Latin American Journal of Human Genetics Volumen 2 N 1, 2014

Transcripción

1 COMUNICACIÓN CORTA Rara asociación de dos enfermedades autosómicas recesivas en una misma paciente. Ictiosis lamelar y hemoglobinopatía SC Two rare disease association in a patient autosomal recessive same. Lamellar ichthyosis and hemoglobinopathy SC MA Acosta Aragón 1, AK Romero 2, DM Rocha 3 1 Médica PhD Genética de Poblaciones Humanas, Profesor Titular, Departamento de Pediatría, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. 2 Médico, Residente de Pediatría, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. 3 Médico, Residente de Radiología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia. Recibido: 03/12/2013 Revisado: 10/02/2014 Aprobado: 05/04/2014 MA Acosta Aragón, AK Romero, DM Rocha. Rara asociación de dos enfermedades autosómicas recesivas en una misma paciente. Ictiosis lamelar y hemoglobinopatia SC. Lat Am J Hum Genet. 2014; 2 (1): Resumen Introducción: La ictiosis lamelar (IL) es una genodermatosis caracterizada por una amplia y generalizada hiperqueratosis. La mayoría de las formas son congénitas y pueden mostrar diferentes modos de herencia, la más común es la autosómica recesiva. Los estudios indican que es causada por la mutación de un gen que codifica la enzima transglutaminasa 1 (TGM1), que es fundamental para el montaje y la dotación de células cornificadas en la diferenciación terminal de los queratinocitos. Comunicación corta: Se presenta el caso clínico de una paciente con esta patología, que además cursa con una hemoglobinopatía SC. Materiales y métodos: Se realizó una búsqueda de la literatura en Medline vía PubMed, además se buscó en Hinari, Imbiomed y Ebsco usando los términos ictiosis lamelar, transglutaminasa 1, queratinocitos, publicados en inglés o español. Discusión: La LI tiene un patrón de herencia autosómica recesiva; es un grupo heterogéneo de trastornos que se presentan con compromiso generalizado de la piel en la cual encontramos hiperqueratosis, con falta de manifestaciones en otros órganos. En nuestro caso tenemos una paciente quien además presenta hemoglobinopatía SC. Abstract Palabras clave: Ictiosis lamelar, Hiperqueratosis. Introduction: Lamellar ichthyosis (LI) is a genodermatosis characterized by an extense and generalized hyperkeratosis. Most forms are congenital and may be inherited by different ways, being most common autosomal recessive inheritance. Studies show it is caused by a transglutaminase 1 enzyme (TGM1) gene mutation, an essential pathway for assemblying and envelope of cornified cells in the terminal differentiation of keratinocytes. Short communication: We present the case report of a patient with this condition, and who also presents a SC hemoglobinopathy. Materials and methods: We performed a literature search in Medline via PubMed, we also searched articles in Hinari, Ebsco and Imbiomed databases using the terms: lamellar ichthyosis, transglutaminase 1 keratinocytes, published in English or Spanish language. Discussion: LI has an autosomal recessive pattern of inheritance; this is a heterogeneous group of disorders presenting generalized skin involvement in which frecuently hyperkeratosis can be found, 16

2 Volumen 2 N 1, 2014 Latin American Journal of Human Genetics without multiorganic compromise. In this case we present a patient who also has SC hemoglobinopathy. Keywords: Hyperkeratosis, Lamellar ichthyosis. Introducción La ictiosis lamelar (IL) pertenece al complejo grupo de trastornos de la cornificación. Se divide clásicamente en dos categorías: IL y eritrodermia ictiosiforme congénita (CIE) 1. Su prevalencia es baja, 1/ a , y su modo de transmisión es generalmente autosómica recesiva, con pocos casos de transmisión autosómica dominante. Los pacientes con LI suelen nacer envueltos en una membrana denominada el colodión, en la cual el recién nacido parece estar atrapado 2. La IL puede ser peligrosa para la vida porque la piel del recién nacido al estar cubierta por la gruesa membrana implica para el paciente cuadros de deshidratación dramática así como una pérdida de un mecanismo de defensa como lo es la piel lo que le predispone al desarrollo de procesos infecciosos superficiales pero que pueden terminar en sepsis. Además, la espontánea eliminación de esta membrana da lugar a una ictiosis residual y definitiva. La intensidad de la ictiosis oscila desde las grandes escamas de color café a otras con una descamación fina en polvo 2. La transglutaminasa 1 (TGM1) fue el primer gen demostrado como causante de LI 3-8. Este gen dirige la formación de células cornificadas, una estructura proteica por debajo de la membrana plasmática de los queratinocitos, que se forma durante la etapa tardía de su diferenciación 9. Luego se describió otro gen implicado como causante de IL pero sin presentar la alta frecuencia con respecto a TM1 10. No encontramos en la literatura el reporte de esta patología en asociación con enfermedad falciforme -Hemoglobina C (HbSC). Materiales y métodos Se realizó una búsqueda de la literatura en Medline vía PubMed, además se buscó en Hinari, Imbiomed y Ebsco usando los términos ictiosis lamelar, transglutaminasa 1, queratinocitos, publicados en inglés o español, encontrándose reportes de caso y artículos relacionados con la etiología desde el punto de vista genético de la IL, pero no encontramos en la literatura el reporte de esta patología en asociación con enfermedad falciforme-hemoglobina C (HbSC). Reporte de caso Se trata de una paciente de sexo femenino de 10 años de edad, procedente de Patía, Cauca, quien a los 6 meses de edad fue llevada a consulta por presentar resequedad y manchas en la piel, desde entonces se le realizaron múltiples exámenes paraclínicos, de los cuales destacamos: en el año 2003, en el estudio histopatológico de una biopsia de piel se encontró hiperqueratosis ortoqueratótica laxa, granulosis, acantosis en unos sitios y atrofia epidérmica en otros; anexos escasos en la dermis, glándulas ecrinas y algunas telangiectasias en la misma, hallazgos compatibles con Ictiosis lamelar. En marzo de 2005 una radiografía de tórax encontró su silueta cardíaca aumentada de tamaño. En el 2008 es valorada por genética clínica por primera vez y se realiza los siguientes es- 17

3 tudios: tamizaje para metabolitos en orina positivo para nitroprusiato y carbohidrato Benedict; ese mismo año un cariotipo de fragilidad cromosómica reportó un complemento cromosómico normal de 46XX y una tomografía axial computada de tórax demostró bronquiectasias en ambas bases pulmonares, sin otras alteraciones evidentes en el estudio. En el año 2009, un estudio de densitometría de las vértebras de columna lumbar y el fémur izquierdo, señaló una baja densidad ósea de estas estructuras con un valor de g/cm 2 y g/ cm 2 respectivamente; en ese entonces un aspirado de medula ósea anotó cambios megaloblásticos en las series mieloide y eritroide, así como una serie eritroide aumentada con diseritropoyesis y eosinófilos de 6%; en marzo de ese año, una electroforesis alcalina de hemoglobina reveló valores de hemoglobina C de 7.48 g/dl y hemoglobina A de 5.12 g/dl correspondientes a 40,6% y 59,4% del total de hemoglobina en sangre, cifras sugestivas de un rasgo falciforme (Figura 1). De sus antecedentes se destaca que la paciente presenta desde el nacimiento leucopenia persistente y cuadros de neumonía a repetición. Además ha presentado dos fracturas en miembros inferiores, la primera en mayo de 2008 secundaria a un traumatismo de alta intensidad y la segunda en agosto de 2010 a causa de un accidente de tránsito. Su madre tiene 37 años, su padre 47 años en la actualidad y existe una relación de consanguineidad entre ellos; se les realizó electroforesis alcalina de hemoglobina que encontró en la madre, valores de hemoglobina A de 8.62 g/dl, hemoglobina C de 6.40 g/dl y hemoglobina A2 de 0.18 g/dl correspondientes a 56.7%, 42.1% y 1.2% del total de hemoglobina sanguínea respectivamente. Por su parte, en el padre el valor de hemoglobina A fue de 16.4 g/dl siendo 100% de su hemoglobina sanguínea. La madre no estuvo expuesta a teratógenos durante el embarazo, aunque recibió analgésicos tipo AINE durante el mismo por una afección odontológica. Al nacer, la paciente pesó 2000 g y una talla de 47 cm, presentó un índice de APGAR bajo, no determinado y estuvo 11 días hospitalizado en unidad de cuidado intensivo neonatal. La erupción dentaria se desarrolló de forma adecuada cronológicamente pero con piezas de mala calidad. Su desarrollo psicomotor hasta la fecha es normal. Figura 1. Lesiones hipopigmentadas distribuidas homogéneamente. 18

4 Volumen 2 N 1, 2014 Latin American Journal of Human Genetics Al examen físico se encontró una paciente de sexo femenino, que 123 cm de talla y peso de 22.5 kilos, cabeza alta de cráneo dolicocéfalo, frente amplia y prominente cejas curvas con escasos vellos, nariz achatada, puente nasal deprimido, narinas amplias, protrusión del maxilar inferior, en tórax se auscultan estertores crepitantes y sibilancias ocasionales en ambos campos pulmonares, se palpa el bazo a 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo, miembros inferiores hipotróficos, en piel se observan múltiples lesiones hipopigmentadas distribuidas homogéneamente en todo el cuerpo respetando región vulvar; uñas en vidrio de reloj (Figura 2). Resultados En la Tabla 1 aparece el reporte de la electroforesis alcalina de hemoglobina. Discusión La IL congénita autosómica recesiva es un grupo heterogéneo de trastornos que se presentan desde el nacimiento con compromiso generalizado de la piel en la cual se encuentra hiperqueratosis, con falta de manifestaciones en otros sistemas Tabla 1 Electroforesis de hemoglobina Fracción % g/dl Hb A Ab C orgánicos 11. La incidencia estimada de LI es baja, de 1: ± Varias clasificaciones de las formas de LI se han propuesto, de acuerdo con los parámetros clínicos, histológicos y ultraestructurales. Dependiendo de la presencia o no de eritema, se discriminan 2 tipos principales: la forma eritematosa de LI, también conocido como eritrodermia ictiosiforme congénita no bullosa, la cual se caracteriza por un enrojecimiento fuerte de toda la superficie corporal además de que a menudo muestran un ectropión. En la mayoría de los casos, esta forma de LI se asocia con una piel blanquecina o gris con hiperqueratosis palmo-plantar marcada. Por el contrario, la forma no eritematosa o IL se describe con un color de escalas oscuras en la piel. Una clasificación divergente de los pacientes con LI se obtiene sobre la base de las investigaciones histológicas y ultraestructurales. Cinco tipos de Figura 2. Lesiones hipopigmentadas en extremidades. 19

5 LI se pueden distinguir por la evaluación de las deposiciones ultraestructurales en el estrato córneo y de los patrones de las membranas y las estructuras laminares. Las células córneas de dicho estrato se caracterizan por una envoltura celular estable formada por varios componentes que están unidos covalentemente entre sí. Estos componentes incluyen una serie de proteínas, tales como involucrina y las proteínas pequeñas ricas en prolina junto con los lípidos en la superficie externa de la envoltura celular 12. La enzima transglutaminasa de queratinocitos (TGK) participa en el entrecruzamiento de las proteínas estructurales de la capa granular superior. TGK está codificada por un gen de la TGM1 en el cromosoma 14q Por otra parte, la transglutaminasa epidérmica, que es codificada por el gen de la transglutaminasa 3 (TGM3), está presente en los queratinocitos suprabasales. TGM3 ha sido localizado en el cromosoma 20q11-q En los pacientes con IL con herencia autosómica recesiva, se ha demostrado la falta de expresión de la TGK 15 y se ha descrito la vinculación autosómica recesiva de Ll a TGM1 16. Los hallazgos histopatológicos muestran hiperqueratosis y acantosis leve a moderada. La función específica de la enzima TGase1 (producto del gen de la enzima TGM1) es unir proteínas precursoras, por ejemplo, loricrin, involucrina y pequeñas proteínas ricas prolina, para poder finalmente formar células cornificadas. En lo pertinente a la alteración del TGM1 se han descrito mutaciones, deleciones, o la inserción. Mostramos que tres mutaciones del TGM1 son D101V, N288T y R306W y ello es causa de ictiosis laminar en diferentes familias estudiadas. Se ha encontrado que la actividad de la enzima transglutaminasa 1 de algunos pacientes ha sido de solo 15% de lo normal. Nuestros datos sugieren que la gran reducción de la función de la transglutaminasa 1 se debe a alteraciones del plegamiento original de la dicha enzima, y que estas mutaciones pueden desempeñar un papel fundamental en la patología de la ictiosis lamelar. En un estudio publicado en el año 2003 se logró identificar otro gen involucrado con IL; es el gen ABCA 12, el cual fue encontrado como causa de esta patología en pacientes con LI. Es de aclarar que el TGM1 en el cromosoma 14 fue el primeramente identificado y el que con mayor frecuencia causa esta patología. De otro lado, cabe mencionar el hecho de que no encontramos una asociación genética entre IL y HbSC; la enfermedad falciforme-hemoglobina C (HbSC) es una enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina falciforme en los eritrocitos. Los individuos heterocigotos o portadores de HbS tienen el llamado rasgo falciforme (fenotipo AS), una condición generalmente benigna y asintomática. Los individuos homocigotos o heterocigotos compuestos tienen enfermedad sintomática con varios fenotipos posibles 12 : 1. Anemia falciforme (HbSS), que afecta aproximadamente a 75% de los pacientes. 2. Enfermedad falciforme-hemoglobina C (HbSC, 25% de los pacientes). 3. Enfermedad falciforme-talasemia (menos del 1% de los pacientes), con 2 20

6 Volumen 2 N 1, 2014 Latin American Journal of Human Genetics subtipos: HbSβ+talasemia HbSβ0talasemia 4. Enfermedad falciforme-otras hemoglobinopatias (HbSD Punjab, HbSO Arab u otras). La sustitución de un único nucleótido en el codón 6 del gen de la globina β resulta en el cambio del glutamico original por valina. Este cambio permite a la HbS polimerizarse cuando está desoxigenada, lo que comporta el hecho primario de la patología de la célula falciforme. La polimerización de la HbS distorsiona el glóbulo rojo en su forma de hoz característica y estas células pueden ocluir la circulación microvascular y causar hemólosis. La ECF es la alteración más prevalente identificada en los estudios de cribado neonatal en varios países. En España, los datos de la Comunidad de Madrid donde se realiza cribado universal desde mayo de 2003, demuestran que es la alteración genética más frecuente (1 cada recién nacidos vivos) 2. Por lo general, los niños con HbSS y Sβ0-talasemia presentan más afectación que el resto de los fenotipos. Sin embargo, el fenotipo de este paciente es la HbSC, una variabilidad en la expresión clínica es muy marcada y difícilmente predecible. La enfermedad falciforme SC puede tener las mismas complicaciones pero es mucho más leve en sus manifestaciones y hay menos probabilidad de hipofunción esplénica, por lo cual el pronóstico tiende a ser mejor. Referencias 1. Williams ML, Elias PM. Heterogeneity in autosomal recessive ichthyosis: clinical and biochemical differentiation in lamellar ichthyosis and non-bullous congenital ichthyosiform erythroderma. Arch Dermatol. 1985; 121: Traupe H. The Ichthyoses. Heidelber: Springer- Verlag; p Parmentier L, Blanchet-Bardon C, Nguyen S, Prud homme J-F, Dubertret L, Weissenbach J. Autosomal recessive lamellar ichthyosis: identification of a new mutation in transglutaminase 1 and evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Genet. 1995; 4: Huber M, Rettler I, Bernasconi K, et al. Mutations of keratinocyte transglutaminase in lamellar ichthyosis. Science. 1995; 267: Russell LJ, DiGiovanna JJ, et al. Mutations in the gene for transglutaminase 1 in autosomal recessive lamellar ichthyosis. Nat Genet. 1995; 9: Laiho E, Ignatius J, Mikkola H, et al. Transglutaminase 1 mutations in autosomal recessive congenital ichthyosis: private and recurrent mutations in an isolated population. Am J Hum Genet. 1997; 61: Huber M, Yee VC, Vikerfors E, Lavrijsen AP, Paller AS, Hohl D. Consequences of seven novel mutations on the expression and structure of keratinocyte transglutaminase. J Biol Chem. 1997; 272: Petit E, Huber M, Rochat A, et al. Three novel point mutations in the keratinocyte transglutaminase (TGK) gene in lamellar ichthyosis: significance for mutant transcript level, TGK immunodetection and activity. Eur J Hum Genet. 1997; 5: Reichnert U, Michel S, Schmidt R. In: Darmon M, Blumenberg M (eds). Molecular biology of the skin. The keratinocyte. San Diego: Academic Press; p Parmentier L, Lakhdar H, Blanchet-Bardon C, Marchand S, Dubertret L, Weissenbach J. Mapping of a second locus for lamellar ichthyosis to chromosome 2q Hum Mol Genet. 1996; 5: Yang JM, Ahn KS, Cho MO, Yoneda K, Lee CH, Lee JH, et al. Novel mutations of the transglutaminase 1 gene in lamellar ichthyosis. J Invest Dermatol. 2001; 117: Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas. Guía de práctica clínica sobre enfermedad de células falciformes pediátrica. Madrid: SEHOP; Kim IG, McBride OW, Wang M, Kim SY, Idler WW, Steinert PM. Structure and organization of the human transglutaminase 1 gene. J Biol Chem. 1992; 267: Gentile V, Davies PJ, Baldini A. The human tissue transglutaminase gene maps on chromosome 20q12 by in situ fluorescence hybridization. Genomics. 1994; 20: Hohl D, Huber M, Frenk E. Analysis of the cornified 21

7 cell envelope in lamellar ichthyosis. Arch Dermatol. 1993; 129: Russell LJ, DiGiovanna JJ, Hashem N, Compton JG, Bale SJ. Linkage of autosomal recessive lamellar ichthyosis to chromosome 14q. Am J Hum Genet. 1994; 55: