Qué combinación de antihipertensivos seleccionar inicialmente en el hipertenso de alto riesgo?

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1 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Pedro Aranda (Málaga) Qué combinación de antihipertensivos seleccionar inicialmente en el hipertenso de alto riesgo? Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Bernard Waeber Hospital Universitario Baudios. Lausanne, Suiza. Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo En los últimos años se ha defendido la introducción cada vez más precoz de la asociación de fármacos antihipertensivos dada la dificultad del control de la presión arterial. Esta tendencia ha llevado a que las guías de práctica clínica actuales sobre hipertensión arterial (HTA) recomienden iniciar directamente tratamiento combinado en aquellos pacientes considerados de alto riesgo (en los cuales las cifras tensionales deseadas van a ser más bajas de lo habitual) o en aquellos sujetos en los cuales al diagnosticarse la HTA presenten unas cifras de presión arterial considerablemente elevadas (al considerar que la monoterapia va a ser incapaz de lograr objetivos terapéuticos). A este respecto, el algoritmo consensuado de tratamiento entre las Sociedades Americana y Europea de HTA establecen una serie de asociaciones como recomendadas (Figura 1), en la cual destaca el nombramiento como combinación no deseada la de betabloqueantes con diuréticos ante la potencialidad de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado. A la hora de especificar qué combinación de las mostradas sería la idónea para prescribir de inicio debemos analizar una serie de factores. Eficacia antihipertensiva: Sobre este tema no sirve utilizar los datos conocidos sobre capacidad de efecto antihipertensivo de cada compuesto, sino que deben utilizarse trabajos que comparen directamente dos combinaciones a dosis fijas diferentes, y trabajos de esta índole son escasos. En la literatura encontramos algunos trabajos que intentan representar la práctica cotidiana cuando añadimos un fármaco antihipertensivo a un tratamiento ya previo (véase como ejemplo la Figura 2, en la que se aprecia las reducciones que se logran de presión arterial cuando se añade candesartán, bien en monoterapia o añadido a un tratamiento antihipertensivo 13

2 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 1. Fig

3 Qué combinación de antihipertensivos seleccionar inicialmente en el hipertenso de alto riesgo? Fig. 3. previo). Ésta es una forma de apreciar la potencia antihipertensiva de una asociación, pero sigue sin ser la ideal. Un estudio interesante a este respecto es el estudio ACCOMPLISH, realizado sobre pacientes con HTA y elevado riesgo cardiovascular, en el cual se randomizaba al sujeto a dos brazos de tratamiento; uno de amlodipino más benazeprilo y el otro con benazeprilo más hidroclorotiazida, incrementándose las dosis de forma sucesiva hasta que se lograba un óptimo control tensional como se muestra en la Figura 3. El grado de control que lograron ambas combinaciones fue muy similar (78,5% con la combinación IECA/Diu por un 81,7% con ACA/IECA). Uno de los problemas a la hora de intentar analizar los resultados fue el alto porcentaje de pacientes en los que fue necesario añadir uno o más fármacos antihipertensivos fuera de las combinaciones iniciales para lograr alcanzar las cifras diana, lo cual limita la capacidad de conocer la eficacia antihipertensiva de cada una de estas combinaciones. Discernir que combinación de antihipertensivos puede ser la más eficaz es una labor de tremenda complejidad, no sólo depende del mecanismo de acción de los fármacos, sino del sujeto al que se administran, dado que la fisiopatología de la HTA tiene una génesis múltiple en la que intervienen diferentes elementos, y en cada persona estos elementos se presentan en proporciones diferentes. Esta situación de individualidad y complejidad es 15

4 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 4. imposible de recoger en ensayos clínicos, por lo que siempre debe recordarse la necesidad de individualizar para cada caso. Tolerabilidad: La combinación de diferentes fármacos antihipertensivos utilizando dosis más bajas suele reducir la incidencia de eventos adversos. El problema es que los efectos secundarios son difíciles de predecir en cada paciente, podemos tener aproximaciones de efectos secundarios frecuentes con ciertas combinaciones (como ejemplo la Figura 4 ilustra la frecuencia de efectos secundarios que se observaron en el estudio ASCOT con las asociaciones de amlodipino/perindopril y atenolol/tiazida). El inconveniente de no predecir estos eventos secundarios fuerza a que, al igual que como ocurría al respecto de la eficacia hipotensora, debamos individualizar para cada paciente una combinación farmacológica y modificarla en el caso de que fuera preciso por los efectos secundarios debidos a la misma. Efectos metabólicos: A este respecto es de especial interés los datos recientes que han relacionado como ciertos grupos farmacológicos de antihipertensivos pueden 16

5 Qué combinación de antihipertensivos seleccionar inicialmente en el hipertenso de alto riesgo? Fig. 5. favorecer el desarrollo de Diabetes Mellitus u otras alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, en concreto con un amplio meta-análisis se apreció como los calcioantagonistas presentaban un efecto neutro, mientras que beta-bloqueantes y diuréticos (tiazídicos) favorecían el desarrollo de la DM, por el contrario los IECA y ARA-II parecían presentar un efecto protector para el desarrollo de la misma (en las figuras 5 y 6 se aprecia cómo los beta-bloqueantes indujeron un mayor desarrollo de diabetes en el estudio ASCOT con respecto al calcio-antagonistas, y como la combinación de valsartán más hidroclorotiazida supuso un menor riesgo de desarrollo de diabetes respecto al grupo que recibió tratamiento con amlodipino más hidroclorotiazida en el estudio VALUE). Estos datos son los que justifican que en la actualidad no se recomiende la asociación de beta-bloqueantes junto con diuréticos, principalmente en pacientes con riesgo de desarrollar una Diabetes Mellitus (obesos, síndrome metabólico, etc.). Los datos obtenidos hasta la actualidad parecen mostrar que la asociación de ARA-II o IECA junto con diuréticos no debe incluirse en este grupo de riesgo para desarrollar DM, y la justificación parece encontrarse en que los bloqueadores del Sistema Renina-Angiotensina compensan la hipokaliemia que inducen los diuréticos, el cual parece ser uno de los principales causantes de desarrollar diabetes por este grupo farmacológico. 17

6 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 6. Fig

7 Qué combinación de antihipertensivos seleccionar inicialmente en el hipertenso de alto riesgo? Asociación a factores de riesgo cardiovascular, lesión de órgano diana y condiciones clínicas asociadas: Las guías de práctica clínica nos ayudan en este aspecto, ya que se destacan múltiples indicaciones específicas para cada fármaco antihipertensivo en dependencia de la situación clínica asociada (beta-bloqueantes en la IC, postiam, embarazo... calcio-antagonistas en la angina de pecho, población de color..., diuréticos en IC, hipertensos de raza negra... IECA en IC, nefropatía..., etc.). Disponemos, no obstante, de datos de algunos estudios que nos pueden ayudar al respecto. En el estudio ASCOT, realizado sobre pacientes hipertensos, la combinación de amlodipino más perindopril demostró una menor tasa de eventos cardiovasculares respecto a la combinación de atenolol más tiazida (Figura 7). En el estudio ACCOMPLISH (sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular), a pesar de que las dos combinaciones terapéuticas demostraron un control tensional parecido, con la combinación ACA/IECA se logró una franca reducción de los eventos cardiovasculares respecto a la combinación formada por IECA/Diurético. La combinación de IECA y ARA-II (bloqueo dual) no ha demostrado mayor beneficio respecto a la monoterapia en paciente de alto riesgo tal y como demostró el estudio ONTARGET a costa, sin embargo, de un incremento de los efectos secundarios, siendo los renales los de mayor trascendencia. A forma de conclusión podemos afirmar que encontrar una óptima combinación farmacológica es de gran complejidad, por una parte por la falta de estudios que amplíen los datos disponibles (como comentamos inicialmente la tendencia a indicar combinaciones terapéuticas desde el comienzo del tratamiento es relativamente reciente) y, por otra parte, por la necesidad de individualizar para cada paciente una de las posibles combinaciones existentes. Podrían darse multitud de indicaciones, pero con intento de sintetizar y sin la intención de establecer un protocolo rígido, a la luz de las evidencias obtenidas hasta el momento, si se deseara iniciar un tratamiento antihipertensivo combinado parecería razonable hacerlo con un bloqueador del SRAA (IECA o ARA) y añadirle o bien un calcio-antagonista o un diurético tiazídico. En segunda línea, si no lográramos alcanzar el objetivo terapéutico se deberían asociar los tres fármacos, dejando en una tercera línea hipotética de tratamiento la utilización de beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes, diuréticos del asa, ahorradores de potasio, etc. 19

8 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Pedro Aranda (Málaga) Combinaciones a dosis fijas: Olmesartán + Amlodipino Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Bernard Waeber Hospital Universitario Baudios. Lausanne, Suiza. Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo Las guías clínicas actuales para manejo de la hipertensión arterial (HTA) recogen la idoneidad del tratamiento combinado para ciertas circunstancias, indicándose cada vez de forma más precoz ante la constatación de su necesidad para un óptimo control sobre los pacientes hipertensos. Dentro de las opciones válidas propuestas por estas guías (especial mención para la guía consensuada por las Sociedades Europea y Americana de HTA del 2007) se encuentra la asociación calcio-antagonistas o bloqueadores de los canales del calcio (ACA) con bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA-II). De forma individualizada estos dos grupos farmacológicos presentan ciertas condiciones o situaciones que favorecen o refuerzan su uso según las guías clínicas; algunas de ellas se muestran en la Figura 1. La suma de todas estas facultades o la idoneidad del uso en contextos clínicos tan variados fue uno de los inductores hacia la combinación de ambos antihipertensivos. Los primeros datos de peso en la combinación fija de estos dos compuestos se desgranan del estudio COACH, con un elevado número de pacientes hipertensos participantes, casi 2000, en los cuales, tras dos semanas de lavado, se les aleatorizó a 12 grupos posibles; placebo, tratamiento con olmesartán en monoterapia (10, 20 o 40 mg/día), amlodipino en monoterapia (5 o 10 mg/día) o combinación de olmesartán más amlodipino (las seis combinaciones posibles), manteniendo el doble ciego durante 8 semanas (Figura 2). Dentro de las características basales de la población del estudio COACH destacar que el 54% eran varones, con una edad media de 54 años, un 13% de los sujetos tenían un diagnóstico de diabetes mellitus, un 34% de los participantes no habían recibido tratamiento antihipertensivo previa- 20

9 Combinaciones a dosis fijas: Olmesartán + Amlodipino Fig. 1. Fig. 2. Evolución en el desarrollo de fármacos antihipertensivos. 21

10 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 3. mente y las cifras basales de presión arterial fueron 163/101 mmhg de media (destacar que con estas cifras basales de presión arterial, las guías actuales de práctica clínica recomiendan iniciar tratamiento con terapia combinada al prever que la monoterapia no va a lograr una suficiente reducción de las cifras tensionales como para lograr los objetivos terapéuticos). En las Figuras 3 y 4 podemos apreciar las reducciones medias que se obtuvieron en las presiones arteriales diastólica y sistólica respectivamente, observando una mayor reducción para ambas en la asociación de olmesartán más amlodipino, siendo mayor esta reducción cuanta mayor dosis de ambos compuestos se utilizaba. También es destacable cómo el efecto hipotensor logrado con la asociación de amlodipino más olmesartán es de más rápida aparición con respecto a la monoterapia (Figura 4), con el beneficio cardiovascular que supone esta temprana normalización de las cifras tensionales. Otra forma de ver la mayor eficacia de la combinación farmacológica respecto a la monoterapia es contemplando el porcentaje de pacientes en los que se logra alcanzar dianas terapéuticas para la presión arterial, como muestra la Figura 5. 22

11 Combinaciones a dosis fijas: Olmesartán + Amlodipino Fig. 4. Fig. 5 23

12 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Un último dato destacable en cuanto a resultados tras las 8 primeras semanas de tratamiento fue el control de tensión arterial ambulatoria que se produjo con amlodipino 5 y diferentes dosis de olmesartán, pudiendo apreciarse un franco beneficio por la adicción del ARA-II, sin que existieran diferencias entre 20 y 40 mg/día de olmesartán (Figura 6). Respecto a la tolerabilidad de la asociación podemos apreciar algunos de los datos más significativos en la Figura 7, siendo el dato más destacable el de los edemas, efecto secundario típico y frecuente en el tratamiento con calcio-antagonistas, pudiendo apreciarse cómo en el estudio COACH se evidenció que la asociación de un ARA-II como olmesartán redujo la tasa de edemas para una misma dosis de amlodipino. Este fenómeno se explica porque los ACA producen una vasodilatación arterial exclusiva que produce una sobrecarga a nivel capilar por encontrarse el sistema venoso contraído, lo que fuerza la expulsión de fluido apareciendo el edema. Por el contrario, si añadimos un ARA-II se va a producir una venodilatación añadida al efecto sobre el sistema arterial, lo que eliminará ese incremento de presión a nivel capilar y por ello se reducirá el efecto de edema periférico producido por los ACA cuando se utilizan en monoterapia. Además esta reducción de los edemas es dosis dependiente para el Fig

13 Combinaciones a dosis fijas: Olmesartán + Amlodipino Fig. 7. olmesartán (a mayor dosis menor incidencia de edemas en comparación con la monoterapia con amlodipino 10 mg/día, Figura 8). A nivel de otros posibles efectos secundarios, como cefalea, fatiga o mareo, no se produjo un aumento de su presentación con la combinación farmacológica respecto al placebo o la monoterapia. Otro estudio que ha evaluado el beneficio de la combinación de amlodipino más olmesartán ha sido el estudio OLAS, aplicado sobre pacientes con diagnóstico de síndrome metabólico (utilizando los criterios diagnósticos establecidos por la Federación Internacional de Diabetes en el 2005) y con cifras de presión arterial sistólica comprendidas entre 140 y 179 mmhg, utilizando 20 mg de olmesartán y 5 de amlodipino durante 26 semanas, pudiendo haber duplicado la dosis en la semana 13 en el caso de que la PASistólica permaneciera por encima de 139 mmhg. Aparte de evaluar la eficacia en el control de la Presión Arterial también se evaluaron otros parámetros, como insulinemia en ayunas, resistencia a la insulina, adiponectina, función renal y microalbuminuria y diferentes marcadores inflamatorios. Respecto a la microalbuminuria, con el tratamiento de la combinación ARA-II más ACA se apreció una reducción de este parámetro respecto a la 25

14 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 8. situación basal de los pacientes tanto en la semana 13 como en la 26, como se puede apreciar en la Figura 9, (manteniéndose el efecto beneficioso de los ARA-II sobre este parámetro a pesar de añadir amlodipino). Pero el apartado más destacable de este trabajo es el de las modificaciones que observó sobre otros parámetros tales como: - La asociación demostró una reducción de la insulinemia así como una reducción notable de la resistencia insulínica (HOMA) respecto a la basal al comienzo del estudio (un 14,2% y un 16,1% respectivamente). - Debido a su actuación sobre la angiotensina-ii, la asociación logró incrementar los niveles plasmáticos de adiponectina, molécula con grandes implicaciones en el tejido adiposo influyendo entre otros aspecto en la resistencia insulínica, la vasodilatación dependiente del endotelio, etc. - Igualmente gracias a la intervención de los efectos de la angiotensina-ii sobre el tejido adiposo se pareció una reducción de todos los marcadores inflamatorios testados (TNF, IL-6, IL-8, etc.), con las implicaciones que ello conlleva en el proceso de la aterosclerosis. Una vez demostrado el beneficio de la asociación entre amlodipino y olmesartán quedaría establecer las dosis fijas óptimas para su uso, y sobre este aspecto no está aún claramente establecido cuáles deben ser. 26

15 Combinaciones a dosis fijas: Olmesartán + Amlodipino Fig. 9. Respecto amlodipino, dado que sus efectos adversos empiezan a ser notablemente mayores y de mayor frecuencia con la dosis de 10 mg/día, parecería razonable comenzar con la dosis de 5 mg/día e incrementarla en caso de necesidad de mayor control tensional. Por el contrario, para olmesartán, muchas de las evidencias mostradas no revelan un claro mayor beneficio con la dosis de 40 mg/día, respecto a la de 20 mg/día, si bien su perfil de tolerabilidad no se modifica mucho entre ambas dosis. Seguramente experiencias futuras terminarán estableciendo indicaciones más claras sobre las dosis óptimas a utilizar. 27

16 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Pedro Aranda (Málaga) Combinación de aspirina y antihipertensivos: Por qué, cuándo y cómo usarlas? Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Alberto Zanchetti Milán, Italia Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo El ácido acetilsalicílico (AAS) ha demostrado ampliamente ser un compuesto beneficioso para reducir la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y de ictus en pacientes que hayan tenido previamente un evento cardiovascular (es decir, en prevención secundaria). Por el contrario, este beneficio es más controvertido cuando se utiliza en prevención primaria, es decir, sobre sujetos que no hayan tenido previamente un evento cardiovascular. Hasta fechas recientes se disponía de escasos trabajos que evaluaran la eficacia del AAS en la prevención primaria de eventos cardiovasculares, y tan sólo uno de ellos (Hipertensión Optimal Treatment, estudio HOT) estaba realizado sobre pacientes hipertensos. En el estudio HOT se evaluó la incidencia de eventos cardiovasculares en tres grupos en dependencia de la presión arterial diastólica alcanzada ( 90, 85 o 80 mmhg). A cada uno de estos dos grupos se les randomizó hacia la toma de AAS (75 mg/día) o placebo. En los resultados del estudio HOT (Figura 1) se apreció una reducción estadísticamente significativa del total de eventos cardiovasculares mayores en el grupo que tomaba AAS, principalmente a expensas de reducir los eventos de IAM, pues para el ictus no se apreciaron diferencias significativas. También hay que destacar que en el grupo que tomó AAS se produjo una mayor tasa de sangrados mayores (principalmente a expensas de sangrados gastrointestinales). Tras los datos del estudio HOT junto con otras evidencias previas han quedado múltiples preguntas abiertas acerca del AAS y su uso en la hipertensión, a continuación se intentará explicar parte de esta controversia existente. 28

17 Combinaciones de aspirina y antihipertensivos: Por qué, cuándo y cómo usarlas? Puede interferir el AAS en la acción hipotensora de los IECA u otros fármacos antihipertensivos?: Si se menciona específicamente a los IECA es porque en el estudio HOT se utilizó felodipino. Precisamente en el estudio HOT se puede apreciar cómo la adicción de AAS no influyó en las cifras tensionales, ni sistólica ni diastólica, con respecto al grupo placebo (Figura 2). Siendo completamente superponibles las curvas obtenidas. Cuando se analizaron los diferentes subgrupos en este estudio tampoco se encontró ninguno en el que el AAS hubiera influido en la capacidad hipotensora del felodipino. Por ello parece que podemos afirmar que el AAS no afecta a la capacidad de reducir la presión arterial de la terapia hipotensora. Puede el AAS producir en pacientes hipertensos un empeoramiento de la función renal? En el estudio HOT los datos que se obtuvieron a este respecto no indicaban que las dosis utilizadas de AAS produjeran empeoramientos del filtrado glomerular o incrementos de la creatinina sérica, apreciándose entre los dos grupos (AAS y placebo) tasas similares de estos indicadores. Fig

18 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 2. A forma de conclusión, el estudio HOT nos ha permitido intuir que el AAS no disminuye el efecto hipotensor de los IECA, sin producir interacción con los mismos y que es segura su administración (75 mg/día) a nivel de función renal. No debe olvidarse que estos datos no son extrapolables ni para dosis superiores de AAS ni para pacientes con insuficiencia cardíaca (pues éstos no fueron recogidos en el protocolo). Todavía quedaría contestar a la pregunta de qué pacientes se beneficiarían del tratamiento con AAS, en cuáles el beneficio sería superior al riesgo. Con esta finalidad se realizó un meta-análisis con los trabajos existentes para prevención primaria (Figura 3). Los resultados mostraron un claro beneficio para la prevención del IAM no fatal, pero para la mortalidad cardiovascular o por todas las causas, a pesar de existir una tendencia hacia el beneficio, no llegaba a alcanzar significación estadística, y para el ictus parecía ejercer un efecto neutro. En cuanto a los eventos adversos, los pacientes tratados con AAS tenían una tendencia a presentar un número mayor de eventos de ictus hemorrágicos aunque igualmente no alcanzó significación estadística, hecho que sí se constató al respecto de sangrados gastrointestinales mayores. Esto es una valoración global, por lo que se debería realizar un análisis de subgrupos para poder individualizar en qué sujetos el beneficio supera 30

19 Combinaciones de aspirina y antihipertensivos: Por qué, cuándo y cómo usarlas? Fig. 3. las desventajas o eventos adversos. La realización de análisis de subgrupos en un meta-análisis es muy compleja ante la falta de homogeneidad entre trabajos, diferentes clasificaciones de pacientes, etc. Como ejemplo, este meta-análisis incluye cinco trabajos, en los que tan sólo uno (el estudio HOT) estaba basado en pacientes hipertensos. Puesto que buscamos datos sobre el tratamiento con AAS en pacientes hipertensos vamos a describir el análisis de subgrupos sobre beneficio/riesgo del AAS en el estudio HOT. En el HOT se hicieron diferentes subgrupos en dependencia del sexo, edad, colesterol, creatinina sérica, hábito tabáquico, diabetes, cifras de tensión arterial sistólica y diastólica, etc. En el análisis de estos subgrupos, sólo se encontró una interacción significativa para los beneficios de la AAS con el subgrupo que presentaba unos niveles séricos de creatinina superiores a 1,3 ml/dl (Figura 4, logrando una reducción del 40% de los eventos cardiovasculares mayores y un 80% para el IAM). Por el contrario no se apreciaron interacciones significativas en ningún subgrupo respecto a las desventajas (eventos de sangrados) del uso del AAS (es decir, los sangrados por el uso de AAS aparecían independientemente de la categoría de riesgo basal). En cuanto a las muertes súbitas, en el estudio HOT no se apreciaron diferencias en dependencia del tratamiento (AAS vs Placebo) en ninguno de los subgrupos analizados. 31

20 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 4. Como conclusión puede extraerse, que si bien el AAS propicia un mayor beneficio cardiovascular en los sujetos con un mayor riesgo de base y que por el contrario la incidencia de sangrados es similar en todas las categorías de riesgo, el uso de AAS debería indicarse en estos pacientes de mayor riesgo (elevado riesgo cardiovascular, presiones arteriales sistólica y diastólica más elevadas e incremento de la creatina sérica), pues es en ellos en los que la balanza beneficios/desventajas se inclina de forma más favorable hacia los beneficios (véase la Figura 5, remarcados en amarillo los grupos de pacientes en los que mayor beneficio cardiovascular produce el AAS, con un menor número de pacientes necesarios a tratar para evitar un evento [NNT], mientras que en estos grupos el número de pacientes necesarios para que se produzca una hemorragia [NNH] no es tan diferente al del resto de grupos). Como conclusión final parece que los grupos de pacientes hipertensos en los que la administración de dosis bajas de AAS podría indicarse con intención de realizar una prevención primaria (recordando que siempre antes de ello deberá controlarse de forma adecuada la presión arterial) son aquellos sujetos en los que encontremos un incremento de la creatinina sérica, en aquellos pacientes que por sus condiciones de base podamos considerar que presentan un riesgo cardiovascular alto o muy alto y a 32

21 Combinaciones de aspirina y antihipertensivos: Por qué, cuándo y cómo usarlas? Fig. 5. aquellos individuos que presenten unas cifras de presión arterial sistólica y/o diastólica más elevadas. Estos mismos supuestos son los que recoge la guía de práctica clínica del 2007 (consensuada por las Sociedades Europea y Americana de hipertensión arterial) a la hora de indicar el AAS como prevención primaria en sujetos hipertensos 33

22 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Pedro Aranda (Málaga) Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia sistemática con antihipertensivos y estatinas? Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Giuseppe Mancia Monza, Italia Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo La hipercolesterolemia es una condición que se asocia en una alta frecuencia a la hipertensión arterial (HTA), siendo más frecuente en sujetos hipertensos que en la población general (Figura 1). Fig. 1. Prevalencia de hipercolesterolemia sobre una población italiana (diferenciando entre sexos y según presentaran o no la condición de hipertensos). Se puede apreciar como la hipercolesterolemia, tanto para hombres como para mujeres, es más frecuente entre los pacientes hipertensos para casi todos los grupos de edad. 34

23 Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia sistemática con antihipertensivos y estatinas? Fig. 2. La hipercolesterolemia se asoció en casi un 63% de los pacientes hipertensos de esta muestra. Y esta relación no sólo es cualitativa, sino también cuantitativa, es decir, cuanto más elevada es la presión arterial dentro de los hipertensos, más frecuente es encontrar asociada a la dislipemia. De por sí la HTA es una situación en la cual se suelen encontrar diversos factores de riesgo cardiovascular asociados, pero dentro de todos ellos el más frecuentemente ligado a la HTA es la dislipemia (Figura 2). La hipercolesterolemia se asoció en casi un 63% de los pacientes hipertensos de esta muestra. Además, la dislipemia es un factor que se asocia en los sujetos hipertensos tanto jóvenes como mayores (a diferencia de otros factores como el hábito tabáquico, que lo encontramos preferentemente en los menores de 55 años, o la diabetes, que es mucho más frecuente en los mayores de esta edad). Los niveles elevados de colesterol también se presentan en un porcentaje determinado en dependencia del tipo de hipertensión arterial del que hablemos (HTA enmascarada, verdadera, etc.), destacando las altas tasas de dislipemia que se encuentran en una situación como la HTA de bata blanca, habiendo un intenso debate sobre el riesgo cardiovascular que implica o no. 35

24 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 3. Hasta ahora se ha comentado la epidemiología asociada de estas dos entidades (HTA y dislipemia), pero su asociación supone una importante connotación al respecto del riesgo cardiovascular, pues hallarlas de forma simultánea en un mismo paciente incrementa de forma notable este riesgo (Figura 3). Esta interacción, esta potenciación sobre el riesgo cardiovascular ha sido acreditada por los resultados de múltiples estudios. Una vez demostrada la asociación tanto epidemiológica como en cuanto a riesgo cardiovascular de estos dos elementos queda la pregunta de si se puede realizar un abordaje terapéutico combinado sobre los dos elementos para optimizar el beneficio del tratamiento. A este respecto una de las primeras evidencias estables y contundentes que encontramos es el estudio ALLHAT, sobre pacientes hipertensos de alto riesgo, randomizados a diferentes tratamientos antihipertensivos, y posteriormente divididos según si eran elegibles para un descenso del colesterol o no. En aquellos que sí eran elegibles se randomizó hacia un manejo convencional vs uso de pravastatina. En el grupo tratado con pravastatina se observó una mayor reducción en los niveles de colesterol total y colesterol LDL respecto al grupo de manejo convencional; sin embargo, esta diferencia no se tradujo a la hora de evaluar mortalidad global (por todas las causas) o eventos cardíacos mayores (IAM no fatal y muerte por enfermedad cardíaca). 36

25 Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia sistemática con antihipertensivos y estatinas? Fig. 4. Pero trabajos posteriores sí han demostrado el beneficio del tratamiento combinado; sirva como ejemplo el estudio ASCOT, de diseño muy semejante al ALLHAT. En este estudio, después de haber aleatorizado hacia dos estrategias diferentes de tratamiento antihipertensivo, más de pacientes con cifras de colesterol total superiores a 250 mg/dl fueron divididos a tratamiento con atorvastatina 10 mg vs placebo. En el grupo tratado con atorvastatina se logró una notable reducción de los niveles de colesterol (mientras que en el placebo se obtuvo una reducción muy leve), pero en este caso sí se logró un beneficio cardiovascular en el grupo que recibió tratamiento hipolipemiante, tanto para objetivos primarios como secundarios (en la Figura 4 se aprecian los resultados para objetivos primario y secundarios en el estudio ASCOT-lípidos). Estos datos han hecho que en las guías de práctica clínica, en los pacientes hipertensos de alto riesgo, aparte de recomendarse objetivos en cuanto a cifras de presión más estrictas, se recomiende asociar tratamiento hipolipemiante. En cuanto a qué objetivos alcanzar sobre el perfil lipídico, las evidencias actuales, tanto para prevención primaria como secundaria, muestran cómo a mayor reducción del colesterol total o colesterol LDL, mayor beneficio cardiovascular, sin haber encontrado en la actualidad un límite inferior 37

26 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? sobre el cual rebasarlo pueda ser perjudicial. Ante estos datos las guías de práctica clínica recomiendan intentar lograr cifras de colesterol total inferiores a 175 mg/dl y de LDL-col por debajo de 100 mg/dl. Un último dato que hay que tener en cuenta es que en esta asociación de tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante, hay ciertos fármacos o combinaciones de antihipertensivos que pueden influir en el perfil lipídico, como es el tratamiento combinado de diuréticos y betabloqueantes, con tendencia a incrementar colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y a reducir HDL. 38

27 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: HACIA LA POLYPILL? Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona) Dr. Pedro Aranda (Málaga) Guías HTA: Qué más nos ofrecen las asociaciones y en qué pacientes? Resumen de la ponencia presentada por el: Dr. Joseph Redón Hospital Clinic. Valencia, España Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo La primera causa de mortalidad global actualmente es la hipertensión arterial (HTA), siendo atribuíbles a ella más de siete millones de muertes en el mundo. Este argumento es suficientemente válido para analizar cómo es el control de este factor de riesgo en todo el mundo, hecho que se muestra en la Figura 1, pero quizás es destacable que a pesar de apreciar unas tasas de Fig. 1. Tasas de control de la HTA en todo mundo sobre la población hipertensa general. 39

28 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: HACIA LA POLYPILL? control en torno al 30-50%, cuando analizamos esto mismo sobre los grupos de pacientes con alto riesgo cardiovascular (aquellos en los cuales el control de la HTA reporta mayor beneficio) la tasa de control óptimo no alcanza el 15%. Muchos han sido los motivos que se han postulado para justificar este deficiente control sobre la HTA; deficiente cumplimiento por parte del paciente, inercia nociva por parte del médico a perpetuar la monoterapia (la cual ha demostrado altas tasas de fracaso terapéutico), deficiencias en la estructura del sistema sanitario o la compleja interrelación entre diferentes mecanismos fisiopatogénicos de la HTA que hacen que su manejo y control sea altamente complejo. De forma indiferente a las causas, múltiples estudios han mostrado un mayor logro de objetivos terapéuticos usando combinación de fármacos antihipertensivos y por ello las guías de práctica clínica se han hecho eco de esta situación remarcando indicaciones o sugerencias para este tratamiento combinado de la HTA (Figura 2). De forma abreviada podemos concluir que ante las evidencias recientes, las guías actualizadas recomiendan emplear tratamiento antihipertensivo combinado cuando las reducciones de presión arterial deseadas sean con- Fig. 2. Indicaciones-recomendaciones realizadas por diferentes guías de práctica clínica actuales sobre el tratamiento antihipertensivo combinado. 40

29 Guías HTA: Qué más nos ofrecen las asociaciones y en qué pacientes? Fig. 3. siderables (la mayoría marcan 20 mmhg para la sistólica y 10 mmhg para la diastólica) o igualmente cuando las cifras de presión arterial iniciales son elevadas (superiores a 160/100 mmhg) y que en los pacientes de riesgo elevado (diabéticos, enfermedad coronaria o equivalente, etc.) el objetivo tensional debe ser más estricto, estableciéndolo en cifras inferiores a 130/80 mmhg. Algunas de estas guías de práctica clínica muestran algoritmos de manejo con pasos consecutivos tanto en monoterapia como en tratamiento combinado para ir ajustando el tratamiento hasta lograr un óptimo control de las cifras de tensión arterial. Dentro de estos algoritmos el más destacable es el extraído de las guías consensuadas por las Sociedades Europea y Americana de HTA del año 2007 (Figura 3). Dentro de las combinaciones farmacológicas disponibles, como se puede apreciar en la Figura 4, no ha habido muchos cambios, exceptuando la reticencia a la asociación de beta-bloqueantes con diuréticos tiazídicos por su implicación en el posible desarrollo de diabetes mellitus. A continuación se detallarán brevemente las principales ventajas obtenidas ante el uso de combinaciones de fármacos antihipertensivos: 41

30 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 4. Asociaciones farmacológicas propuestas por la guía de práctica clínica del 2007 consensuada por las Sociedades Europea y Americana de hipertensión arterial. Fig. 5 42

31 Guías HTA: Qué más nos ofrecen las asociaciones y en qué pacientes? A) Mayor reducción de la presión arterial: La asociación de fármacos antihipertensivos logra una mayor reducción de las presiones arteriales que la monoterapia, y por ello está indicada de inicio en pacientes con cifras de presión arterial elevada en la que el objetivo de reducción es amplio o en aquellos pacientes de alto riesgo en los que la cifra diana sea más estricta. B) Aumento de las tasas de control de HTA: Como consecuencia de la premisa anterior con las asociaciones de antihipertensivos se logra un mayor porcentaje de pacientes con cifras de tensión arterial adecuada u óptima. Sirva como ejemplo la Figura 5, un trabajo que evaluó la tasa de pacientes en los que se conseguía una tensión arterial por debajo de 140/90 mmhg con tratamiento basado en olmesartán 20 mg, comparándolo con el mismo tratamiento añadiendo dosis crecientes de hidroclorotiazida, apreciando cómo la asociación en sí proporciona una mayor tasa de control, que se incrementaba cuanto mayor era la dosis del diurético tiazídico asociado. Fig. 6. Efecto sobre la reducción de la presión arterial en relación al tiempo desde el comienzo de la terapia utilizando Olmesartán (40mg/día), Amlodipino (5 y 10 mg/d) y combinaciones de estos dos principios. 43

32 TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: HACIA LA POLYPILL? Fig. 7. C) Control de presiones arteriales en un menor tiempo: Las asociaciones o combinaciones de antihipertensivos no sólo han mostrado una mayor reducción de las cifras tensionales, sino que este efecto lo logran en un menor lapso de tiempo. Este efecto temporal resulta beneficioso si lo aplicamos a diferentes estudios que han evidenciado una mayor protección cardiovascular cuanto más precozmente se logran el control de la HTA (Figura 6). D) Reducción de los efectos secundarios: Las combinaciones de fármacos antihipertensivos han mostrado una menor incidencia de eventos adversos respecto a la monoterapia. Si concretamos sobre las dos asociaciones farmacológicas más ampliamente utilizadas en este campo: - Calcioantagonistas + ARA-II: esta asociación ha mostrado una reducción sustancial (hasta del 54%) en la aparición de edemas como eventos adversos de los calcio-antagonistas. - ARA-II + diuréticos tiazídicos: esta asociación causa una menor tasa de hipopotasemias con respecto a la monoterapia con diuréticos de esta 44

33 Guías HTA: Qué más nos ofrecen las asociaciones y en qué pacientes? clase (hecho de gran relevancia no sólo porque la hipopotasemia sea un marcador predictor de muerte súbita, sino por ser el principal factor que justifica las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado producido por las tiazidas, dado que la reducción de los niveles de potasio disminuye la secreción de insulina). E) Aumento de la cumplimentación terapéutica: La simplificación de los tratamientos ha mostrado lograr un significativo incremento de la adherencia terapéutica, y las asociaciones a dosis fijas logran este objetivo. De forma añadida la utilización de combinaciones a dosis fijas ha demostrado lograr una reducción de los costes sanitarios tanto a nivel ambulatorio, como en gasto hospitalario y en medicamentos (Figura 7). 45