11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 31/205. síndromes relacionados con el SIDA y pacientes de HIV seropositivos asintomáticos.

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 6 : A61K 31/ 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Empleo de L-carnitina y acil L-carnitinas para tratamiento de pacientes que padecen síndromes relacionados con el SIDA y pacientes de HIV seropositivos asintomáticos. Prioridad: IT RM Titular/es: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shaespeare, Roma, IT 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: De Simone, Claudio 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Isern Jara, Jaime ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Empleo de L-carnitina y acil L-carnitinas para el tratamiento de pacientes que sufren de SIDA y sindromes relacionados son SIDA y pacientes de HIV seropositivos asintomaticos El presente invento se refiere a un nuevo empleo terapéutico de L-carnitina, acil L-carntinas en donde el grupo de acilo, lineal o ramificado, tiene 2-6 átomos de carbono y sus sales farmacológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para normalizar los triglicéridos y niveles de TNF-alfa en suero en pacientes que sufren de SIDA y sindromes relacionados con SIDA y pacientes HIV-seropositivos asinto-máticos. Por síndromes relacionados con SIDA se entienden ARC (complejo relacionado con SIDA), LAS (sindrome linfoadenopatico y sarcoma Kaposi. Mas particularmente el presente invento se refiere al tratamiento de pacientes de SIDA y pacientes seropositivos de HIV asintomáticos que presentan niveles en suero normales o superiores de total de carnitina, carnitina libre y carnitinas de acilo de cadena corta administrándoles L-carnitina, una acil L-carnitina en donde el grupo acilo, lineal o ramificado, tiene 2-6 átomos de carbono o una sal respectiva farmacológicamente aceptable. Se prefiere particularmente acetil, propionilo, butiril, valeril e isovaleril L-carnitinas. Las sales farmacéuticamente aceptables de L-carnitina incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables que se preparan con la adición de un ácido a L-carnitina, y que no dan lugar a efectos tóxicos o secundarios indeseados. La formación de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables es bien conocida en tecnología farmacéutica. Ejemplos no limitativos de sales apropiadas incluyen las sales de cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, lactato, maleato, maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato de ácido. Con fines de simplificar y claridad a continuación se hará referencia solo a L-carnitina, entendiéndose, no obstante, que cualquier descripción en conexión con L-carnitina es aplicable igualmente a las acil L-carnitinas antes identificadas y sus sales farmacológicamente aceptables. Se conocen ya empleos terapéuticos previos de L-carnitina. Por ejemplo se ha utilizado L-carnitina en el campo cardiovascular en el tratamiento de isquemia miocardial aguda y crónica, angina de pecho, arritmias e insuficiencias cardiacas. En nefrología la L-carnitina se ha administrado a pacientes ureámicos crónicos que se someten a tratamiento de hemodialisis regular con vista de contrarrestar astenia muscular y la formación de espasmos musculares. Otros empleos terapéuticos son el reestablecimiento de la relación HDL/LDL+VLDL a normal y en nutrición parenteral total. La actividad inmunoestimulatoria de L-acetil carnitina se conoce por la US- A La dosis diaria de L-carnitina administrada para las utilizaciones terapéuticas conocidas es de alrededor de - mg/g de peso corporal o una cantidad equivalente de una sal respectiva farmacológicamente aceptable. En general no se excede una dosis diaria de 2 g de L-carnitina. Sin embargono existe relación entre lasutilizaciones terapéuticas conocidas precedentes de L-carnitina y la utilización que constituye el objeto del presente invento, con respecto a la etiología de las diversas patologias tratadas o con respecto a las dosis de L-carnitina administradas. En sujetos de SIDA se han atribuido sintomas cardiacos y debilidad muscular a toxicidad por farmacos, mecanismos inmunológicos alterados y deficiencia nutricional en adición a infección de HIV (Stansell J. D.: Cardiac, endocrine and renal complications of HIV infection, in Medical Management of AIDS, editor Sande M.E., Volberding PA. Philadelphia: W.B. Sanders Company, 1990, págs. 19-6). Muchos de estos pacientes son también hipometabólicos en comparación con sujetos sanos. En estos pacientes el sindrome de agotamiento y caquexia son manifestaciones comunes (Stein et al.; Metabolism, 1990, 39: ). Sintomas afines - miopatía esqueletal o cardiomio-patía o ambos 2

3 ES T se han descrito en pacientes desprovistos de carnitina (Engel A.G., Angelini C.: Carnitine Deficiency of human seletal muscle with associated lipid storage myopathy: a new syndrome, Science 1973, 173: ; Waber L.J., Valle D., Neil C., Di Mauro S., Shug A: Carnitine deficiency presenting as familial cardiomyopathy: a treatable defect in carnitine transport:, J. Pediatr. 1982, 1: ). Como se conoce la L-carnitina es necesaria para la transubicación de ácidos grasos de cadena larga activados (AcylCoA) a partir de citoplasma a través de la membrana mitocondrial en la matriz mitocondrial en donde tiene lugar la betaoxidación de ácidos grasos. La carencia de L-carnitina perjudica el transporte de ácidos grasos en el mitocondrio y por consiguiente el metabolismo celular se desplaza hacia una trayectoria de glucosa activada, resultando en acumulación de lípidos y trastornos miocordiales (Bremer J.: Carnitine, Metabolism and functions, Physiol. Rev. 1983, 63: ). El que los pacientes de SIDA tienen agotada la carnitina se ha confirmado con recientes estudios clínicos (De Simone et al., SIDA, 1992, 6: 3-). Evidentemente estos estudios han demostrado que pacientes de SIDA presentan niveles en suero inferiores a lo normal de carnitina libre y total. Se ha encontrado que con la administración de L-carnitina o acil L-carnitina antes citada o una sal respectiva farmacológicamente aceptable se mejora notablemente una serie de parámetros inmunes y metabólicos, o sea los niveles en suero de triglicéridos y TNF-alfa (que se definiran mas concretamente a continuación) en aquellos pacientes de SIDA que presentan niveles de suero normales o aún superiores a los normales de carnitina total y libre. Esto constituye un resultado sorprendente e inesperado. Además se ha encontrado que esta mejora puede solo obtenerse administrando una dosis diaria de L- carnitina o una acil L-carnitina que es 3-4 veces la dosis administrada para todos los empleos terapéuticos de los mismos ingredientes activos conocidos hasta la fecha. De preferencia se administra cada día por vía oral alrededor de 6-8 g de L-carnitina (o una cantidad equivalente de acil L-carnitina o una sal respectiva farmacológicamente aceptable). Prueba clínica El objeto de este estudio fue evaluar los efectos de suplementar L-carnitina sobre diversos parámetros inmunes y bioquímicos de pacientes de SIDA. Con el fin de obtener resultados significantes en una pequeña cohorte de invididuos y eliminar la posible influencia de efectos debido a la suplementación de L-carnitina a pacientes que tuvieron agotamiento de L-carnitina, solo se enrolaron pacientes de SIDA con niveles normales de carnitina total (>47 Mol/L) y acil carnitinas de cadena corta (< Mol/L) (De Simone et al., AIDS 1992, 6: 3-). En adición solo se eligieron varones puesto de los niveles de carnitina en la sangre varia según el sexo (Denfel, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1990, 28: 7-311). Criterios de exclusión fueron niveles de creatina quinasa en suero anormales o signos y sintomas señalando disfunción muscular o cardiaca, tal como agrandamiento o maximización de las ondas T sobre análisis de electrocardiograma y espesor de pared ventricular izquierdo aumentado o hipertrofia con el análisis ecocardiogramático, reflejando posiblemente miopatía esqueletal o cardiomiopatia o ambos que pudieron ocurrir en deficiencia de carnitina sistémica. Siguiendo el criterio de exclusión precedente se enrolaron 28 pacientes en esta prueba. Todos los pacientes fueron adictos a farmaco exintravenosa, con una edad de 26 a 48 años (edad media 36 2,4 años) y se clasificaron en el grupo IVC1 según clasificación CDC (Centro para Control de Enfermedades) (MMWR 1987; 36; 1S), los cuales dieron su consentimiento informado para ser tratados con L-carnitina o placebo, en adición de la terapia anti-infectiva rutinaria. A todos los pacientes se les administró Zidovuidine (0 mg por dia per os), inmunoglobulinas intravenosa (0 mg/g, cada mes) y trimetoprimsulfametoxazol (1 mg/g diario per os) para profilaxis contra P. carinii penumonia, durante 11± meses (min. 4 meses, max. 21 meses). A los pacientes se les asignó alazaratravés de números generados por computadora el recibir L-carnitina (6 g. por día durante dos semanas) o placebo. Se enrolaron también quince controles sanos coincidentes con la edad y sexo a los pacientes de SIDA. 3

4 ES T3 Se midieron niveles de suero de carnitina total, carnitina libre, y acil-carnitinas de cadena larga utilizando el método de radioinmunoensayo de McGarry y Foster, MC. Garry J.D. et al., Methods of Enzymatic Analysis, Vol. VIII (Ed. Bergmejer J., Weinheim G.M.), Verlag Chemie GmbH, 1983, , con menores modificaciones (De simone et al., AIDS 1991, 6: 3-). El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando la prueba Student s t. Los resultados se exponen en la Tabla 1. TABLA 1 - Efecto de tratamiento sobre marcadores inmunes y metabolicos en pacientes de sida Variable L-carnitina Placebo Carnitina total ( µmol/l) pre-tratamiento ±1 9±9 post-tratamiento 84 ±27 ±6 Carnitina libre Pre-tratamiento 48±13 1±11 post-tratamiento 72±26 49±9 Acil carnitina de cadena corta(µmol/l) pre-tratamiento 7±2 8±1 post-tratamiento 12±3 7±2 CUENTA CD4 (/µl) pre-tratamiento 70±4 69±39 post-tratamiento 66±43 63±4 Linfocitos G 2 -M Y Ciclo de Fase S (%) pre-tratamiento 9,2±3 8,7±2 post-tratamiento 14±3 9,1±3 Linfocitos G 2 -M Y Ciclo de Fases S Despues de suplementacion in vitro 0 g/ml L-Carnitina pre-tratamiento 12±3 12,4±4 post-tratamiento 13±2 12,8±2 0 TNF-alfa (pg/ml) pre-tratamiento 21,3±17 21,8± post-tratamiento 13±4 22±9 Triglicéridos (mg/dl) pre-tratamiento 28±42 19±418 post-tratamiento 3±332 23±491 Beta2-Microglobulína (µg/l) pre-tratamiento 2.470±62 2.3±12 post-tratamiento 1.999± ±93 Si bien la dosis diaria que ha de administrarse depende, utilizando el juicio profesional experto, en el 4

5 ES T3 peso corporal, edad y condiciones generales exhibidas por los paceitnes, se ha encontrado que es generalmente apropiado administrar a dichos pacientes de aproximadamente a aproximadamente 1 mg/g de peso corporal/día de L-carnitina o una cantidad equivalente de acil L-carnitina o una sal respectiva farmacológicamente aceptable. La L-carnitina y las acil L-carnitinas se formulan con los excipientes usuales utilizados para la preparación de composiciones administrables oralmente o parenteralmente, bien conocidas por los expertos en la tecnología farmacéutica. Con respecto a la alta dosis que ha de administrarse, una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, particularmente apropiada para la utilización terapéutica antes citada comprende 00 mg de L-carnitina o una sal respectiva farmacológicamente aceptable

6 ES T3 REIVINDICACIONES Empleo de L-carnitina y acil L-carnitinas en donde el grupo acilo, lineal o ramificado, tiene 2-6 átomos de carbono o sus sales farmacológicamente aceptables para producir un medicamento para normalizar los niveles en suero de triglicéridos y TNF-alfa en pacientes que padecen SIDA y sindromes relacionados con SIDA y a pacientes HIV-seropositivos asintomáticos que presentan niveles en suero normales o superiores a lo normal de carnitina total, carnitina libre y acil carnitinas de cadena corta. 2. El empleo de la reivindicación 1, en donde la acil L-carnitina se elige entre acetil, propionil, butiril, valeril e isovaleril L-carnitina. 3. El empleo de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sal farmacológicamente aceptable se elige entre sales de cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, lactato, maleato, maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido. 4. El empleo de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento es una composición administrable oralmente para administrar a un paciente que padezca de SIDA y sindromes relacionados con SIDA y a un paciente HIV-seropositivo asintomático 6-8 g/dia de L-carnitina, o una cantidad equivalente de un acil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.. El empleo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el medicamento es una composición parenteralmente administrable para administrar a un paciente que padezca de SIDA y sindromes relacionados con SIDA y a un paciente HIV-seropositivo asintomático -1 mg/g de peso corporal/día de L-carnitina, o una cantidad equivalente de un acil L-carnitina o una de sus sales farmacológicamente aceptables NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6