Introducción: Cómo se presenta el cáncer de páncreas?

Transcripción

1 Actualización para médicos generales Una revisión y actualización completa sobre su forma de presentación, métodos diagnósticos y tratamientos posibles. Dres. Giles Bond-Smith, Neal Banga, Toby M Hammond, Charles J Imber Introducción: Se calcula en que 2009 hubo casos nuevos de cáncer de páncreas (CP) en todo el mundo. En el Reino Unido, cada año se diagnostican casos nuevos. La incidencia del CP es la 13ª en todo el mundo pero esta neoplasia ocupa el 8º lugar en términos de muerte por cáncer. En el Reino Unido, es la 5ª causa de muerte por cáncer más común en ambos sexos, a pesar de ocupar el lugar número 11 entre todos los cánceres. Esto se debe en gran parte a que los síntomas de alarma aparecen solamente cuando la enfermedad ya ha progresado y compromete a otras estructuras. En consecuencia, solo el 10-20% de los pacientes tienen un cáncer con posibilidad de ser resecado. El término CP comprende tanto a los tumores exocrinos como endocrinos, de los cuales el 80% son adenocarcinomas. Cómo se presenta el cáncer de páncreas? Casi el 50% de los casos de CP son diagnosticados en el departamento de urgencias en pacientes que consultan por dolor abdominal inespecífico o ictericia, o ambos. Solo el13% es diagnosticado por los médicos generales durante el lapso de 2 semanas que en el Reino Unido el paciente espera hasta ser atendido

2 por el especialista. La incidencia pico del CP ocurre entre la séptima y octava década de la vida, sin diferencias entre ambos sexos. El signo de Courvoisier, descrito como la vesícula biliar palpable en presencia de ictericia ocurre en menos del 25% de los pacientes. La mayoría de los pacientes sufre síntomas inespecíficos. Los pacientes que consultan más tardíamente tienen síntomas secundarios a la diseminación metastásica. En aproximadamente el 80%, la enfermedad no es resecable en el momento del diagnóstico. El dolor abdominal y la ictericia son los síntomas de presentación más comunes. El dolor abdominal está presente en los dos tercios de los pacientes, y se localiza habitualmente en el epigastrio con irradiación hacia la espalda, pero puede presentarse solo como dolor de espalda, el cual puede ser atribuido a la invasión directa del plexo celíaco o secundario a una pancreatitis. El 13% de los pacientes puede presentar ictericia sin dolor y el 46% dolor e ictericia. Se ha informado que los pacientes con ictericia sin dolor tienen mejor pronóstico que los que solo se quejan de dolor. El CP se halla entre los diagnósticos diferenciales de cualquier paciente anciano que tiene un primer episodio de pancreatitis aguda, en particular en ausencia de factores precipitantes conocidos como la litiasis vesicular o el abuso de alcohol. La pérdida de peso inexplicable puede ocurrir como resultado de la anorexia o la malabsorción debida a la insuficiencia pancreática exocrina, la cual suele deberse a la oclusión del conducto pancreático y manifestarse como esteatorrea. Los pacientes describen anosmia y heces aceitosas difíciles de higienizar. El edema peripancreático o un tumor de gran tamaño pueden comprimir el duodeno o el estómago causando obstrucción o retardo de la evacuación gástrica, con náuseas y saciedad rápida. El desarrollo de cualquiera de estos síntomas en presencia de un comienzo tardío de diabetes es un signo de alerta para el médico sobre la posibilidad de un CP. Los pacientes que comienzan su diabetes alrededor de los 50 años tienen 8 veces más riesgo de desarrollar CP dentro de los 3 años siguientes al diagnóstico. El médico debe estar alerta al diagnóstico presuntivo de CP en los pacientes >50 años con pérdida de peso inexplicable, dolor abdominal o de espalda persistentes, dispepsia, vómitos o cambios en el ritmo evacuatorio. En la actualidad no existe un algoritmo diagnóstico específico para el CP en las guías del National Institute for Health and Clinical Excellence y deben ser derivados a un centro altamente especializado.

3 Tipos de cáncer de páncreas Cánceres del páncreas exocrinos Adenocarcinoma Carcinoma de células acinares Carcinoma adenoescamoso Tumor de células gigantes Neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN) Cistoadenocarcinoma mucinoso Pancreatoblastoma Cistoadenocarcinoma seroso Tumores sólidos y seudopapilar Cánceres de páncreas endocrino s (tumores pancreáticos neuroendocrinos) Gastrinoma Glucagonoma Insulinoma Tumor no funcional de las células de los islotes Somatostatinoma Ttumor liberador del péptido intestinal vasoactivo (VIPoma) Cuál es la patología del cáncer de páncreas? El 95% de los CP se origina en la porción exocrina de la glándula. Un mecanismo propuesto para el desarrollo del adenocarcinoma pancreático invasivo es la progresión paso a paso genética e histológicamente bien definidas de lesiones precursoras no invasivas, denominadas neoplasias intraepiteliales pancreáticas (LIP). Son lesiones microscópicas en los pequeños conductos pancreáticos (<5mm), y se clasifican en 3 grados. La comprensión de las alteraciones moleculares en las LIP ha dado lugar al desarrollo de biomarcadores precoces y con objetivo terapéutico.

4 Factores de riesgo de cáncer de páncreas Factores de riesgo Cigarrillos Alcohol Aumento del índice de masa corpora Diabetes mellitus Pancreatitis crónica Antecedentes familiares decáncer de páncreas Síndromes familiares de cáncer BRCA1, BRCA2 Poliposis adenomatosa familiar (PAF) Síndrome de Peutz-Jeghers Síndrome de melanoma mole múltiple familiar atípico Síndrome de Lynch Enfermedad de von Hippel-Lindau Neoplasia endocrina múltiple tipo I Síndrome de Gardner Otras condiciones médicas Enfermedad inflamatoria intestinal Cómo se investiga y diagnostica el cáncer de páncreas? La herramienta de investigación más importante para el diagnóstico del CP es la tomografía computarizada (TC). Sin embargo, ciertas pruebas sanguíneas también ayudan al manejo y pueden realizarse mientras el paciente espera la consulta con el especialista. La herramienta de investigación más importante para el diagnóstico del cáncer de páncreas es la tomografía computarizada (TC).

5 Pruebas sanguíneas y marcadores tumorales El hemograma completo puede revelar anemia normocrómica o trombocitosis, o ambas. Los pacientes con ictericia obstructiva presentan hiperbilirrubinemia importante (conjugada y total), aumento de la fosfatasa alcalina y de la γ-glutamiltransferasa. La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) séricas también pueden estar elevadas pero en menor medida. Las metástasis hepáticas por sí mismas no suelen asociarse con ictericia clínica evidente pero a menudo pueden ir acompañadas por una elevación relativamente baja de los niveles séricos de la fosfatasa alcalina sérica y las transaminasas. El carbohidrato 19-9 (CA19-9), también denominado antígeno sialil Lewis, fue el primero antígeno identificado en los pacientes con CP en 1981 y ahora es uno de los marcadores tumorales más utilizados. Con frecuencia, el CA19-9 se halla en las células del tracto biliar y por lo tanto, cualquier enfermedad que afecte a esas células, como la pancreatitis, la cirrosis y la colangitis, puede provocar su elevación en el suero. El 5% de la población carece del antígeno Lewis y no es capaz de producir CA19-9, lo que hace que su sensibilidad sea del 80% y su especificidad del 73% para el CP. De este modo, actualmente no se recomienda como método de detección. Sin embargo, el CA19-9 es útil para evaluar la respuesta a la cirugía y la quimiorradioterapia, y como método de vigilancia de la respuesta al tratamiento. Con el advenimiento de las técnicas de alto rendimiento (análisis de ADN y proteómica), se han identificado otros marcadores moleculares potenciales para el CP, pero hasta el momento no se ha comprobado que sean más específicos que el CA Imágenes Las imagines no solo son el método diagnóstico más importante para el CP sino que también orientan al equipo multidisciplinario para determinar si la enfermedad es quirúrgicamente curable. La ecografía abdominal es segura, no invasiva y barata. Su indicación principal es hacer el diagnóstico diferencial entre las posibles causas de la ictericia obstructiva. El conducto biliar (>7 mm o >10 mm si hay una colecistectomía previa) con dilatación de conducto pancreático (>2 mm) puede ser un signo indirecto de CP (denominado signo del doble conducto).

6 La ecografía abdominal no es tan sensible como la TC para obtener imágenes del páncreas, de manera que los tumores pequeños (<3 cm) suelen pasar desapercibidos. Las metástasis hepáticas y la ascitis son hallazgos importantes cuando se sospecha el CP y pueden ser visualizadas mediante la ecografía. La TC de triple fase precedida por una TC sin contraste es actualmente la mejor técnica para detectar las neoplasias pancreáticas y evaluar su posibilidad de ser resecadas. Sus fases son arterial, del parénquima pancreático y de la vena porta. La TC multidetector tiene hasta un 90% de efectividad para predecir la posibilidad de resección del CP. Existen informes de que la TC solo puede la pancreatitis, la cirrosis y la colangitis en forma confiable cuando las lesiones son >3 cm. Tipos de neoplasia intraepitelial pancreática(panin) PanIN1 (de bajo grado) Grado mínimo de atipia, subclasificado en: PanIN 1 A: ausencia de repliegues micropapilares del epitelio PanIN 1 B: presencia de repliegues del epitelio PanIN 2 (grado intermedio) Grado moderado de atipia, incluyendo la pérdida de la polaridad, el hacinamiento nuclear, núcleos grandes, seudoestratificación e hipercromatismo Mitosis (raras) PanIN 3 (de alto grado/carcinoma in situ) Atipia severa, con diversos grados de formación de tamices o cribas, necrosis luminal y mitosis atípicas Contenido dentro de la membrana basal La ecografía endoscópica (EcE) está adquiriendo cada vez mayor importancia en los estudios por imágenes. Un metaanálisis reciente mostró que posee una sensibilidad del 96% para diagnosticar el CP. En comparación con la TC, la sensibilidad diagnóstica fue significativamente favorable para la EcE, en especial para los tumores pequeños (<3cm). La EcE también puede detectar con precisión el compromiso de los ganglios linfáticos regionales. Además se emplea para guiar la aspiración con aguja fina (AAF) para evaluar las lesiones con diagnóstico es dudoso. La sensibilidad de la AAF guiada por EcE oscila entre el 35% y el 90%, con una tasa de

7 resultados negativos falsos de 15%. Por lo tanto, la AAF guiada por EcE sistemática de todos los tumores pancreáticos es controvertida. En un paciente con un CP resecable que se considera que no está en condiciones físicas de ser operado, la necesidad de la AAF es discutible, ya que un resultado negativo no descartaría la neoplasia y podría retrasar un procedimiento potencialmente curable. El beneficio de la AAF se obtiene principalmente en aquellos pacientes con enfermedad no resecable, ya que los resultados pueden servir de guía para el manejo oncológico, o en aquellos pacientes con comorbilidades importantes en quienes la relación riesgo/beneficio de la intervención quirúrgica es menos clara. Hasta el momento, el papel de las imágenes por resonancia magnética (IRM) sigue siendo incierto. Su uso para detectar las lesiones pequeñas y determinar si un tumor es o no resecable va en aumento con las nuevas técnicas de IRM, más rápidas y de mayor resolución. En un estudio del papel diagnóstico de la IRM comparado con el de la EcE y la TC en los pacientes con sospecha de CP, las respectivas sensibilidades fueron 94%, 69% y 83%. La tomografía por emisión de positrones (PET) usa la 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) para tomar imágenes del tumor primario y establecer la presencia de enfermedad metastásica. Para la detección del CP y de las metástasis extrahepáticas la PET combinada con una TC simultánea TC (PET-TC) es más sensible que las imágenes convencionales. Sin embargo, su utilidad en la estadificación de la enfermedad todavía no ha sido completamente establecida. Similar a la EcE, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) con citología por cepillado o con pinzas de biopsia es una manera efectiva (90-95% de sensibilidad) de confirmar el diagnóstico de adenocarcinoma pancreático. Sin embargo, la CPRE es un procedimiento invasivo que entraña un 5-10% de riesgo de complicaciones significativas, como la pancreatitis y la perforación gastrointestinal o biliar, y por lo tanto, suele reservarse como un procedimiento terapéutico para la obstrucción biliar o el diagnóstico de una neoplasia pancreática rara.

8 Estadificación y tratamiento del adenocarcinoma pancreático Artículo: En la actualidad, el único tratamiento curativo es la resección quirúrgica. La cirugía con objetivo curativo se asocia a una supervivencia a los 5 años del 10-15% y una supervivencia media de 11 a 18 meses. Para los pacientes que rechazan la cirugía o no están en condiciones médicas de someterse a una cirugía mayor, otras alternativas son la quimioterapia, la quimiorradioterapia, los sistemas radioquirúrgicos estereotácticos guiados

9 por imágenes (como el CyberKnife), la cirugía de bypass, las terapias de ablación y la colocación de stents en la vía biliar y el tracto gastrointestinal. Estos procedimientos son paliativos y pueden mejorar la calidad de vida debido a alivio de los síntomas relacionados con el tumor (como el dolor y el prurito). La función del equipo multidisciplinario es determinar cuáles son los pacientes pueden ser sometidos a la cirugía curativa y si hay que indicar un tratamiento preoperatorio (neoadyuvante) o posoperatorio (coadyuvante) o, decidir cuál es el tratamiento paliativo más apropiado. Cómo se identifica el cáncer pancreático resecable del no resecable? Las contraindicaciones absolutas para la resección del CP son: la presencia de metástasis en el hígado, el peritoneo o los ganglios linfáticos distantes o, que el paciente no esté en condiciones médicas de soportar una cirugía mayor. La edad del paciente, el tamaño del tumor, las metástasis ganglionares locales y la invasión del estómago o el duodeno no son contraindicaciones para la resección. Los avances en las técnicas quirúrgicas y cuidados periopertorios permitieron que el compromiso tumoral de los grandes vasos que rodean al páncreas ya no sea una contraindicación absoluta para la cirugía curativa del CP, aunque posiblemente el aislamiento de las arterias hepáticas, mesentérica superior y tronco celíaco haga que la cirugía no prolongue la supervivencia. La pancreaticoduodenectomía con resección de las venas porta, mesentérica superior o ambas, es segura y practicable, con una mortalidad y morbilidad similares a la pancreaticoduodenectomía sin resección vascular. Sin embargo, solo debería realizarse si la resección lograra márgenes libres de enfermedad (R0) (N. del T: R0, resección completa de la lesión). En este caso, la supervivencia media mejora mucho comparada con las resecciones sin márgenes seguros (13 meses vs. 6 meses). Las contraindicaciones absolutas para la resección del cáncer de páncreas son: la presencia de metástasis en el hígado, el peritoneo o los ganglios linfáticos distantes o, que el paciente no esté en condiciones médicas de soportar una cirugía mayor.

10 Quimioterapia neoadyuvante y quimiorradiación El objetivo del tratamiento neoadyuvante es aumentar la incidencia de resecciones R0, preparar al tumor para que sea más resecable y reducir la recurrencia loco-regional, pero no hay grandes estudios multicéntricos aleatorizados y controlados para el CP. Un metaanálisis de los datos disponibles muestra que un tercio de los pacientes con la enfermedad avanzada localmente pero sin metástasis a distancia puede tener una respuesta oncológica favorable frente al tratamiento neoadyuvante, aumentando la posibilidad de lograr una resección R0, y por lo tanto, reduciendo la recurrencia local y potencialmente mejorando la supervivencia libre de enfermedad. Resección curativa Pancreaticoduodenectomía La mayoría de los adenocarcinomas pancreáticos (78%) afecta la cabeza, el cuello y el proceso uncinado del páncreas y requiere la pancreaticoduodenectomía. Descrita en la década de 1930, comprende la resección en bloque del páncreas proximal, junto con el estómago distal, el duodeno, el conducto biliar distal y la vesícula biliar. La continuidad intestinal se restaura a través de una gastroyeyunostomía, coledocoyenunostomía, pancreaticoyeyunostomía o una pancreaticogastrostomía. La morbilidad posquirúrgica puede llegar al 40%; las complicaciones más comunes son el retardo del vaciamiento gástrico, la formación de fístulas y la insuficiencia pancreática. La operación tiene una gran mortalidad dentro de los 30 días, en parte dependiendo del volumen de casos operados en el centro donde se realiza el procedimiento. Pancreatectomía distal Este procedimiento se aplica a los tumores del cuerpo y la cola del páncreas y se asocia a una morbilidad y mortalidad del 28,1% y 1,2%, respectivamente. La complicación más importante es la formación de una fístula pancreática debida a la pérdida de líquido pancreático desde el conducto pancreático, en el margen de la resección. La pancreatectomía distal laparoscópica puede hacerse en forma segura en los centros altamente especializados con experiencia en cirugía laparoscópica y pancreática. Este procedimiento tiene menor pérdida de sangre intraoperatoria y tiempo de espera hasta la recuperación de la ingesta oral y una estancia más corta

11 en el hospital que la operación a cielo abierto. En la actualidad, los centros con experiencia en pancreatectomía distal laparoscópica también están haciendo la pancreaticoduodenectomía, aunque en casos muy seleccionados. Quimioterapia adyuvante y quimiorradiación luego de la resección curativa Los regímenes terapéuticos han empleado el fluoruracilo y la radioterapia. El estudio ESPAC-1, realizado en 2004 mostró que en los pacientes con CP resecado, la quimioterapia adyuvante mostró una clara ventaja sobre la quimiorradioterapia, la cual tuvo un impacto deletéreo sobre la supervivencia. El ESPAC-3 no halló diferencias entre el 5-flurouracil/ácido folínnico y la gemcitabina, la cual es ahora muy utilizada como agente quimioterapéutico. El estudio ESPAC-4 se halla en este momento en la fase 3 de la investigación y compara la gemcitabina sola con la terapia combinada de gemcitabina más capecitabina dentro del año de la cirugía potencialmente curativa. Tratamiento paliativo La obstrucción del tracto biliar o duodenal puede resolverse quirúrgicamente, por vía endoscópica o por técnicas radiológicas. A menudo la quimioterapia paliativa aplica regímenes con gemcitabina. En la actualidad, están en vías de investigación los anticuerpos monoclonales y la vacuna telomerasa GV1001 (estudio TeloVac) para prolongar la supervivencia en los pacientes con tumor no resecable o CP metastásico. Cómo son los problemas posoperatorios y paliativos comunes? La enfermedad localmente avanzada y la cirugía pancreática pueden provocar la insuficiencia exocrina de la glándula causando la malabsorción de las grasas, manifestada por exceso de flatulencia, diarrea, olor nauseabundo de las heces o pérdida de peso progresiva. Estos síntomas pueden mejorar mucho con la prescripción de enzimas pancreáticas (pancreatina). Esta enzima es inactivada por el ácido gástrico y su acción mejora cuando se ingiere con las comidas. No hay una relación lineal entre la dosis y los síntomas de la insuficiencia exocrina, de modo que no hay una dosis de comienzo definida. Comúnmente, se comienza con dosis de a unidades por comida y se

12 varía de acuerdo con el efecto obtenido en cada paciente. El retardo del vaciamiento gástrico es común, provoca un gran di confort y puede prolongar la hospitalización. El tratamiento general incluye el drenaje nasogástrico a largo plazo, la corrección de las anormalidades hidroelectrolíticas, la indicación de un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista H2 y, suplementos nutricionales. También se pueden considerar los procinéticos (como la metoclopramida), que mejoran el vaciamiento gástrico. El comienzo del retardo del vaciamiento gástrico enseguida de la cirugía (o un episodio de pancreatitis) puede indicar una colección de líquido intraabdominal y debe ser investigado mediante una ecografía o una TC. Las fístulas pancreáticas pueden provenir de la pérdida a nivel de la anastomosis, lo que es un problema difícil de resolver; se ha reportado una incidencia de 0-25%. El reconocimiento precoz de las fístulas pancreáticas es muy importante ya que pueden ir asociadas a una sepsis abdominal, la formación de un seudoaneurisma y posible hemorragia. En este último caso, suele producirse un sangrado precursor que requiere un estudio angiográfico urgente para identificar y controlar el origen de la hemorragia, mediante embolización con espiral endovascular. El manejo de la fistulización pancreática simple todavía es tema de debate. Algunos aconsejan el tratamiento conservador que contempla el manejo de la sepsis, el drenaje de las colecciones intraabdominales, la aspiración nasogástrica, la nutrición parenteral total y la reducción de las secreciones pancreáticas, mientras que otros están a favor de la reoparación. Consejos para médicos generales En el Reino Unido, los pacientes con sospecha de CP deben ser derivados a un centro especializado. Ante un paciente anciano, con pérdida de peso inexplicable, el CP siempre debe entre dentro de los diagnósticos diferenciales, aun en ausencia de dolor abdominal o ictericia. En los pacientes con sospecha de CP, la TC multidetector es el estudio de elección para iniciar la investigación. Todos los pacientes con CP deben ser evaluados y tratados en un centro altamente especializado Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti