TEMAS SELECTOS. Tumores carcinoides gástricos. Estado del arte

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1 TEMAS SELECTOS Tumores carcinoides gástricos Estado del arte Dr. Carlos B. González Sánchez*, Dr. Gustavo S. Escobar Alfaro**, Dr. Jorge Chirino Romo*** * Gastroenterología y Endoscopia Gastrointestinal Hospital Ángeles del Pedregal, ** Cirugía Oncológica Hospital Ángeles del Pedregal, *** Residente de Cirugía General Hospital Ángeles del Pedregal Correspondencia: Dr. Carlos B. González Sánchez. Camino a Santa Teresa núm. 055, Col. Héroes de Padierna, C.P. 0700, Magdalena Contreras, México, D.F. Tel.: carlosgonzalez@marcatel.com.mx Incidencia, biología y clasificación Los tumores carcinoides gástricos son lesiones raras. Existe gran interés por entender las bases biológicas de estas lesiones, delineando la conexión entre hipergastrinemia y carcinoides gástricos, y aún más importante, mejorar las opciones terapéuticas actuales. Fueron descritos hace más de 00 años por Lubarsch después de identificar a pacientes con múltiples tu mores del íleon distal durante autopsias. Años después, algunos tumores similares de carácter indolente fueron descri - tos por Oberndorfer, quien acuñó el término karzinoide. En 9, Azkanazi reportó el primer car ci noi de gástrico. La incidencia global de tumores carcinoides en Estados Unidos se ha estimado en - casos/00,000 individuos. En un análisis de 5,8 casos identificados para el programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales del National Cancer Institute entre 97 y 99, se encontró un incremento relativo en la proporción de carcinoides de pulmón y estómago, así como una disminución en la de carcinoides de apéndice. El porcentaje de estos tumores se incrementó de 0. a.8%, mientras que la proporción de carcinoides enté - ri cos de. a 8.7%, lo cual puede deberse al incremento en el uso de la endoscopia y a la mejoría de los mé - todos histopato lógicos. Los tumores carcinoides gástricos pueden subdivi dir - se dentro de células enterocromafines (CECL) en: tipo, asociado con gastritis atrófica; tipo, con gastrónoma; tipo, sin condiciones predisponentes, y tipo, misceláneos. El comportamiento biológico y el pronóstico varían de manera considerable en relación con el tipo. Respecto a la patogénesis de los carcinoides gástricos, sabemos que estos tumores se desarrollan en las CECL, las cuales están localizadas en la mucosa gástrica oxíntica, donde constituyen aproximadamente 0% de la población de células endocrinas. La prolife ración de CECL puede ser detectada con microscopia de rutina y confirmada con tinción de Grimelius (figura ). 5 Una función importante de estas células es la se cre ción de histamina, la cual estimula la secreción ácida des de las células parietales adyacentes. Las CECL expresan re - cep tores CCK- (gastrina), que median la secreción de histamina y el crecimiento de estas células. Normalmente, la secreción de histamina por las CECL está regida por la gastrina, producida desde las células G antrales. La gastrina estimula la secreción de histamina mediante dos mecanismos: estimulación de su libe - ración directa desde las CECL (efecto agudo) y estimula - ción prolongada vía un efecto trófico desde las CECL (efecto crónico). La proliferación de estas células (difu sa, linear y/o hiperplasia micronodular, así como una lesión más avanzada que incluye displasia de CECL y tumores carcinoides) es un reflejo de la hipergastrinemia crónica. 5 Las dos entidades actualmente reconocidas para hi per - gastrinemia asociada a carcinoides de CECL son la gastritis autoinmune y el síndrome de Zollinger-Ellison. El recono cimiento de estas dos condiciones es importante debido a la presentación clínica y al comportamiento biológico de los carcinoides tipo y (frecuen temente multicéntricos y de buen pronóstico), que difie ren de los carcinoi des no asociados a hipergastrinemia. 5

2 8 Endos enero-marzo 009 new:layout 5//09 9: AM Page Tumores carcinoides gástricos Figura. Biopsias gástricas obtenidas por endoscopia teñidas con hematoxilina-eosina La hipergastrinemia crónica está asociada con hiperplasia de CECL, lo cual con el paso del tiempo da lugar al desarrollo de carcinoide de CECL. La gastritis atrófica predominantemente del cuerpo con o sin deficiencia de factor intrínseco (anemia perniciosa), así como el gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) asociado con MEN (neoplasia endocrina múltiple), son condiciones relacionadas con hipergastrinemia y con un incremento en la incidencia de carcinoide de CECL. Los carcinoides asociados con hipergastrinemia (tipo y ) son multicéntricos, usualmente pequeños ( cm), sin síntomas hormonales específicos, de un bajo potencial de malignidad y rara vez metastatizan. Los tipo y por lo general son solitarios, grandes y de alta malignidad (figura ). En un estudio llevado a cabo en Japón, se obtuvo evidencia de que la infección por Helicobacter pylori, hipergastrinemia y niveles bajos de prostaglandina I en Los carcinoides tipo y se asocian con hipergastrinemia. En respuesta a la comida, la gastrina es secretada por las células G antrales y se une a los receptores de gastrina (CCK-), que se localizan en la membrana de las CECL, marcando la liberación de histamina. De manera subsiguiente, la histamina se une a los receptores H que se localizan en las células parietales, lo cual estimula la secreción ácida. En adición a estas propiedades ácidas secretagogas, la gastrina estimula la proliferación de células epiteliales gástricas, pero como las células proliferantes y las de tronco putativas en el estómago no expresan receptores CCK-, esto parece ser secundario a la liberación de otros factores de crecimiento como factor de crecimiento epidérmico unido a heparina y al factor de crecimiento alfa. Durante el desarrollo de carcinoides gástricos, la gastrina puede ejercer un efecto directo proproliferativo sobre las CECL. Figura. Factores involucrados en la patogénesis de tumores carcinoides tipo Dieta y otros factores ambientales Factores exógenos Bacteria Hormonas (gastrina-somatostatina) Epitelio gástrico hormal Gastritis atrófica Hiperplasia de CECL Displasia Carcinoide gástrico tipo Vías alteradas Inflamación Apoptosis Proliferación Estroma

3 González Sánchez CB y cols. Endoscopia Vol., Núm., 009 un grupo de tumores carcinoides (GTC), fue debida a CECL y ocurrió debido a la ausencia de anticuerpos circu lantes de células parietales. Estos hallazgos su gie - ren que la infección por H. pylori puede inducir atro fia de la mucosa del cuerpo e hipergastrinemia, causando tumores carcinoides gástricos de CECL desa rro lla dos sin gastritis autoinmune. Sin embargo, esto aún resulta incierto. Diagnóstico y pronóstico La presentación clínica de los carcinoides gástricos es va ria - ble (tabla ). Una serie de pacientes mostró que la presentación más común fue dolor abdominal y sangrado gastrointestinal, pero había también bochornos, diarrea y obstrucción. El diagnóstico se realiza ocasionalmente en pacientes asintomáticos al hacer endosco pia superior, así como en otros de manera incidental (figuras y )., El pronóstico de los tumores carcinoides gástricos de pen de del subtipo de la lesión y la extensión de la enfermedad (figura 5). Modlin y cols., en una actuali - zación de sus datos de 99 a 999, documentaron que la sobrevida a 5 años fue de % para todos los estadios de carcinoide gástrico, 9.% para enferme - dad localizada y.% con metástasis a distancia. La sobrevida no fue analizada de acuerdo con los subtipos de carcinoides. 7 Tabla. Principales síntomas de los tumores carcinoides gástricos Síntoma Tipo de carcinoide Dolor abdominal inespecífico Dolor epigástrico Sangrado gastrointestinal Anemia sin sangrado gastrointestinal Disminución ponderal Síntomas de reflujo gastroesofágico Otros Inespecíficos Total * + & 9 * También úlcera gástrica y detección de hipercalcemia + En uno con producción de histamina y diarrea ++ Cambios en los hábitos intestinales, incluyendo síndrome de intestino irritable & Un paciente con metástasis oculares y uno con síndrome de Cushing a b Figura. Imágenes endoscópicas de carcinoide gástrico: a) luz blanca; b) imagen en banda angosta

4 Tumores carcinoides gástricos a Figura. Imágenes endoscópicas de carcionoide gástrico b Figura 5. Algoritmo de investigación para tumores carcinoides gástricos 8 Diagnóstico Microscopia de luz Inmunohistoquímica Cromogranina Tumor neuroendocrino gástrico Tipo I (asociado a GCA, anemia perniciosa) Tipo II (asociado a SZE-NEM-) Tipo III (esporádico) Mucosa atrófica Mucosa hipertrófica Mucosa gástrica normal Hipergastrinemia < -5 lesiones < cm > -5 lesiones > cm Polipectomía endoscópica Gastrectomía parcial Antrectomía con o sin polipectomía endoscópica Recurrencia Recurrencia Gastrectomía parcial (antrectomía) Gastrectomía total Gastrectomía total con disección ganglionar CGA: gastritis crónica atrófica; SZE: síndrome de Zollinger-Ellison; NEM: neoplasia endocrina múltiple. 5

5 González Sánchez CB y cols. Endoscopia Vol., Núm., 009 En una revisión por subtipos de carcinoide, en la que se estudiaron grupos por número independiente de pa cien - tes, se documentó que de 5 de ellos con tipo, 0 mu - rieron: uno (%) debido a metástasis meses después de gastrectomía radical, y 9 por causas no re la cionadas con el tumor. Para los pacientes con carcinoide tipo la sobrevida a 5 años fue de 9.% (rango: %) y a 0 años de 7.9% (rango: %). Los pacientes con tipo tuvieron sobrevida sin recurrencia a 7 meses del diagnóstico (tratados radicalmente para gastrónoma). Después de una media de segui mien to de 95 meses (rango: a meses), de pacientes con tipo murió meses después del diagnóstico, que fue recidiva y metástasis hepáticas. La frecuencia de sobrevida cruda acumulada para 9 pa cientes con tipo fue sólo de.% (rango:.5-.%) a 5 años y.% (rango: %) a 0 años después del diagnóstico. Sin embargo, la sobrevida a 5 años en pacientes con tipo y metástasis fue de 75% (rango:.-00%) y a 0 años de 5% (rango: %) vs. aquellos sin metástasis 97.9% a 5 años (rango: %). Tratamiento endoscópico-quirúrgico El tratamiento depende en gran medida del subtipo y tamaño de la lesión. En el tipo, puede tratarse con re - sección mucosa endoscópica (RME) si las lesiones son < cm, no se extienden más allá de la submucosa y sean menos de 5. Se ha reportado la utilidad de la RME con ultrasonido endoscópico. Después de la resección se requiere seguimiento endoscópico cada - me ses. En caso de recurrencia, la gastrectomía parcial, posiblemente antrectomía o gastrectomía total están in dicadas, dependiendo de la extensión de la enferme dad. Para las lesiones tipo asociadas con SZE NEM-, se manejan en un marco similar a las de tipo. Debido a que la causa de hipergastrinemia en este tipo es por gastrónoma, la antrectomía no tiene ningún papel en el manejo quirúrgico de estos pacientes. Las lesiones tipo y son el subtipo más agresivo. Por lo general, el tratamiento quirúrgico de las lesiones no metastásicas involucra una gastrectomía total o sub - total sin disección ganglionar. Los carcinoides esporádicos requieren un tratamiento agresivo, con resección en bloque, incluyendo ganglios linfáticos regionales. 9 Conclusión Los tumores carcinoides gástricos son aquellos que se reconocen con mayor frecuencia. El tratamiento prima - rio del carcinoide gástrico es la remoción endos cópica o quirúrgica. El octreótido de larga acción ha mostrado ser prome - tedor como agente paliativo, particularmente en los pacientes que no son candidatos quirúrgicos. La clasificación de los subtipos de carcinoide gástrico es de utilidad en relación con el comportamiento bio - lógico del tumor para determinar la sobrevida y la guía de manejo. Se requiere de mayor investigación para conocer marcadores de actividad y seguimiento tumoral, así co - mo las características ambientales y del huésped, como posibles factores predisponentes. Referencias bibliográficas Mulkeen A, Cha C. Gastric carcinoid. Curr Opin Oncol 005; 7 (): -. Kulke MH. Neuroendocrine tumors: clinical presentation and management of localized disease. Cancer Treat Rev 00; 9: -70. Borch K et al. Gastric carcinoids. Biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type. Annals of Surgery 005; :, -7. Burkitt MD, Pritchard DM. Pathogenesis and management of gastric carcinoid tumors. Aliment Pharmacol Ther 00; (9): Abraham SC et al. Achlorhydria, parietal cell hyperplasia, and multiple gastric carcinoids: a new disorder? Am J Surg Pathol 005; 9 (7): Sato Y et al. Gastric carcinoid tumors without autoimmune gastritis in Japan: a relationship with Helicobacter pylori infection. Dig Dis Sci 00; 7 (): Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 50-year analysis of 5 gastric carcinoids: small tumor or larger problem? Am J Gastroenterol 00; 99 (): -. 8 Lazarte CR, Poniachik TJ, Smok SG, Contreras BJ, Gutiérrez CL, Csendes JA. Clinical and endoscopic presentation of gastric neuroendocrine-tumors. Rev Méd Chile 00; 0 (9): Elizalde Apestegui I, Borda Celaya F. Tumor y síndrome carcinoide. En: Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Ediciones Doyma SL. 007.