciones coxofemorales

35 MEDIDAS DE EVALUACION EN ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Actividad de la enfermedad Capacidad funcional Dolor espinal Dolor nocturno Actividad por el médico y el paciente Rigidez matinal BASDAI Reactantes de fase aguda (ERS y PCR) Mediciones de columna BASFI Dougados FI HAQ S Daño estructural Calidad de vida Grado de sacroileitis (0 a 4) BASRI y msasss (Modified Stoke AS Spinal Score) Resonancia Magnética SF 36 SF 12 ASQol

36 Mediciones de la movilidad de columna Test de Schober 10 cm

37 Mediciones de la movilidad de columna Test de Schober 15 cm

38 Mediciones de la movilidad de columna Occipucio pared Trago pared Inclinación lateral Dedos piso

39 Mediciones de la movilidad de columna Mento esternal Expansión torácica Rotación de columna cervical

40 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Evaluación de la actividad y capacidad funcional BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) DFI (Dougados Functional Index) HAQ AS (Health Assessmment Questionnaire A S ) ASAQ (Ankylosing Spondylitis Assessment Questionnaire) RLDQ (Revised Leeds Disability Questionnaire)

41 Actividad de la enfermedad BASDAI 1) Cómo describiría usted el nivel de cansancio que ha sentido a causa de su enfermedad NADA MUY SEVERO 2) Cómo describiría usted el nivel de dolor que ha sentido en el cuello, región lumbar, cadera o región de la ingle. 3) Cómo describiría el dolor o hinchazón que ha sentido en otras articulaciones o partes de su cuerpo, que no sean el cuello, región lumbar, cadera, o región de la ingle. 4) Cómo describiría el dolor o molestia que ha sentido en alguna parte dolorida de su cuerpo, al tocar presionar sobre ellla. 5) Cómo describiría la rigidez o entumecimiento que siente al levantarse por la mañana. 6) Cuánto diría usted que dura esa rigidez matutina desde que se levanta hasta que puede empezar a hacer sus cosas. I I I I I 0 1/2 1 11/2 2 ó más horas horas Score total: de 0 a 10

42 Capacidad Funcional BASFI 1) Ponerse las medias o calcetines con sus propias manos sin ayuda de otra persona o adaptaciones Fácilmente Imposible 2) Inclinarse hacia adelante doblando la cintura para recoger un objeto del suelo. (ej: un lápiz) 3) Alcanzar algún objeto ubicado en un estante alto sin ayuda o adaptaciones. 4) Levantarse desde una silla común, sin apoyar las manos y sin ninguna otra ayuda. 5) Levantarse sin ayuda, estando acostado en el suelo boca arriba. 6) Mantenerse de pie, sin apoyo o ayuda durante 10 minutos sin sentir molestias. 7) Subir una escalera de 12 a 15 escalones (un pie por escalón) sin usar la baranda u otra ayuda. 8) Mirar hacia un costado o hacia atrás, sin necesidad de girar todo su cuerpo. 9) Hacer ciertas actividades físicas (ejercicios de kinesiología, tareas de jardinería, algún deporte) 10) Hacer sus actividades de la vida diaria, ya sea en el trabajo o en su hogar. Score Total: de 0 a 10

43 VALIDACION DE LA VERSION EN ESPAÑOL DE LOS CUESTIONARIOS DE CAPACIDAD FUNCIONAL (BASFI) Y ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD (BASDAI) EN PACIENTES CON ESPONDILITIS ANQUILOSANTE EN CUATRO PAISES DE LATINOAMERICA Citera G, Maldonado Cocco JA, Moroldo M, Burgos Vargas R, Anaya JM, Gutierrez M. Secciones de Reumatología Instituto de Rehabilitación Psicofísica, Buenos Aires, Argentina Hospital General, México DF, México CB, Medellín, Colombia Universidad Católica, Santiago de Chile, Chile

44 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Criterios de respuesta Mejoría ASAS (ASsessments in Ankylosing Spondylitis) 4 dominios: Capacidad funcional medida por BASFI Dolor espinal medido por EVA (0 10) Evaluación global del paciente por EVA (0 10) Inflamación medida por las 2 últimas preguntas del BASDAI Respuesta ASAS 20: 20% y 10 mm en la EVA en al menos 3 de 4 dominios Sin empeoramiento 20% y 10 mm en la EVA de 4to dominio Respuesta ASAS 40: 40% y 20 mm en la EVA en al menos 3 de 4 dominios Sin empeoramiento 40% y 20 mm en la EVA de 4to dominio Respuesta ASAS 5/6: Agrega movilidad espinal y PCR a los 4 dominios

45 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Manifestaciones Clínicas Entesopatía Entesis Normal Entesitis

46 Evaluación de inflamación en entesis 1) Mander Enthesis Index (MEI): Evalúa 66 sitios de compromiso entésico para dolor graduando la intensidad en 4 grados Poco práctico tanto en la clínica como en ensayos clínicos 2) Maastrict Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES): Incluye 13 sitios de entesitis evaluando presencia de dolor Score de 0 a 13, simple y rápido MEI MASES 66 sitios 13 sitios

47 MASEI Insersión normal del tendón de Aquiles Erosión en el calcaneo y senal ~ Doppler

48 Sacroileitis Grado 2

49 GRADO 2

50 GRADO 3

51 GRADO 4

52

53 BASRI Evaluación Radiológica Sacroilíacas: Grado 0: Normal Grado 1: Sospechoso Grado 2: Esclerosis, erosiones, seudoensanchamiento Grado 3: Idem + puentes óseos Grado 4: Fusión completa Columna lumbar frente y perfil y columna cervical perfil Grado 0: Normal Grado 1: Sin cambios definitivos Grado 2: Erosiones cuadratura, esclerosis, sindesmofitos en 2 vértebras Grado 3: Sindesmofitos en 3 vértebras con o sin fusión Grado 4: Fusión en 3 vértebras Caderas: Grado 0: Normal Grado 1: Disminución focal del espacio articular Grado 2: Disminución circunferencial del espacio articular (> 2 mm) Grado 3: Disminución circunferencial del espacio articular (< 2 mm) Grado 4: Deformidad del hueso o aposición hueso con hueso 1 cm BASRI COLUMNA: Sacroilíacas + Columna lumbar + Columna cervical = 0 a 12 BASRI TOTAL: BASRI COLUMNA + BASRI CADERAS = 0 a 16

54 Genéricas Específicas MEDIDAS DE EVALUACION EN ENFERMEDADES REUMATICAS MEDIDAS DE CALIDAD DE VIDA EuroQol/EQ 5D Nottingham Health Profile (NHP) Sickness Impact Profile (SIP) World Health Organization s Quality of Life Instruments: WHOQol Short form 36 (SF 36) Short form 12 (SF 12) Arthritis Impact Measurement Scales (AIMS/AIMS2) Sickness Impact Profile RA (SIP RA) RAQol (Rheumatoid Arthritis Quality of Life) ASQol (Ankylosing Spondilytis Quality of Life)

55 1) Mi condición me limita los lugares a los que puedo ir 2) A veces tengo ganas de llorar 3) Tengo dificultades para vestirme 4) Me cuesta mucho hacer el trabajo en casa 5) Me es imposible dormir Cuestionario de calidad de vida ASQol 6) Soy incapaz de participar en actividades con mis amigos/familiares 7) Estoy cansado/a todo el tiempo 8) Tengo que dejar lo que estoy haciendo para descansar 9) Tengo un dolor insoportable 10) Tardo mucho tiempo en ponerme en marcha por la mañana 11) Soy incapaz de hacer el trabajo en casa 12) Me canso fácilmente 13) A menudo me siento frustrado/a 14) El dolor está siempre presente 15) Tengo la sensación de perderme muchas cosas 16) Tengo dificultad para lavarme el pelo 17) Mi enfermedad hace que me sienta desmotivado/a 18) Me preocupa defraudar a la gente Score Total: 0 a 18 SI NO

56 Anatomic structures involved in early and late stage sacroiliitis in spondylarthritis Muche B, et al Arthritis Rheum 2003,48: Sección Craneal Sección Caudal Estudian 186 articulaciones sacroilíacas de 93 pts con EASN Cápsula articular Cápsula articular Radiología, RMN con gadolinio, RMN con STIR Ventral Ventral Cavun Ventral Cavun Dorsal Cápsula articular Dorsal Médula ósea Hueso Subcondral ventral Hueso Subcondral dorsal Médula ósea Hueso Subcondral ventral Hueso Subcondral dorsal Entesis Cavun Ventral Cavun Dorsal Ligamentos Cápsula articular Dorsal

57 Anatomic structures involved in early and late stage sacroiliitis in spondylarthritis Muche B, et al Arthritis Rheum 2003,48: La RM es más sensible detectando 35% más de SI en estadios iniciales La RM con gadolinio es más sensible que el STIR Todas las estructuras y toda la extensión de la articulación sacroilíaca están comprometidas, en diferente grado, principalmente en enfermedad temprana. Los sitios más frecuentemente comprometidos en enfermedad inicial son la porción dorsocaudal y la médula ósea La afectación de la médula ósea es preferentemente difusa (42% vs 20%)

58 Sinovitis en ambas sacroiliacas Edema de médula ósea en varias áreas

59 Entesitis de ligamento interóseo Osteitis del ilíaco izquierdo Erosiones del ilíaco y sacro

60 Magnetic resonance imaging examination of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alfa receptor fusion protein Etanercept Baraliakos X, et al: Arthritis Rheum April pacientes con EA activa: 2 ramas: Placebo vs Etanercept RMN de columna torácica y lumbar, con gadolinio y STIR, al inicio, 12 s, 24 s, 48 s. Evaluación según score específico. AsspiMRI a (agudo) 0= normal 1=mínimo edema de MO ( 25%) 2=moderado edema de MO ( 50%) 3=gran edema de MO (>50%) 4=mínima erosión ( 25%) con edema de MO 5=moderada erosión ( 50%) con edema MO 6=gran erosión (>50%) con edema de MO UNIDAD VERTEBRAL ASspiMRI c (crónico) 0=normal 1=míma esclerosis 2=esclerosis,cuadratura,posible sindesmofito 3=1 2 sindesmofitos,mínima erosión 4=más de 2 sindesmofitos, discitis, severa erosión 5=puentes vertebrales 6=fusión vertebral

61 Espondilitis posterior Edema de MO en art. facetarias y costovertebrales STIR Edema de médula ósea en cuerpos vertebrales con STIR

62 ARTROPATIA PSORIATICA Evaluación de la actividad, capacidad funcional y daño Compromiso periférico Compromiso axial EVA dolor y actividad Rto de articulaciones tumefactas y dolorosas Reactantes de fase aguda (ERS y PCR) Respuesta ACR 20, 50 y 70 HAQ Score Rx Sharp van der Heijde EVA dolor y actividad BASFI BASDAI BASMI Compromiso cutáneo y ungueal PASI (Psoriasis Area and Severity Index) NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index)

63 Progresión del compromiso axial

64 EA CONTROLES n=61 n= % 4.5% p= La edad para estar desempleado es significativamente menor que en los controles (58 años vs 66 años p=0.0001) Los pacientes con EA tienen menor frecuencia de dedicación full time (71% vs 87%) y mayor número de días de ausentismo laboral El 9.4% de los pacientes con EA reciben pensiones por discapacidad

65 Impacto socioeconómico derivado de la enfermedad en pacientes con espondilitis anquilosante IREP 2004 Buenos Aires Costo total: media $ Costos directos $ Costos Indirectos $ % 52%

66 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE PROGRESION EN EA TRATAMIENTO Educación del paciente Antiinflamatorios No esteroideos Drogas de segunda línea (SFZ, MTX) Rehabilitación: Ejercicios activos Fortalecimiento de extensores Fortalecimiento de abdominales Movilidad articular

67 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE TRATAMIENTO 50 a 75% de los pacientes con EA responden adecuadamente al tratamiento con AINEs Ningún AINE en particular demostró ser más efectivo La mayoría de los reumatólogos realizan al menos 2 cursos con diferentes AINEs en dosis plenas antes de considerar a un paciente como No respondedor. (ej. Indometacina 150 mg, Naproxeno 1 g, Diclofenac 150 mg, Celecoxib 400 mg, Etoricoxib mg) No existe evidencia clara que los AINEs alteren el curso natural. Sin embargo algunas evidencias leves podrian indicar que el tratamiento contínuo con AINEs retardaría la progresión radiológica

68 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE TRATAMIENTO CORTICOIDES: No hay evidencia que sean de utilidad administrados en forma sistémica. Sí, tienen beneficio significativo en forma local guiado por TAC en sacroileitis refractarias.

69 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE TRATAMIENTO SULFASALAZINA: 9 estudios doble ciego placebo controlado de centros únicos y a corto plazo (6 semanas), 2 grandes estudios multicéntricos, doble ciego, placebo controlados. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthrotpathy Dougados M, et al: Arthritis Rheum 1995,38: Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of ankylosing spondylitis Clegg DO, et al: Arthritis Rheum 1996,39: Solamente útil para controlar la actividad de la enfermedad periférica, sin evidencia de acción sobre el esqueleto axial. METOTREXATO: Solo 1 estudio controlado doble ciego contra placebo en 30 pts con EA, presentado en abstract, que no mostró beneficios. Algunos reportes de casos de enfermedad refractaria a AINEs con beneficio sobre el componente periférico.

70 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE TRATAMIENTO PAMIDRONATO SODICO: Se acumula en sitios de alto turnover óseo, e inhibe la enzima farnesil difosfato sintetasa de la vía del mavelonato. Esto altera la activación de varias proteínas involucradas en el metabolismo del hueso (ej: GTP binding proteins Ras, Rho, Rac) lo cual finalmente lleva a la apoptosis del osteoclasto. Además actúa sobre otras líneas celulares como la monocito/macrófago altera la presentación antigénica, inhibe el TNFα en forma indirecta ESTUDIO ABIERTOS: An open study of pamidronate in the treatment of refractory ankylosing spondylitis Maksymowych W, et al. J Rheumatol 1998,25: Eficacia y tolerabilidad de pulsos endovenosos de pamidronato en pacientes con espondilitis anquilosante Citera G, et al Rev Argentina de Reumatología 1999

71 Pulsos EV de pamidronato en EA IREP 1999 DIFERENCIAS ENTRE SCORES DE FUNCION Y ACTIVIDAD LUEGO DEL TRATAMIENTO ,8 42,7 41,5 P=0.04 BASFI 0 Basal BASFI 1 mes 30 29,3 BASFI 3 meses ,5 18 BASDAI 0 Basal BASDAI 1 mes 10 BASDAI 3 meses 0 BASFI BASDAI

72 Maksymowych W, et al Arthritis Rheum 2002;46: OBJETIVO: Determinar la eficacia y seguridad de pamidronato en EA MATERIAL Y METODOS: 84 pacientes con EA resistente a AINEs. Pamidronato EV 60 mg vs 10 mg (como placebo) mensual, 6 meses. Evaluación con BASDAI, BASFI, BASMI, ERS, PCR 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 BASDAI 10 mg 60 mg p=0.03 p=0.001 Mejoría del BASFI, ERS y PCR pero no significativa Efectos adversos: Sindrome Flu like en el 68.3 vs 46.4 (pns) 3,5 Basal 3 meses 6 meses

73 AGENTES BIOLOGICOS ANTI TNF α Etanercept Infliximab Adalimumab Proteína de fusión humana (receptor P75 + IgG humana) Administración subcutánea Vida media: 3 a 4 días Dosis: 50 mg/semana 25 mg 2 veces/semana Monoclonal quimérico (mitad ratón mitad humano) Administración endovenosa Vida media: 8 a 10 días Dosis: 3 a 10 mg/kg inicio y cada 6 a 8 semanas Monoclonal humano Administración subcutánea Vida media: 14 a 19 días Dosis: 40 mg cada 15 días

74 TRATAMIENTO BIOLOGICO EN ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Cuándo? Actividad de la enfermedad BASDAI 1)Cómo describiría usted el nivel de cansancio que ha sentido a causa de su enfermedad NADA MUY SEVERO 2)Cómo describiría usted el nivel de dolor que ha sentido en el cuello, región lumbar, cadera o región de la ingle. 3)Cómo describiría el dolor o hinchazón que ha sentido en otras articulaciones o partes de su cuerpo, que no sean el cuello, región lumbar, cadera, o región de la ingle. 4)Cómo describiría el dolor o molestia que ha sentido en alguna parte dolorida de su cuerpo, al tocar presionar sobre ellla. Enfermedad activa BASDAI 4 Luego de 2 cursos de diferentes AINEs en dosis plenas 5)Cómo describiría la rigidez o entumecimiento que siente al levantarse por la mañana. 6)Cuánto diría usted que dura esa rigidez matutina desde que se levanrta hasta que puede empezar a hacer sus cosas. I I I I I 0 1/2 1 11/2 2 ó más horas horas Score total: de 0 a 10

75 Etanercept en espondilitis anquilosante

76 Infliximab en espondilitis anquilosante

77 Adalimumab en espondilitis anquilosante

78 % Placebo Etanercept P<0.001 Etanercept vs placebo 45 % ,2 Placebo Infliximab P<0.001 Infliximab vs placebo ASAS 20 ASAS 50 ASAS , ,3 ASAS 20 ASAS 40 Remisión % Placebo 58,2 Adalimumab p< , ,6 22,1 13,1 5,6 ASAS 20 ASAS 40 Remisión

79 TRATAMIENTO DE ESPONDILITIS ANQUILOSANTE CON AGENTES BIOLOGICOS PRE TRATAMIENTO CON AGENTE BIOLOGICO POST TRATAMIENTO CON AGENTE BIOLOGICO

80 Magnetic resonance imaging examination of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alfa receptor fusion protein Etanercept Baraliakos X, et al: Arthritis Rheum April pacientes con EA activa: 2 ramas: Placebo vs Etanercept RM de columna torácica y lumbar, con gadolinio y STIR, al inicio, 12 s, 24 s, 48 s. Evaluación según score específico. AsspiMRI a (agudo) 0= normal 1=mínimo edema de MO ( 25%) 2=moderado edema de MO ( 50%) 3=gran edema de MO (>50%) 4=mínima erosión ( 25%) con edema de MO 5=moderada erosión ( 50%) con edema MO 6=gran erosión (>50%) con edema de MO ASspiMRI c (crónico) 0=normal 1=míma esclerosis 2=esclerosis,cuadratura,posible sindesmofito 3=1 2 sindesmofitos,mínima erosión 4=más de 2 sindesmofitos, discitis, severa erosión 5=puentes vertebrales 6=fusión vertebral

81 Magnetic resonance imaging examination of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alfa receptor fusion protein Etanercept Baraliakos X, et al: Arthritis Rheum April 2005 ASspiMRI a (Evaluación de cambio agudos) Basal 12 semanas 24 semanas 48 semanas 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 1,06 0,94 1,33 P< ,61 0,56 0,56 Mejoría del 54% en el grupo Etanercept Empeoramiento del 13% en placebo Iguales observaciones con Infliximab y Adalimumab 0 Placebo Etanercept

82 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Rehabilitación y Ejercicios Ejercicios activos Movilidad articular Expansión respiratoria Fortalecimiento de extensores y abdominales Natación Cirugía Ortopédica Reemplazo Total de cadera Osteotomías de columna

83 SINDROME DE LA CAUDA EQUINA Mielografía RM

84

85 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Manifestaciones Clínicas Uveitis Anterior, aguda, no granulomatosa Generalmente unilateral Frecuencia: 25 a 40% Edmunds (1991) 1331 pac. con EA 535 (40%) uveitis 21% 1 episodio 12% 2 episodios 47% 5 ó más episodios Santín (1991) 122 pac. con uveitis anterior 17 (14%) EA sin diagnóstico

86 ARTROPATIA PSORIATICA Importancia de un tratamiento adecuado Torre Alonso JC et al Br J Rheumatol % de pacientes con enfermedad erosiva 19% en clase funcional III ó IV 18% con requerimiento de esteroides Citera G, et al Arthritis Rheum % de pacientes con enfermedad erosiva 17% con anquilosis 10% con enfermedad reabsortiva Gladman DD, et al Arthritis Rheum 1995 J Rheumatol 1998 La frecuencia de articulaciones dañadas aumenta de 19 a 41% en 5 años Riesgo incrementado de muerte comparado con la población general

87 ARTROPATIA PSORIATICA Sulfasalazina Estudio n Dosis Duración Mejor que Placebo Farr M, et al 30 2g 24 sem SI 1988 Fraser SM, et al mg/kg 24 sem SI 1993 Gupta AK, et al 24 3g 16 sem SI 1995 Dougados M, et al 136 3g 24 sem SI 1995 Combe B, et al 120 2g 24 sem SI 1996 Clegg DO, et al 221 2g 36 sem SI 1996

88 ARTROPATIA PSORIATICA Metotrexato Estudio n Dosis mg/sem Buena Respuesta Efectos Adversos Kragballe K, et al % 12% 1982 Wilkens RF, et al % 25% 1984 Zachariae H, et al %? 1987 Espinoza LR, et al % 5% 1982 Abu Shakra, et al % 21% 1995 Citera G, et al % 35% 1996

89 Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis Kaltwasser JP, et al: Arthritis Rheum 2004;50:1939 Estudio doble ciego controlado con placebo en APs activa 200 pacientes 2 ramas: Leflunomida (carga 100mg mantenimiento 20 mg/día) Placebo 24 semanas de duración, evaluación articular (criterios de respuesta APs) y cutánea (PASI) % Criterios de Respuesta APs 30 p= % Respuesta Cutánea Placebo 30 Leflunomida p= Placebo Leflunomida 0 PASI 50 PASI 75

90 AGENTES BIOLOGICOS ANTI TNF α Etanercept Infliximab Adalimumab Proteína de fusión humana (receptor P75 + IgG humana) Administración subcutánea Vida media: 3 a 4 días Dosis: 50 mg/semana 25 mg 2 veces/semana Monoclonal quimérico (mitad ratón mitad humano) Administración endovenosa Vida media: 8 a 10 días Dosis: 3 a 10 mg/kg inicio y cada 6 a 8 semanas Monoclonal humano Administración subcutánea Vida media: 14 a 19 días Dosis: 40 mg cada 15 días

91 Improvement in disease activity in patients with psoriatic arthritis receiving etanercept (Enbrel ): results of a phase 3 multicenter clinical trial Mease P, et al: Arthritis Rheum 2001,44:S90 Incluyen 205 pts con APs, 101 recibieron etanercept y 104 placebo durante 24 semanas doble ciego y luego continúa abierto 1 año % Placebo Etanercept P< Menor progresión Rx por score de Sharp en el grupo Etanercept ACR 20 ACR 50 ACR 70

92 Infliximab mantains a high degree of clinical response in patients with active psoriatic arthritis through 1 year of treatment: results from the IMPACT 2 trial Kavanaugh A, et al: Ann Rheum Dis 2007;66:498 Estudio fase III, doble ciego controlado para evaluar eficacia de Infliximab en APs activa 200 pts, 2 ramas 1) Placebo hasta la semana 24 y luego infliximab hasta 54 semanas 2) Infliximab 5 mg/kg cada 8 semanas hasta 54 semanas Evaluación clínica, funcional, calidad de vida y Rx (Sharp vd Heijde para Aps) 24 semanas Placebo Infliximab 54 semanas Placebo/Infliximab Infliximab p< ACR 20 ACR 50 ACR ACR 20 ACR 50 ACR 70

93 Infliximab inhibits progression of radiographic damage in patients with active psoriatic arthritis through one year of treatment van der Heijde D, et al: Arthritis Rheum 2007;56:2698 Resultados del IMPACT 2 en Rx de manos y pies a las 24 y 54 semanas Placebo Infliximab 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,2 0,4 0,6 0, ,82 p< semanas 54 semanas 0,5 p< ,7 0,9

94 Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double blind randomized, placebo controlled trial Mease PJ, et al Arthritis Rheum 2005;52: (Estudio ADEPT) 313 pacientes con Aps activa (más de 3 articulaciones infl. y dolorosas) Tratamiento: Adalimumab 40 mg/15 días vs Placebo. 24 semanas % ACR 20 ACR 50 ACR p=0.001 Mejoría de: HAQ y PASI Adalimumab 15 6 Placebo 24 semanas 1

95 Adalimumab for long term treatment of psoriatic arthritis. Forty eight week from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis (ADEPT 48 semanas) Gladman DD, et al Arthritis Rheum 2007;56: Respuesta clínica a las 48 semanas ACR 20 ACR 50 ACR 70 % % Adalimumab Respuesta cutánea a las 48 semanas Adalimumab PASI 50 PASI 75 PASI 90 PASI 100

96 Adalimumab for long term treatment of psoriatic arthritis. Forty eight week from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis (ADEPT) Gladman DD, et al Arthritis Rheum 2007;56: Progresión del daño radiológico por score de Sharp 1,2 1 Placebo Fase doble ciego con placebo Adalimumab Fase abierta sin placebo 0,8 0,6 0,4 0, semanas 48 semanas

97 Pre Tratamiento Post Tratamiento

98 Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis results of the IMPACT 2 trial Antoni C, et al: Ann Rheum Dis 2005;64: % DACTILITIS p=0.001

99 Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis results of the IMPACT 2 trial Antoni C, et al: Ann Rheum Dis 2005;64: % ENTESOPATIA p=0.002

100 Switching TNF alpha antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: an observational study over a five year period Conti F, et al Ann Rheum Dis: julio 2007 Evalúan 165 pacientes con EASN tratados con anti TNF Por respuesta inadecuada 16 pacientes cambiaron infliximab por etanercept 7 pacientes cambiaron etanercept por adalimumab 1 paciente cambió etanercept por infliximab 57 a 75% de los pacientes tuvieron buena respuesta al cambiar a un segundo agente anti TNF

101 Tratamientos biológicos en EASN Eventos Adversos Relacionadas con la administración (cutáneas, infusionales) Infecciones en general (partes blandas) Infecciones oportunistas (TBC, guías) Insuficiencia Cardíaca Enfermedades desmielinizantes Enfermedades autoinmunes (LES, vasculitis, Enf. Pulmonar Int) Aparición de psoriasis cutánea

102 Nuevas alternativas terapéuticas

103 Arthritis Rheum 2008;40: pacientes con EA activa seguimiento 24 semanas % * 59,4 60 Placebo Goli 50 Goli 100 * P<0.001 vs placebo ASAS 20 ASAS 40 ASAS 5/6 * *

104 Semana 24 % % P<0.001 P<0.001

105 % p= 0.002

106 ESPONDILOATROPATIAS SERONEGATIVAS Conclusiones Los pacientes con EASN activa tienen compromiso de la capacidad funcional, laboral y calidad de vida Debemos utilizar instrumentos validados, y sensibles al cambio en la evaluación de los pacientes con EASN La RM permite detectar formas tempranas de compromiso axial La mayor parte de los pacientes con EA responden a AINEs Las DMAR clásicas no son útiles para el compromiso axial MTX, leflunomida y SFZ son útiles para el compromiso periférico Los agentes biológicos anti TNF son efectivos tanto para el compromiso periférico como axial

107 Muchas Gracias por su Atención