DEFECTOS EPIGENÉTICOS ASOCIADOS AL RETRASO MENTAL: PAPEL DE LA PUTATIVA DEMETILASA DE HISTONAS PHF8

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Vanesa Botella Castro
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1 DEFECTOS EPIGENÉTICOS ASOCIADOS AL RETRASO MENTAL: PAPEL DE LA PUTATIVA DEMETILASA DE HISTONAS PHF8 Dra. María Ángeles Martínez Balbás Institut de Biologia Molecular de Barcelona

2 1. Resumen del proyecto El retraso mental (RM) comprende un grupo muy variado de desórdenes del conocimiento. La elevada incidencia de RM, 2-3% en la mayoría de las poblaciones, y el elevado coste para las familias y la sociedad, convierten a esta enfermedad en uno de los principales problemas sin resolver en medicina. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan defectos genéticos y más de 300 mutaciones en genes se han identificado como causantes de disfunciones en el conocimiento. Sorprendentemente, un número muy alto de estos genes corresponden a reguladores de la cromatina. Uno de ellos es PHF8, una putativa demetilasa de histonas (HDM) que contiene los dominios jumonjic y PHD. La función de PHF8 es completamente desconocida. El objetivo de este proyecto es identificar el papel de PHF8 in vivo y concretamente su función en la regulación de la transcripción de genes neurales que presentan la expresión alterada en retraso mental. Para ello nos propusimos los objetivos siguientes: 1. Analizar la actividad HDM de PHF8. 2. Estudiar las proteínas mutantes de PHF8 asociadas a retraso mental. 3. Identificar de los genes regulados por PHF8. 4. Estudiar el papel de PHF8 controlando el desarrollo dendrítico y la supervivencia neuronal. 2. Resultados La realización de los experimentos necesarios para alcanzar los objetivos descritos nos ha permitido obtener los siguientes resultados: 1. PHF8 tiene actividad demetilasa de histonas, específica para H3K9me2 y H4K20me. 2

en medicina. Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan defectos genéticos y más de 300 mutaciones en genes se han identificado como causantes de disfunciones en el conocimiento.

3 2. La sobreexpresión o reducción de los niveles de PHF8 no causa cambios globales en los niveles de H3K9me2 ni de H4K20me, pero sí en promotores específicos. 3. El dominio PHD es esencial para unirse a las histonas. La afinidad de unión aumenta cuando la histona H3 está metilada. 4. Las mutaciones de PHF8 asociadas a retraso mental y autismo carecen de actividad demetilasa de histonas. 5. Hemos identificados los genes up regulados por PHF8. Estos pertenecen a categorías funcionales relacionadas con el ciclo celular y la organización del citoesqueleto. Especialmente genes relacionados con la vía de Rho, tales como RhoA, Rac1 o GSK3β. 6. PHF8 regula directamente genes de la vía de Rho por demetilación de H4K20me. 7. El factor de transcripción c-myc recluta PHF8 a promotores de genes de la vía de Rho. 8. PHF8 reprime directamente la expresión de genes involucrados en la respuesta neuroinflamatoria. 9. PHF8 se fosforila en respuesta a interferón. 10. La fosforilación de PHF8 regula su afinidad de unión a la cromatina. 11. La disminución de los niveles de PHF8 altera la estructura celular y reduce los contactos célula-célula. 12. Neuronas corticales con bajos niveles de PHF8 muestran alteraciones en su estructura: el número, longitud y ramificación de neuritas se encuentra reducido. 3

Las mutaciones de PHF8 asociadas a retraso mental y autismo carecen de actividad demetilasa de histonas. 5. Hemos identificados los genes up regulados por PHF8.

4 13. La disminución de PHF8 en neuronas corticales conduce a un dramático efecto en la estructura de los conos de crecimiento de las mismas. 14. La actividad demetilasa de histonas de PHF8 es esencial para el correcto desarrollo de las neuritas en neuronas corticales. 3. Relevancia y posibles implicaciones Nuestros resultados sugieren que el fenotipo de retraso mental asociado a la pérdida de función de PHF8 podría ser debido a conexiones neuronales anormales que se producen como resultado de alteraciones en el citoesqueleto de las neuronas. Por otra parte, falta de control en la respuesta neuroinflamatoria contribuiría al fenotipo observado. Nuestros datos muestran que PHF8 a través de la demetilación de la histona H4 regula los niveles de expresión de algunos componentes de la vía de señalización de la GTPasa Rho, conduciendo a profundos defectos en la morfología de las neuronas que podrían ser responsables de un deficiente establecimiento de las redes neuronales asociado al retraso mental y autismo. Estos datos muestran un nuevo mecanismo molecular que controla la actividad neuronal. La comprensión de las diferentes alteraciones moleculares involucradas en el desarrollo de problemas cognitivos en RM es esencial para permitir una intervención farmacológica dirigida con drogas que mejoren la función cognitiva. Así pues, en el caso de RM asociado a mutaciones en PHF8, este tratamiento tendría como objetivo promover el crecimiento de las neuritas y el desarrollo de espinas dendríticas normales, afectando a los niveles de los componentes de la vía de Rho. Por otra parte, nuestro trabajo proporciona un buen modelo para estudiar mecanismos implicados en RM debido a bajos niveles de la actividad de Rho. Además de la vía de señalización de la GTPasa Rho, nuestros resultados indican que PHF8 es esencial para controlar la respuesta neuroinflamatoria. Existen numerosas evidencias que señalan la importancia de la interacción entre respuesta inmunológica y procesos regenerativos del sistema 4

Relevancia y posibles implicaciones Nuestros resultados sugieren que el fenotipo de retraso mental asociado a la pérdida de función de PHF8 podría ser debido a conexiones neuronales anormales que se

5 nervioso, desde procesos de regeneración fisiológica o patológica a neurogénesis y plasticidad sináptica. Nuestros resultados sugieren que la falta en la actividad demetilasa de PHF8 conduciría a una respuesta inflamatoria mantenida que podría agravar los síntomas asociados a retraso mental y autismo debidos a la falta de función de PHF8. En este sentido, podríamos formular como hipótesis que el tratamiento con drogas antiinflamatorias aliviaría los síntomas asociados a estas patologías cuando son debidos a mutaciones en PHF8. 4. Publicaciones Asensio-Juan, E., Gallego, C., and Martínez-Balbás, M.A. (2012). The histone demethylase PHF8 is essential for cytoskeleton dynamics. Nucleic Acid Research. 40, Estarás, C., Akizu, N., García, A., Beltrán, S., de la Cruz, X., and Martínez- Balbás, M.A. (2012). Genome-wide analysis reveals that Smad3 and Histone demethylases coactivate the neural developmental program. Development, 139, Estarás, C., Fueyo, R., Akizu, N., Beltrán S., and Martínez-Balbás, M.A. (2013). RNA polymerase progression through H3K27me3-enriched gene bodies require JMJD3 histone demethylase. Molecular Biology Cell, 24, Highligted in MBC Petazzi, P.,* Akizu, N.,* Estaras, C., Martinez de Paz, A., Rodriguez- Paredes, M., Martínez-Balbás, M.A., Huertas, D., and Esteller, M. (2014). Fine-tuning of MeCP2 expression is essential for proper nervous system development. Neurobiology of Disease. [In press.] Fueyo, R., García, M.A., Martínez-Balbás, M.A. (2014). 5

6 Jumonji family histone demethylases in neural development. Cell and Tissue Research. [Requested review.] Asensio-Juan, E., Fueyo, R., Lois S., Balada, M., Gallego, C., Bosch, L.,Vaquero, A., de la Cruz, X., and Martínez-Balbás, M.A. (2014). The histone demethylase PHF8 poises gene promoters to ensure a precise neuroinflammatory response. [Submitted.] 6

, Bosch, L.,Vaquero, A., de la Cruz, X., and Martínez-Balbás, M.A. (2014).

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