PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

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1 PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS Dra. C. Figueras 1. CARACTERÍSTICAS Los pacientes hemato-oncológicos presentan a lo largo de su enfermedad y tratamiento diversos grados y tipos de inmunosupresión. El tipo de déficit inmunológico (neutropenia, Inmunodeficiencia humoral y celular, déficits mixtos) condicionará el riesgo y la etiología de la infección. Existe elevada susceptibilidad a las infecciones, incluso para microorganismos de escaso poder patógeno (Infecciones oportunistas) 2. NEUTROPENIA FEBRIL Recuento de neutrófilos <500 cel/µl, asociado a fiebre (una determinación de Tª axilar >= 38,5º C o 2 >38º C en 1 hora). En neutropenias de < 100 cél./µl, el 20 % de los episodios febriles se presentan con bacteriemia asociada. En el paciente neutropénico febril, la fiebre debe de ser considerada una emergencia y el tratamiento antibiótico iniciado rapidamente. Los cambios en la epidemiología y la creciente emergencia de cepas resistentes, hace necesaria una continúa revisión de las opciones terapéuticas Agentes etiológicos de la infección en el paciente neutropénico: Bacterias Virus Hongos Frecuentes Menos Frecuentes Estafilococos coagulasa - Staphylococcus aureus Streptococcus viridans, Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Otras enterobacterias Enterococos Neumococo Estreptococo grupo A Corynebacterium spp. VHS Virus respiratorios CMV HHV-6 VVZ VEB Candida spp. Candida spp. Aspegillus spp. Fusarium spp. Zygomycetos 1

2 Raros Bacteroides, Bacillus spp.,acinetobacter spp. S. maltophilia, B. cepacia Adenovirus Parvovirus B19 Scedesporium spp. Alternaria sp. Malassezia furfur 2.2. Requerimientos del tratamiento antibiótico inicial: Actividad frente a cocos grampositivos y bacilos gramnegativos incluida Pseudomonas aeruginosa Aminoglicósido asociado si: a) tratamiento con piperacilina-tazobactam o ceftazidima, b) hemocultivo positivo a Pseudomonas spp., c) neumonía y d) paciente inestable hemodinamicamente. Carbapenem asociado a aminoglicósido en los pacientes con inestabilidad hemodinámica (posibilidad de enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), y de Pseudomonas sp. multirresistente) 2.3. Conducta en el paciente que sigue febril al 3er día: Reevaluación clínico-analítica y bacteriológica del paciente Cambio de la terapia en uso, ampliando el espectro. Se añadirá un glucopéptido. El tratamiento será ajustado de acuerdo al siguiente esquema: Hallazgos bacteriológicos Ajustar según resultados, manteniendo la cobertura frente bacilos gramnegativos y cocos grampositivos Nuevo foco (no de catéter) Ajustar el tratamiento considerando las etiologías mas probables. Ausencia de nuevo foco Ajustar el tratamiento considerando la epidemiología Empeoramiento clínico o shock séptico institucional y su patrón de resistencias. Ajustar el tratamiento, incluyendo carbapenem, vancomicina y amikacina 2.4.Conducta en el paciente que sigue febril al 5º-7ºdía o 2º episodio de fiebre durante la misma neutropenia Sospecha de Infección fúngica Invasiva (IFI) Exploraciones: - Cultivos Candida spp. en sangre - Galactomananos seriados en sangre - TC torácico y de senos - ECO abdominal Iniciar tratamiento antifúngico empírico: Anfotericina B liposomal (3mg/kg/d): - si el estudio es negativo, se repetirá al 3er-5º día del tratamiento antifúngico y si también es negativo, se suspenderá el tratamiento. 2

3 Descartar infección vírica Monitorización mediante PCR seriadas a virus El tratamiento se basará siempre en resultados positivos. 3. INFECCIONES EN EL PACIENTE SOMETIDO A TPH 3.1.Síndromes infecciosos y su etiología según la cronologia del TPH: Mucositis Pre injerto (<3 semanas) VHS, Streptococcus spp., Candida spp., Post injerto inmediato (3 semanas a 3 meses) VHS, Streptococcus spp., Candida spp., Post injerto tardío ( >3 months) VHS Candida spp., Neumonia localizada Neumonia difusa Bacterias Hongos Virus respiratorios, VHS Bacterias., Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci (PCP), Legionella, Nocardia, Mycobacterium tuberculosis(tb), Mycobacterium avium complex (MAC) CMV, PCP, Virus respiratorios, Legionella, Mycoplasma, TB, MAC. Bacterias, Aspergillus spp., PCP, Legionella, Nocardia, VVZ, linfoma asociado a VEB Linfoma asociado a VEB sinusitis Bacterias, hongos, virus respiratorios Bacterias, hongos, virus respiratorios Bacterias, hongos, virus respiratorios Diarrea Bacterias (C. difficile), Candida spp. Bacterias (C. difficile), CMV, Enterovirus VEB Hepatitis Bacterias, VHS, Candidiasis Esofagitis Candida spp.,vhs, CMV VHS, CMV, VHH-6, PCP, Candidiasis VHB, VHC, VEB, VVZ Cistitis Adenovirus CMV, adenovirus BK virus hemorrágica Nefritis Bacterias CMV, adenovirus BK/JC virus Afectación SNC Afectación ocular Aplasia medular Localizada: bacterias, hongos Localizada: bacterias, hongos, toxoplasma Localizada: bacterias, hongos Difusa: bacterias, VHS, Candida spp., Difusa:VHH-6, CMV, Cryptococcus spp, Difusa: VVZ Candida spp., hongos CMV, PCP, toxoplasma VVZ filamentosos CMV, VHH-6 CMV, VHH-6 Parvovirus, CMV, VHH-6 3

4 4. INFECCIONES POR HERPESVIRUS VHS VVZ Presentación clínica gingivoestomatitis, esofagitis, traqueobronquitis, neumonía, hepatitis. - Varicela - Herpes zóster - Herpes zóster generalizado - Enfermedad diseminada con afectación visceral. Diagnóstico Profilaxis - Cultivo.. - Cultivo.. Si seropositivo pretph: Aciclovir: 500mg/m2/dia/8h, del dia 1 hasta la recuperación inmunológica - <3 d exposición: GGI. - >3d exposición: Aciclovir vo Tratamiento Aciclovir o Foscarnet (4.1) Aciclovir o Foscarnet (4.2) CMV - asintomática - neumonía intersticial - esofagitis - gastroenteritis - colitis - hepatitis - encefalitis - retinitis VEB síndrome linfoproliferativo VHH-6 - Neumonitis - sinusitis - encefalitis -episodios febriles -retraso o supresión del injerto medular. Cultivo PCR. Biopsia PCR biopsia Cultivo. PCR. Paciente o donante seropositivo: Aciclovir 1500 mg/m2/dia/8h del dia 1 al +180, en pacientes de alto riesgo (alo-tph, EICH, dosis altas de corticoides) Viremia Tratamiento:Ganciclovir iv ( 5mg/kg/12h) o Foscarnet iv (60 mg/kg/8h) 2 semanas Mantenimiento:Ganciclovir iv ( 5mg/kg/dia/dosis, 5 dias a la semana) o Foscarnet iv ( 90 mg/kg/dia/dosis, 5 dias por semana ), o bien Valganciclovir v.o., 2 semanas Enfermedad: Ganciclovir iv 4-6 semanas o Foscarnet iv 4 semanas y luego si se requiere valganciclovir v.o.. Control viremia Rituximab: 375mg/m2 iv 1 vez/sem durante 4 sem. No indicada Ganciclovir o Foscarnet 4

5 4.1.Tratamiento infección por VHS ENFERMEDAD VÍA Y DURACIÓN POSOLOGIA Herpes oral VO Aciclovir:250mg/m 2 x5 dosis/día 7 días Herpes oral grave IV Aciclovir 250mg/m 2 /8h Esofagitis días Encefalitis, neumonitis IV Aciclovir 500mg/m 2 /8h hepatitis días Herpes recurrentes VO, contínuo Aciclovir 500mg/m 2 /en 2-3 dosis Herpes resistentes IV días Foscarnet: 40mg/kg/8h 4.2.Tratamiento infección por VVZ ENFERMEDAD VÍA Y DURACIÓN POSOLOGIA Zoster no complicado VO 7-10 dias Aciclovir: 500mg/m 2 x5 dosis/día Valaciclovir 1g/8h Famciclovir 500mg/8h Zoster diseminado IV días Aciclovir 500mg/m 2 /8h Zoster resistente a aciclovir IV días Foscarnet: 40mg/kg/8h 5. INFECCIONES POR VIRUS HEPATOTROPOS 5.1. Infección por Virus de la Hepatitis B (VHB): La infección en el paciente o donante no contraindica el TPH pero deberá realizarse profilaxis con lamivudina. Diagnóstico: en pacientes con antígeno de superficie positivo debe determinarse AgHBe, Ac anti-hbe y carga viral. La manifestación clínica de la infección se presenta al disminuir la inmunosupresión, pudiendo ocasionar hepatitis fulminante. Tratamiento y profilaxis: Lamivudina: 4mg/kg/dia VO (dosis máx 100mg/dia). Si resistencia a lamivudina: Adefovir Infección por Virus de la Hepatitis C (VHC): La infección en paciente o donante no contraindica el TPH. Transmisión de donante a receptor del 100% si RNA positivo. Reactivación de la infección ( dias+60 y +120 post TPH) : cuadro benigno y autolimitado. 5

6 5. 3. Infección por Adenovirus: Frecuente en el 2º-3er mes del TPH Presentación clínica: cistitis hemorrágica (serotipo 11), enfermedad diseminada con cistitis, nefritis, hepatitis, neumonitis, encefalitis ( mortalidad 60%) Presencia de viremia: indicador de riesgo de enfermedad diseminada. Diagnóstico: PCR y cultivo en sangre, orina, heces, aspirado nasofaríngeo y muestras tisulares. Tratamiento: indicado si viremia o si PCR en heces : carga viral > copias/g. Cidofovir: 5 mg/kg/dosis semanal durante 2 semanas y luego cada 2 semanas, dos dosis más. Se administrará siempre asociado a Probenecid 6. INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS: VRS Incidencia del 44% en los episodios febriles en leucemia 13% de los episodios se asociados a bacteriemia: P. Clínica Diagnóstico Profilaxis Tratamiento - Rinitis y catarro vías altas (40%) - Neumonía (mortalidad 60%) Influenza A y B - Rinitis y catarro vías altas - Neumonía Parainfluenza 1,2, 3 - Rinitis y catarro v. altas - Neumonía Palivizumab 15 mg/kg IM en pacientes infectados para prevenir infecció via aérea inferior No recomendada No recomendada -Rivabirina en aerosol SPAG-2 o aerosol 60 mg/ml en 2h cada 8h, 3-7 días o bien - Ribavirina IV: 1er día: mg/kg/dia cada 8h. Dias sucesivos: 15-25mg/kg/d/8h. Oseltamivir : VO durante 5 días: - niños 1-12 años <15kg:30 mg/12h kg: 45 mg/12h >23-40 kg:60 mg/12h >40 kg: 75 mg/12h - niños >= 13 años: 75 mg/12h Ribavirina (inh y IV):solo si gravedad 6

7 7. OTROS VIRUS 7.1 Infección por Parvovirus B19: P. Clínica: megaloeritema o 5ª enfermedad Anemia aplásica en receptores de TPH. Artritis, pericarditis, miocarditis, encefalitis. Diagnóstico: PCR. Serología Profilaxis: no existe Tratamiento: Inmunoglobulina inespecífica Infección por Poliomavirus BK y JC: Reactivación en 50% pacientes sometidos a TPH. Reactivación virus BK: asintomática o cistitis hemorrágica. Reactivación virus JC: leucoencefalopatía multifocal progresiva. Diagnóstico: Cultivo. PCR. Profilaxis: no existe Tratamiento: disminuir la inmunosupresión 8. INFECCIÓN FÚNGICA INVASIVA (IFI) 8.1. Factores de riesgo de IFI Situaciones y Factores de riesgo de IFI SITUACIONES O PACIENTES DE RIESGO: Pacientes sometidos a TPH y TOS Leucemias mieloblásticas en fase de inducción Enfermedad Granulomatosa crónica ( EGC) FACTORES DE RIESGO Neutropenia importante (<500 n/mm3) y prolongada (> 10 dias) Disfunción cualitativa grave de los neutrófilos: EGC Déficit en la inmunidad celular ( corticoides, Ig antilinfocíticas, anti-tnf, fludarabina, alemtuzumab) Antibioticoterapia prolongada Acceso venoso invasivo. Nutrición parenteral Infección por CMV EICH 7

8 8.2. Clasificación, presentación, diagnóstico y tratamiento Candidiasis Aspergilosis A. fumigatus, A. flavus, A. niger Fusariosis F. solani Scedesporium apiospermum S. prolificans Zygomicosis mucorales Cryptococosis: C. neoformans P. clínica Diagnóstico Profilaxis primaria Candidemia - Examen en Fluconazol - Candidiasis fresco y diseminada cultivo (dias 1-30 post TPH) Aspergilosis invasiva pulmonar y diseminada Infección invasiva diseminada Infección invasiva diseminada Infección invasiva diseminada Meningitis linfocitaria P. jiroveci Neumonía intersticial - Clínica - TC - GM seriados - LBA y biopsia panfúngica - Clínica - TC - LBA y biopsia panfúngica - Clínica/TC - biopsia - Clínica/TC - biopsia - Clínica/TC LCR - tinta china - Clínica/TC - biopsia - Itraconazol: 5mg/kg/d vo/ iv, hasta 200mg/d o Fluconazol + Anfo B nebul: 2,5 ml (5mg/Ml) en 30 min, 2 d/sem o Posaconazol Igual Igual Igual No indicada CTX oral 3 dias/sem o Pentamidina inhalada o iv Tratamiento - Fluconazol - Caspofungina (8.3) - ABL + retirar via central Voriconazol +/- Caspofungina o ABL + cirugía (ver 8.3) Voriconazol +ABL y cirugía Voriconazol+ABL, cirugía voriconazol/posaconazol+ terbinafina y cirugía ABL+ Posaconazol ABL CTX (20mg/Kg/dia/12h de Timetroprim) via iv 2-3 semanas. 8

9 8.3.: Dosificación antifúngicos en el tratamiento de la IFI FÁRMACO CANDIDEMIA CANDIDIASIS DISEMINADA Fluconazol 5-10 mg//kg/dia IV No indicado Caspofungina 75 mg/m2/dosis IV 1er día 50mg/m2/dia IV dias sucesivos Voriconazol (Formulación oral: en ayunas) Posaconazol (Oral, con las comidas) INFECCIÓN POR HONGOS FILAMENTOSOS 75 mg/m2/dosis IV 1er día 50mg/m2/dia IV dias sucesivos Niños de 2 a 12 años: 7mg/kg/dosis/12h IV 200MG/12H vo sin dosis de carga Niños de 12 a 16 años: IV: 6mg/kg/12h primer dia y luego 4mg/kg/12h VO en <40kg: 200mg/12 h el primer dia y luego 100/12h VO en >=40kg:400mg/12 el primer dia y luego 200 mg/12h. Anf B liposómica 3-5 mg/kg/dia IV 5 mg/kg/día IV Niños <15kg: 6mg/kg/12h VO 15-19,9kg: 100mg/12h VO 20-33,9 kg: 200mg/12h >= 34 kg: 400mg/12h 8.4. Patrones de sensibilidad de Candida spp. Anfo B FLU ITRA VOR POS CAS C albicans S S S S S S C tropicalis S S SDD-R S S S C parapsilosis S S S S S S C glabrata S SDD-R SDD-R S S S C krusei S R SDD-R S S S C lusitaniae S S S S S S C guillermondii S S-SDD SDD-R S S S C famata S SDD-R SDD-R S-R S-R S AnfoB: anfotericina B; FLU: fluconazol; ITRA: itraconazol; VOR: voriconazol; POS: posaconazol; CAS: caspofungina. S: sensible; I: sensibilidad intermedia; SDD: sensibilidad dosis-dependiente; R: resistente 9

10 8.5. Recomendaciones en el tratamiento de la aspergilosis invasiva: Voriconazol sólo o en terapia combinada con Caspofungina o ABL, según situación clínica /toxicidad/interacciones farmacológicas. La terapia combinada se reservará para las siguientes situaciones: - Afectación SNC - Cuadros graves - Tratamiento de rescate - Terapia inicial, hasta conseguir la estabilización y mejoría del cuadro. BIBLIOGRAFÍA 1. Dykewicz CA, Jatte HW, Kaplan, JE. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipient. Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and mortality weekly report. Oct 20, 2000, Vol 49. No.RR Dykewicz, CA. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: focus on community respiratory virus infections. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7 Suppl:19S. 3. Ebner K, Rauch M, Preuner S, Lion TTyping of human adenoviruses in specimens from immunosuppressed patients by PCR-fragment length analysis and real-time quantitative PCR. J Clin Microbiol Aug;44(8): Hathorn JW; Lyke K. Empirical treatment of febrile neutropenia: evolution of current therapeutic approaches. Clin Infect Dis 1997 Feb;24 Suppl. 5. Koskenvuo M, Mottoten M, Rahiala J. Respiratory viral infectionsin children with leukemia. The Ped Infect Dis J. 2008, Vol 27,

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