Control de la Glicemia y Complicaciones Vasculares en la Diabetes tipo 2: Estudios ACCORD

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1 B oletín Informativo - CENADIM Contenido 1 C o n t r o l d e l a G l i c e m i a y Complicaciones Vasculares en la Diabetes tipo 2: Estudios ACCORD y ADVANCE 5 Sólo el 5% de los estudios médicos publicados en revistas científicas son relevantes y rigurosos ISSN: Control de la Glicemia y Complicaciones Vasculares en la Diabetes tipo 2: Estudios ACCORD y ADVANCE La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico caracterizado por la hiperglucemia, resistencia a la insulina y defecto en la secreción de insulina. Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes tipo 2 se encuentran la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía (complicaciones microvasculares), y enfermedad macrovascular. Algunos estudios epidemiológicos señalan que en pacientes con diabetes tipo 2, existe una relación entre el grado de hiperglicemia, medida como hemoglobina glicosilada, y el riesgo cardiovascular 1,2. De este modo, un incremento del 1% en el nivel de hemoglobina glicosilada está asociado con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares del 18%, aumento del riesgo de muerte del 12 al 14% y un aumento del riesgo de retinopatía o insuficiencia renal del 37%. La asociación señalada sugirío la estrategia de que niveles menores de hemoglobina glicosilada podrían resultar en una disminución de los eventos cardiovasculares. De esta manera, se realizaron los estudios ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) 3 y ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled) 4 con la finalidad de determinar sí el control de la glicemia con niveles de hemoglobina glicosilada de 6 a 6.5% reducirían el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Estudio ACCORD Los estudios ACCORD y ADVAN- CE fallaron en demostrar que las estrategias terapéuticas que buscan un control intensivo de la glicemia disminuyen el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2. El estudio ACCORD, patrocinado por US National Heart, Lung, and Blood Institute, fue diseñado para investigar: 1) los efectos del control intensivo de la glicemia (niveles de hemoglobina glicosilada por Boletin Informativo CENADIM - Año 4. Edición 11. Setiembre

2 debajo de 6%), 2) los efectos del control lipídico (incremento de HDL y disminución de los niveles de triglicéridos) y, 3) los efectos del control de la presión arterial (diana por debajo de 120 mmhg); sobre la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. En febrero del 2008, 17 meses antes de la fecha de término del estudio, se detuvo la rama del estudio que investigaba el control intensivo de la glicemia, debido a la mayor mortalidad encontrada en el grupo con control intensivo de la glicemia. Las otras dos ramas del estudio (control lipídico y de la presión arterial) continúan actualmente. Estudio ADVANCE El estudio ADVANCE fue diseñado para examinar: 1) los efectos del tratamiento intensivo de la glicemia y 2) los efectos del control de la presión sanguínea sobre la enfermedad cardiovascular en sujetos con diabetes de larga duración con alto riesgo de enfermedad vascular. Fue diseñado, realizado, monitorizado y analizado por un grupo de colaboración de investigación médica respaldado por la Sanidad Nacional del Gobierno Australiano y el Consejo de Investigación Médica. En el presente boletín evaluaremos críticamente los resultados del tratamiento intensivo de la Estudio ADVANCE: Diseño especificado en el protocolo 6 Registro Aleatorización N = Período run-in de 6 semanas Perindopril indapamide Control intensivo Perindopril indapamide Control estándar Placebo Control intensivo Placebo Control estándar Fin del seguimiento (promedio 4.5 años) 2

3 glicemia tanto del estudio ACCORD y estudio ADVANCE. Evaluación crítica del estudio ACCORD 3 PREGUNTA En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular o con factores de riesgo cardiovasculares, es el control intensivo de la glicemia más efectivo que el control estándar de la glicemia sobre la reducción de los eventos cardiovasculares? METODOS Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatorizado. Ciego para el comité de adjudicación de resultados y para el staff de laboratorio. Período de seguimiento, mediana de 3.4 años. Pacientes: 10,251 pacientes de 40 a 79 años de edad (promedio 62 años) y con un 61% de hombres, quienes tenían diabetes tipo 2, con niveles de hemoglobina glicosilada 7.5% y enfermedad cardiovascular; o pacientes de 55 a 79 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los criterios de exclusión incluían índice de masa corporal > 45Kg/m2, creatinina sérica > 1.5 mg/dl e hipoglicemia frecuente o evento serio recientemente. Intervención: Control intensivo de la glicemia para lograr una hemoglobina glicosilada < 6% (n = 5128) o control estándar de la glicemia para lograr una hemoglobina glicosilada de 7% a 7.9% (n = 5123) Medidas de Resultados: Variable principal: Fue una variable combinada de infarto de miocardio, ACV no fatal o muerte de causas cardiovasculares. Variables secundarias: Incluía muerte de cualquier causa e hipoglicemia que requería de asistencia médica. RESULTADOS: Al año de seguimiento, se lograron una mediana de hemoglobina glicosilada de 6.4% y 7.5% en el grupo con control intensivo y en el grupo con control estándar respectivamente. Durante el seguimiento, el resultado principal ocurrió en 352 pacientes en el grupo con control intensivo, comparado con 371 en el grupo con control estándar (HR 0.90; IC 95% 0.78 a 1.04; p = 0.16). Al mismo tiempo, 257 pacientes murieron en el grupo con control intensivo, frente a 203 pacientes en el grupo estándar (HR 1.22; IC 95% 1.01 a 1.46; p = 0.04). La hipoglicemia que requirió de asistencia y el aumento de peso en más de 10 Kg fueron más frecuentes en el grupo con control intensivo de la glicemia (p <0.001). CONCLUSIONES: En pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular o con factores de riesgo; el uso de control intensivo de la glicemia incrementó la mortalidad y no redujo los eventos cardiovasculares en comparación con el control estándar. Evaluación crítica del estudio ADVANCE 4 PREGUNTA En pacientes con diabetes tipo 2, es el control intensivo de la glicemia más efectivo que el control estándar de la glicemia sobre la reducción de eventos cardiovasculares? METODOS Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatorizado. Ciego para el comité de adjudicación de resultados. Período de seguimiento, mediana de 5 años Pacientes: 11,140 pacientes 55 años edad (promedio 66 años) y con un 58% de hombres, quienes tenían diabetes tipo 2 e historia de factores de riesgo para enfermedad vascular. Se excluyeron los pacientes que requirieron insulina. Intervención: Tratamiento intensivo de la glicemia con glicazida de liberación modificada, 30 a 120 mg/d y otro fármaco que no sea 3

4 sulfonilúrea en la dosis necesarias para lograr una hemoglobina glicosilada 6.5% (n = 5571) o tratamiento estándar de la glicemia con otros fármacos diferentes a la glicazida (n = 5569) Medidas de Resultados: Variable principal: Fue una variable combinada de acontecimientos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio, ACV no fatal, o muerte de causas cardiovasculares) y eventos microvasculares (nefropatía o retinopatía). Variables secundarias: Incluía microalbuminuria de reciente inicio e hipoglicemia severa. RESULTADOS: Tras un seguimiento promedio de 5 años, los niveles de hemoglobina glicosilada son menores en el grupo de tratamiento intensivo (6.5%) que en el grupo de tratamiento estándar (7.3%). El tratamiento intensivo redujo la tasa de acontecimientos macrovasculares respecto del grupo estándar (18,1% frente a 20.0%; HR=0.90; IC95% ; p = 0,01), así como redujo los acontecimientos microvasculares (9.4% frente a 10.9%; HR=0.86; IC95% ; p = 0,01); estas diferencias fueron principalmente debidas a la reducción en la incidencia de nefropatía (4.1% frente a 5.2%), y no hubieron diferencias significativas en la retinopatía (p = 0.50). Tampoco se observaron diferencias entre grupos respecto a la variable combinada de acontecimientos macrovasculares mayores (HR = 0.94; IC95% ), muerte de causa cardiovascular (HR = 0.88; IC95% ), o muerte por cualquier causa (HR = 0.93; IC95% ). Los episodios de hipoglucemia graves, aunque raros, fueron más frecuentes en el grupo asignado a terapia intensiva (2.7% frente a 1.5%; HR=1.86; IC95% ). CONCLUSIONES: Comparado con el tratamiento estándar de la glicemia en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo con gliclazida y otros fármacos, no tiene efecto sobre los eventos macrovasculares, sobre la prevención de nuevos casos de albuminuria o empeoramiento; y por el contrario conduce a mayor hipoglicemia. Cuál es el aporte de los estudios ACCORD y ADVANCE? Dos editoriales de NEJM han discutido estos estudios y sus potenciales implicaciones 7,8. Aunque ambos estudios se realizaron con la misma finalidad, estos diferían sustancialmente y ninguno proporcionó información relevante sobre el grupo de pacientes que no tienen enfermedad cardiovascular preexistente y de aquellos que tienen un riesgo menor de enfermedad cardiovascular. Entre las diferencias más importantes encontradas en los estudios se incluyen los regímenes de los medicamentos usados, los medicamentos empleados para tratar otros factores de riesgo, los niveles iniciales de 4

5 hemoglobina glicosilada, la rapidez con la que se alcanzaron los niveles deseados de hemoglobina glicosilada y el incremento de peso. La contribución más importante de ambos estudios para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es que, en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, el tratamiento intensivo para lograr niveles de hemoglobina glicosilada menores de 6.5% no tiene efectos beneficiosos sobre la enfermedad cardiovascular 7,8,9 ; incluso, este tratamiento intensivo Referencias: puede ser desfavorable, ya que se ha visto un incremento del riesgo de hipoglicemia severa y hospitalización en el estudio ADVANCE, y muerte en el estudio ACCORD. Finalmente, ambas editoriales concluyen que un nivel de 7% de hemoglobina glicosilada parece ser la meta más razonable para muchos pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares, en los que se considera hacer uso de terapia farmacológica agresiva. 1. Gerstein H; Riddle M; Kendall D; Cohen R; Goland R; Feinglos M; Kirk J; Hamilton B; Ismail-Beigi F and Feeney P. Glycemia Treatment Strategies in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (AC- CORD) Trial. Am J Cardiol 2007; 99{suppl}:34i-43i. 2. Uptodate. Glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes mellitus. Dsponible en www. uptodate.com 3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358: The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: The ACCORD Study Group. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Trial: Design and Methods. Am J Cardiol 2007; 99{suppl}:22i-33i. 6. ADVANCE Management Committee. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease preterax and diamicron MR controlled evaluation. Diabetologia 2001;44: Dluhy R and McMahon G. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials. N Engl J Med 2008; 358: Cefalu W. Glycemic Targets and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2008; 358: NeLM In Focus Reviews. Intensive glucose-lowering treatment in type-2 diabetes (The ACCORD and ADVANCE trials). 9/6/2008. noticias Sólo el 5% de los estudios médicos publicados en revistas científicas son relevantes y rigurosos Un directivo del BMJ Publishing Group advierte que estas publicaciones pueden causar graves perjuicios en la práctica clínica habitual y en la salud pública. Las dobles revisiones que realizan las revistas médicas no son garantía suficiente. Sólo el 5% o probablemente menos del total de estudios médicos publicados en revistas científicas incluyen contenidos relevantes para los profesionales de salud y el público en general y han sido realizados con métodos rigurosos, a pesar de que ambos requisitos son fundamentales en cualquier artículo de estas características. Así lo señaló Richard Smith, jefe ejecutivo de BMJ Publishing Group, en el marco del Curso Magistral Getting the best from medical journals: reading, writing, peer reviewing, editing and campaigning que se impartió en la Universidad Internacional Menéndez Pelayo (UIMP) en España del 16 al 20 de junio. Según Smith la mayoría de los estudios publicados no cumplen los requisitos debido a que no aportan contenidos nuevos al ámbito sanitario. Además, señaló que el mecanismo de las revistas científicas de revisión por pares, no es garantía suficiente para evitar que se produzcan problemas. 5

6 Al respecto, Smith advirtió que los resultados publicados en revistas pueden causar graves perjuicios en la práctica clínica habitual y en la salud pública. Se refirió así, por ejemplo, a un artículo en el que se aseguraba que la vacuna triple vírica contra el sarampión, paperas y rubéola podía producir autismo en los niños aunque finalmente se comprobó que ello no era cierto. Igualmente, puso de manifiesto otro artículo publicado en el que se aseguraba que un nuevo tratamiento para combatir la artritis era más efectivo que el habitual. Con el tiempo, se descubrió sin embargo que el nuevo tratamiento entrañaba más riesgos a la hora de contraer enfermedades cardiacas y coronarias. Smith, que ha sido jefe editor de BMJ Publishing Group, apeló a la importancia del público en general y de los periodistas en particular de ser siempre escépticos y críticos con aquello que se publica en revistas científicas al igual que, en su opinión, se debe hacer con la información que aparece en la prensa o en la televisión. Por otro lado, apuntó que los profesionales sanitarios están más sesgados por artículos Tomado de: Según la editorial de la ACP Journal Club, una publicación del Colegio Americano de Médicos, de aproximadamente 60,000 artículos que son revisados anualmente, sólo el 5% (3000 artículos) han sido realizados rigurosamente y han cumplido con los criterios de validez. Haynes RB. ACP Journal Club The Best New Evidence for Patient Care. [Editorial] ACP J C 2008; 148: JC3-2 científicos que tienen una repercusión positiva sobre la sanidad y la salud que por aquellos que influyen de forma negativa. En este sentido, explicó que los ensayos clínicos que, por ejemplo, evalúan un nuevo tratamiento y que obtienen un resultado positivo se publican en las revistas de mayor impacto. Frente a ello, estudios sobre tratamientos que son menos efectivos o, incluso, pueden acarrear problemas al suministrase, no suelen publicarse y, si se hace, aparecen en revistas de menor impacto social. Sobre esto, Smith puso como ejemplo un artículo de revisión publicado en una revista científica sobre la efectividad de los antidepresivos. Cuando la revisión se hace solamente con los ensayos clínicos publicados, el resultado es que los antidepresivos son muy efectivos a la hora de mejorar los síntomas de la depresión. Sin embargo, cuando se analizan conjuntamente los resultados de los estudios publicados y los ensayos clínicos no publicados se comprueba que los antidepresivos no son más efectivos que un placebo para mejorar los síntomas de esta enfermedad. Tomado de Europa Press (España), 18 de junio de Disponible en: (Acceso 06/11/2008) Aspectos esenciales para establecer la validez interna de un estudio Pregunta claramente definida Asignacion aleatoria Seguimiento completo de los pacientes hasta el final del estudio Aspectos adicionales a considerar: Cegamiento Similitud de los grupos Igual tratamiento a los grupos El Boletín del CENADIM es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está destinado a los profesionales de salud, con el fin de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos. Boletín del CENADIM: Coordinación: Jefa del CENADIM: Q.F. Sofía Salas Pumacayo; Redacción: Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos -CENADIM. Comité de redacción: Q.F. Sofía Salas P; Q.F. Julio Chenguayen F.; Q.F. Maribel Torres M. cenadim@digemid.minsa.gob.pe cenadimdigemid@gmail.com 6