ADICCIONES ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INTRODUCCION

Transcripción

1 ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO ADICCIONES Es difícil abordar este tema sobre el cual comencé a investigar hace solo un par de años. No tengo experiencia clínica certera en el tratamiento de adictos pero el estudio y la comprensión de los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la conducta adictógena es realmente apasionante. Es poco lo publicado sobre los aspectos psiconeuroinmunoendócrinos en particular por lo cual mucho de lo acá expuesto pertenece a asociaciones propias deducidas de bibliografía generalmente dedicada a neurobiología o neuroquímica, con poca dedicación a los compromisos sistémicos. INTRODUCCION Parafraseando a Guillermo Dorado quien escribió de este tema a una de nuestras obras, la aproximación neurobiológica puede ser una manera de intentar responder algunos interrogantes claves, como: por qué algunas personas desarrollan una adicción más fácilmente que otras?; cuándo se pasa de ser un consumidor experimental, a uno ocasional, o a desarrollar una adicción? Cita a Hyman y Nestler en untrabajo que considera clave, titulado Iniciación y Adaptación, donde cuestionan que el efecto de inhibir la recaptación de serotonina que tiene la fluoxetina, sea finalmente el mecanismo de acción subyacente a su acción antidepresiva. Al igual que muchos fármacos, debe pasar un determinado tiempo para que aparezcan los efectos clínicos, lo que implica que deben darse determinadas modificaciones a nivel celular para que un estímulo inicial que actúa sobre una proteína blanco determinada, pase a tener no ya un efecto agudo y transitorio (inhibición de la recaptación del neurotransmisor) sino efectos crónicos y duraderos (en este ejemplo respuesta clínica antidepresiva). En ello se basa para esbozar dos de las características principales que subyacen a la adicción, como son la periodicidad y la cronicidad. En efecto, es necesario una determinada periodicidad en el consumo a lo largo del tiempo para que aparezcan modificaciones permanentes que modifiquen sustancialmente la condición previa, y se pase así a la condición de adicto. Por supuesto que hay profundas variaciones individuales, que marcarán una mayor vulnerabilidad o resiliencia para el desarrollo del cuadro. Son entonces estas tres características: periodicidad, cronicidad y vulnerabilidad los factores que determinarán cuándo se pasa a ser adicto, con todo lo que eso significa en términos de cambios permanentes; no es ya trascendente si se consume todos 1

2 los días, día por medio o con una periodicidad determinada. Será cuestión de más o menos tiempo para que se instale la enfermedad. Creo que el abordaje que acá pretendo es todavía más abarcativo para comprender los fenómenos neurobiológicos a largo plazo, ya que los impactos sobre el sistema endócrino e inmune son siempre adaptaciones a largo plazo, secundarias al fenómeno agudo, pero solo parcialmente reversibles, a veces permanentes y condicionantes de las nuevas respuestas a cada uno de los nuevos consumos. PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA He dicho muchas veces, en varias de mis obras y conferencias, que la PNIE es el sentido de las sensaciones, los sentimientos y la sensatez. Aclaro que, las sensaciones se perciben con alguno de los cinco sentidos conocidos, o por el sistema inmune que se conceptualiza como el sexto sentido procesados en centros nerviosos primitivos como son las cortezas de mielinización temprana y el sistema límbico. Los sentimientos se producen por la valorización y la jerarquización de las sensaciones y su vinculación mediante centros nerviosos medios, como el sistema paralímbico que incorpora las cortezas asociativas. La sensatez debiera ser la respuesta conductual al estimulo. Desde este marco conceptual, lo arcaico es la sensación, evolutivamente superior es el sentimiento, y el modo más relevante de responder sería con una conducta sensata. Desde este punto de vista, involucrarse en una conducta adictiva es buscar en forma caótica y riesgosa sensaciones, anulando sentimientos e impidiendo una conducta sensata.. Creo que la mente surge con el fin de poder integrar lo que siento y pienso, con el como actúo desde y hacia el medio ambiente que me rodea, con el cual interacciono. En la adicción se pierde el control de como se actúa, se tergirversa cómo se piensa y se altera profundamente la relación con el medio con el cual el adicto se relaciona. Veamos a modo de introducción como se pueden afectar en líneas generales, los centros tan mentados por nosotros como los constituyentes principales del sistema psiconeuroinmunoendocrino. En cada uno damos ejemplos pertinentes de la afectación de los subsistemas y los centros jerárquicos segun la sustancia elegida. I- SISTEMA PSICOLOGICO Comenzaremos con los componentes de este suprasistema el límbico, el paralímbico y el pineal. 2

3 1) Sistema Límbico: Recordemos que es el circuito de lo vital, de lo propioceptivo, de lo instintivo, de lo primario y primitivo y entre sus centros destacamos siempre : Hipocampo: responsable de las memorias propias y de las memorias genéticas o instintos de las distintas especies. Se afecta tempranamente por el uso abusivo de la mayor parte de las drogas, sobre todo el alcohol. Amígdala: responsable de la autopreservación y del procesamiento de las vivencias de familiaridad, que le permiten responder de distintos modos ante situaciones de amenaza. Está alterada en los adictos con necesidad extrema de búsqueda de sensaciones riesgosas. Septum: responsable de la preservación de la especie y del procesamiento de las respuestas a situaciones de conflicto. Se halla alterado en la ansiedad y esto puede ser el origen del inicio de conducta adictiva como intento reparatorio o automedicación. Comisura anterior responsable de la conexión de fibras blancas límbicas de ambos hemisferios, del mismo modo que el cuerpo calloso a los hemisferios del teléncefalo. son características las lesiones de la comisura en la enfermedad de Marchiafava-Bignami (emb) por alcoholismo crónico. Ganglios basales límbicos: recordemos que los conforman las partes rostrales de los ganglios basales como el accumbens y el fundus striati, encargados de darle estabilidad a las conductas instintivas, formando circuitos de mediación entre otras estructuras límbicas y circuitos superiores. El núcleo accumbens cobra particular relevancia en la adicción ya que es el encargado de procesar las conductas que generan refuerzos placenteros ante conductas que despierten o mantengan el placer. Es al día de hoy la zona más estudiada como probable base fisiopatológica de la adicción, que describiremos en la parte de neuroanatomía de la adicción. 2) Sistema Paralímbico: Recordemos que es el encargado de jerarquizar, de posponer, de priorizar, de valorar, del dar importancia. y está compuesto por: Cortezas basolateropolar y entorrinal: conectan lo sensorial con lo protopático y lo emocional. Dan sentimiento a las sensaciones. En psicosis están dañadas desde el neurodesarrollo, pero dentro del efecto deletereo de drogas psicodislépticas pueden dañarse por neurotoxicidad. Corteza orbitaria: sede del "yo social". Actúa como la corteza de la censura, evitando actos pulsionales en aras de un bien común.. En sociopatas severos, muchos de ellos consumidores de drogas, se observa una hipofunción de la misma detectada en neuroimágenes o estudios neurofisiológicos. Así, el adicto con fallas previas o por consecuencia de la droga en este circuito pierde sociabilización, moralidad, ética y altruismo. 3

4 Corteza prefrontal: Es la corteza del razonamiento y de la cognición, es decir esta involucrada en el manejo intelectual y afectivo de la información., siendo la más humana de todas las zonas corticales. Es una de las que más sufre ante el deterioro cerebral producido por la adicción, sobre todo a la cocaína. El adicto se "desfrontaliza" equivale a decir que se deshumaniza (no se diferencia de nuestros primos primates). Cortezas asociativas: vinculan e interpretan lo percibido por los centros sensoriales primarios, ya que son zonas de mielinización más tardia que los rodean. Estas también se alteran en la adicción. En ella se mantiene la función de percepción sensorial primaria, se continúa viendo el objeto pero se pierde la valoración del mismo. De este modo algo familiar al interpretarse como fuera de contexto puede sentirse como amenazante y generar reacciones de miedo o de agresividad, de huida o de lucha. Cerebelo, considerado hoy como un adaptador conductual, que regula el tono de respuesta fina del equilibrio motor, sensorial y conductual. Están descriptas sus alteraciones en varias enfermedades psiquiátricas. El abuso severo de inhalantes daña los centros cerebelosos que controlan los movimientos motores, lo que resulta en pérdida de coordinación general. Los adictos crónicos experimentan temblores y agitación incontrolable, por daño de la funcion cerebelosa conductual. Los psicoestimulantes, tipo cocaina y extasis tambien producen hiperactivación cerebelosa. 3) Sistema Pineal: Sabemos que es el responsable de la traducción de las señales lumínicas en químicas, permitiendo la sincronización de los ritmos biológicos endógenos (ritmos circadianos),con los ritmos externos. Repasemos que comienza en las células ganglionares retinales, se integra en el núcleo supraquiasmático hipotalámico (marcapasos endógeno) y termina en la glándula pineal, que produce al menos veinte sustancias diferentes que actúan como sincronizadores de distintos ritmos biológicos (melatonina, arginina, vasopresina y factor inhibidor de la secreción de gonadotropinas, entre otras). Este circuito se altera profundamente en las adicciones. El consumo de estimulantes altera el ritmo sueño vigilia en sentido opuesto a lo que realizan las sustancias sedativas, hipnoinductoras o analgésicas. El ritmo pierde endogenicidad al depender de estímulos externos caóticos y sin periodicidad. Este fenómeno influencia en la secreción de hormonas, en su pulsatilidad y en el desacoplamiento de las mismas en el ciclo de sueñovigilia. Teorías de la última década muestran también lo contrario. es decir que las alteraciones de ritmos supraquiasmático-pineales pueden inducir adicciones. en modelos de ratones mutantes clock, que carecen de genes circadianos y que son más activos y reactivos a la novedad, se demostró mayor avidez por el consumo de cocaína y otras sustancias adicto genas. 4

5 II- SISTEMA NEUROLOGICO Sabemos que se expresa por el Sistema Nervioso Central y Periférico, fundamentalmente mediante neurotransmisores y neurorreguladores. Respecto a las vías neuroanatómicas de neurotrasmisores, son las vias dopaminérgicas las principales (pero no exclusivas) involucradas. Los sistemas Meso-córtico-límbico dopaminergicos (DA) se originan en el area tegmental ventral que incluye proyecciones a varias áreas. El meso-cortical, por un lado, proyecta al cortex frontal y orbitofrontal y a la corteza cingulada anterior, involucradas en la experiencia consciente del uso de drogas, la avidez y la compulsión a su consumo. El meso-límbico, por otro, proyecta al nucleo accumbens (en su parte periférica, ya que la central se vincula a conducta motivacional motora), la amígdala, el hipocampo y el área prefrontal Ambos sistemas actúan en paralelo entre si y con otros circuitos neuroquímicos Así, proyecciones glutamatérgicas y gabaérgicas van desde el prefrontal a los núcleos accumbens y tegmental ventral. Las interneuronas opiodes, por su parte modulan la inhibición gabaérgica e influyen en los disparos noradrenérgicos del locus ceruleus. El circuito dopaminérgico meso-cortico-limbico es el principal involucrado en el efecto de reforzamiento, la memoria y la respuesta condicionada. Estos fenómenos están asociados al "craving" y a los cambios motivacionales y conductuales que generan la abstinencia. El nucleo accumbens es el principal objeto de estudio como centro del procesamiento y reforzamineto de conductas placenteras, sean estas normales como la comida, el sexo o los vinculos sociales como patológicas como la adicción. Nora Wolkoff postula que aquellos con mayor vulnerabilidad a desarrollar una adicción son personas que tienen una menor densidad de ciertos tipos de receptores dopaminérgicos en accumbens. Por ello tienen menor capacidad de activar su circuito de reforzamiento por vías naturales y sólo con la exposición a una sustancia diferente pueden alcanzar el nivel de afinidad del circuito de refozamiento. De este modo tienen mayor riesgo de desarrollar una adicción Quiere decir que para paliar el stress, no serían suficientes los activadores placenteros habituales y se cae en la necesidad de otros estímulos, que veremos luego tampoco logran disminuir el stress sino que lo aumentan perversamente. Este fenómeno se basa en las relaciones entre todo el circuito y los glucocorticoides, que serán analizadas al dedicarnos al eje adrenal. Más adelante detallaremos, también, algunos cambios PNIE de la abstinencia a determinadas sustancias. La mayor parte de las drogas legales o ilegales actúan sobre receptores de sustancias, involucradas en la trasmisión normal del impulso nerviosos. Ninguna droga podría dar ninguna alteración perceptual, 5

6 judicativa o conductual sino actuara sobre receptores cerebrales que obviamente funcionan normalmente como relevos de circuitos normales. Si esa unión se efectúa con drogas agonistas o antagonistas (no endógenas) se altera transitoria o permanentemente la función de receptores iónicos o metabolotrópicos. Pongo como ejemplo la marihuana que entra en acción por activar receptores cannabinoides relacionados al ácido araquidónico (CB1) con funciones en memoria o a la cocaina que en administración crónica anula la actividad de un subtipo de receptores dopaminérgiccos, o a las benzodiacepinas que actúan sobre los receptores GABA, contraactúando con una sustancia natural llamada BDI que es ansiogénica y activadora conductual. Luego de activar el receptor se suceden los mecanismos de segundos y terceros mensajeros y activación de genes tempranos y tardíos, que implican los mecanismos de neuroplasticidad., tal cual detallamos en varias entregas anteriores. Como dice Dorado, existe suficiente evidencia para comprender que muchas situaciones fisiológicas como la memoria y el aprendizaje dependen del establecimiento de estos mecanismos; de la misma forma, el desarrollo de cualquier patología (especialmente cuando se trata de una condición crónica como la adicción a una sustancia psicoactiva) implica la activación de transductores tardíos del código genético que, una vez producida, no sabemos aún como desactivar. Resulta entonces comprensible la evolución con alta incidencia de recaídas en nuestros pacientes, cuando no se logra (a partir de un tratamiento eficaz) contrarrestar el anhelo crónico o craving de sustancias. Este perdurará durante toda la vida del adicto en recuperación cuando se enfrente a determinadas situaciones vivenciales que puedan actuar como gatillo de su anhelo de consumo. O sea que esta suerte de memoria no sabemos aún como borrarla y marcará la vida del sujeto una vez desarrollada su adicción; los anhelos o craving son una condición inherente al cuadro y no una señal negativa. Realizaremos, ahora, una somera descripción de las principales alteraciones de la neurotrasmisión con las sustancias de adicción más conocidas. ALCOHOL Se une a receptores GABA A y a opiodes. La estimulación de receptores opioides está involucrada en las respuestas a los estímulos asociados al etanol. Todas las vías opioideas participan en la mediación de la conducta de búsqueda de etanol y está demostrado que los antagonistas opioides inhiben la autoadministración de etanol en animales. En humanos la Naltrexona (antagonista opiode) es un coadyuvante efectivo en reducir la ansiedad por beber y las recaídas en alcoholistas ya que parece reducir la capacidad de las condiciones ambientales que gatillan o desencadenan el consumo.al hablar de opiodes se aclaran otras acciones 6

7 También el alcohol se une a receptores glutamatérgicos NMDA, con canales de calcio y sodio, lo que explica el primer efecto excitatorio y posterior (por aumento de ingesta o cronicidad) neurotóxico. OPIODES Pueden disminuir el volumen y el calibre de las dendritas de las neuronas dopaminérgicas tegmentales. La activación de receptores mu y delta produce un incremento de liberación de DA que termina teniendo efecto euforizante. En cambio, la activación de receptores kappa produce una disminución de la liberación de DA con efecto disforizante ESTIMULANTES La cocaína y las anfetaminas actúan preferencialmente en sitios ricos en inervación dopaminérgica, donde se lleva a cabo la mediación entre los estímulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del consumo de esta sustancia. El uso crónico aumenta el número de ramificaciones dendritales y de espinas en el núcleo accumbens y en la corteza piramidal del prefrontal, donde por activación excesiva (y neurotóxica mediada por AAE y factores de crecimiento) termina produciendo una depleción de los receptores glutamatérgicos AMPA. La cocaina es un potente bloqueadora de la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina. Las anfetaminas causan, además, aumento de la liberación de neurotrasmisores de las vesículas de almacenamiento y tienen acción IMAO intrínseca. Por lo tanto, estas sustancias son las que mayor estimulo noradrenérgico, serotoninérgico, glutamatérgico y adrenal producen, que es la causa de los síntomas neurovetativos y conductuales desencadenados (desde la irritabilidad a la paranoia). Estas sustancias actúan también sobre péptidos de más reciente hallazgo cono el CART. El transcriptor regulado por anfetamina y cocaina (Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) son una familia de algunos neuropéptidos involucrados en varios procesos fisiológicos, al ser moduladores del sistema mesolímbico Se ubican en el area tegmental ventral, el pallidum, la amígdala, el hipotálamo lateral y el núcleo accumbens. Es decir, está anatómicamente posicionado en los circuitos descriptos como de recompensa y reforzamiento, con efecto psicoestimulante endógeno. Los hemos explicado en detalle en la primera entrega sobre trastornos de alimentación. Respecto a su relación con adicciones, está descrita su función antagónica de los efectos agudos de la cocaína. Se consideran, en este momento, targets para futuros desarrollos terapéuticos La Dopamina interactúa con el CART en el accumbens. 7

8 Si bien los signos de abstinencia pueden no ser tan intensos (anhedonia, depresión y somnolencia) el "craving" es muy intenso. En el se entrelazan factores biológicos, psicológicos y de imitación social. El derivado más tóxico y popular es la 3,4-metilenedioximetamfetamina [MDMA] o "exstasis" que produce euforia y aumento de la empatía. Algunos de sus derivados, muy accesibles en este momento, tienen también efectos alucinógenos. La intoxicación aguda con psicoestimulantes puede producir hemorragia cerebral, hipertermia, stroke, pánico o psicosis, que deben ser abordadas sintomática y causalmente. También puede observarse el sindrome serotoninégico con alteración mental tipo confusional, labilidad autonómica y alteraciones neuromusculares NICOTINA Se une al receptor nicotinico colinérgico, con canal de sodio. La adicción crónica de nicotina altera varios circuitos dopaminergicos. La respuesta de la GH (hormona de crecimiento) a la inyeccion de agonistas dopaminérgicos es distinta en fumadores crónicos que en ocasionales mostrando sensibilidad del receptor D2. Esto persiste días después de la abstinencia. Por ello se comprende el buen resultado del uso de antidepresivos con acción de agonismo dopaminérgico para evitar sintomas de abstinencia nicotinica, como adyuvante de planes de desintoxicación y rehabilitación en tabaco-adictos. En las alteraciones endócrinas volveremos sobre este particular La nicotina también actúa sobre receptores del SEC (sistema endocannabinoide) y la droga rimonabant (antagonista de reciente lanzamiento al mercado) suma a su acción anorxígena y de corrección del sindrome metabólico, una discreta acción evitadora de la abstinencia al cigarrillo. BENZODIAZEPINAS Se une a receptores GABA A, facilitando la entrada de cloro. No es discutido su uso medico como ansiolíticos, como estabilizadores neurovegetativos y como neuromoduladores preventivos del stress. Su uso en adictos está, generalmente vinculado a la necesidad de paliar los efectos de los psicoestimulantes o potenciar los del alcohol, convirtiéndose en peligrosas por su facil accesibilidad. ALUCINOGENOS Los clásicos se unen a receptores serotoninérgicos (5HT2, 5HT3, 5HT6). Pero según la molécula pueden tener acción sobre infinidad de otros receptores. La acción psicotomimética de los anestésicos disociativos tipo ketamina o de la fenilciclidina, son mediados por el antagonismo de los receptores gluatamatérgicos NMDA. 8

9 La LSD y la mescalina son agonistas parciales en el 5-HT2A, mientras que la salvinorina A activa receptores opiodes. La Salvinorina-A es el principal psicotrópico presente en la salvia. Es un enteógeno natural, disociativo alucinógeno, muy potente, siendo superado sólo por la LSD. Se une a receptores serotoninérgicos y a otros no conocidos hasta el momento. MARIHUANA Se une a receptores canabinoides tipo I (CB1) acoplados a proteina G, que están distribuidos en los ganglios basales y en varias regiones corticales. Sus ligandos endógenos, como la anadamida ("bliss" o "bendición" en sanscrito,), el acido araquidonilglicerol, y otros (que detallaremos luego) tienen mayor capacidad de disociación y meno tiempo de acción que los análogos sintéticos tipo marihuana o haschis. Nos explayaremos mas sobre este sistema, ya que los conocimientos sobre el mismo son más recientes y un digno ejemplo de la acción distorsionadora de sustancias de adicción sobre sistemas fisiológicos (cuya función fue aclarada luego de muchos años de consumo del psicodisléptico) Las aciletanolamidas (amidas de ácidos grasos, FAEs) son mediadores endógenos de naturaleza lipídica que incluyen a la araquidoniletanolamida (anandamida, AEA), la palmitoiletanolamida (PEA), la oleilamida y la oleiletanolamida (OEA): Mientras los dos primeros son cannabinomiméticos (ya que actúan en los mismos receptores que los compuestos activos del cannabi), la OEA ha sido identificado recientemente como ligando endógeno del receptor para proliferadores de peroxisomas, subtipo alfa (PPARalfa, que describimos en el metabolismo de los adipocitos en la entrega de la primera parte de este curso) Es decir que ni la oleamida ni la oleiletanolamida tienen actividad intrínseca en receptores CB1 o CB2, por lo que no son cannabinomiméticos o endocannabinoides propiamente dichos El grupo total de aciletanolamidas son lípidos sintetizados por la acción de una fosfolipasa D (PLD) teniendo como precursor un fosfolípido de la membrana celular. Tras su liberación.actúan en forma retrograda para luego ser degradadas intracelularmente por la enzima ácido graso amidohidrolasa (FAAH), produciendo ácido graso y etanolamida. La anandamida es un ligando del receptor CB1 (localizado en SNC) y la palmitoiletanolamida es un ligando de un receptor similar al CB2 (localizado en SNP). La OEA actúa, como dijimos sobre adipocitos, activando el receptor nuclear PPAR alfa, y sobre el TRPV1, activado por vanilloides. Otro endocannabinoides importante, es el 2-araquidonilglicerol, actúa en SNC y en el sistema inmunológico., superponiendo su acción a la de la AEA. El SEC, como dijimos en la entrega sobre trastornos de la alimentación, forma parte de los mecanismos que regulan la conducta alimentaria, a través de su interacción con el sistema de señalización 9

10 hipotalámico (en relación a las leptinas) y de sistemas periféricos (en intestino, relacionados con vago). En la primera acción aumenta la ingesta y en la segunda la disminuye. Así pues, el SEC participa en la regulación de la conducta alimentaria y del peso corporal y en la regulación del control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH; y con efectos aditivos sobre la microcirculación, la hematopoyesis, la analgesia y la implantación y el desarrollo embrionarios. No repetiremos acá las acciones duales sobre el nucleo paraventricular y el MCR4 hipotalámico, ni su acción sobre adipocitos (que pueden leerse en la entrega mencionada) En este apartado, debemos hacer referencia a los otros mecanismos de acción conductuales del SEC. Los efectos centrales mediados por los agonistas del CB1 son similares a los de la marihuana e incluyen disminución del movimiento, hipotermia, analgesia, e interferencias con los procesos mnésicos. En humanos, los cannabinoides producen déficits en la memoria a corto plazo, errores en la percepción del tiempo y el espacio y en otras funciones cognitivas superiores. Pueden además producir euforia o disforia, dependiendo de la experiencia anterior del individuo y de la dosis administrada. Algunos agonistas y antagonistas canabinoides (con acción CB1, CB2 CB3 ) están siendo investigados para fines terapeúticos, no justificando por ello el uso de marihuana con objetivos curativos o preventivos. La marihuana o cannabis sativa tiene 483 diversos componentes químicos identificados siendo el más importante y específico los cannabinoides (66 conocidos), pero también compuestos nitrogenados (27 conocidos), aminoácidos (18), proteínas (3), glicoproteínas (6), enzimas (2), azúcares y compuestos relacionados (34), hidrocarburos (50), alcoholes simples (7), aldehídos (13), cetonas (13), ácidos simples (21), ácidos grasos (22), ésteres simples (12), lactonas (1), esteroides (11), terpenos (120), fenoles nocannabinoides (25), flavonoides (21), vitaminas (1), pigmentos (2) y elementos (9). La mayoría de estos compuestos se encuentran también en otras plantas y animales y no son de importancia farmacológica con respecto a los efectos ejercidos por las preparaciones de cannabis. En resumen, todas las drogas activan circuitos dopaminérgicos límbicos y paralímbicos de placer o refuerzo positivo (que normalmente son activados por el alimento, o el sexo y en escalas superiores por la compañía). Esto hace muy difícil salir del circulo vicioso de la adicción al generar parte del craving o búsqueda imperiosa de droga y también los síntomas de abstinencia. La falta de la droga genera anhedonia, falta de placer y motivación y síntomas físicos que sólo pueden paliarse con lun nuevo consumo. 10

11 III- SISTEMA ENDOCRINOLOGICO Como sabemos es el sistema de control expresado por los distintos ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos. Las alteraciones endocrinas directas de las drogas son enormes. Valga de ejemplo las alteraciones metabólicas de los opiodes, la anfetamina y otros estimulantes y las disfunciones sexuales de varias drogas; en forma directa de la cocaina por impedir la normal secreción de los péptidos hipofisarios que estimulan la secreción de hormonas gonadales o en forma indirecta por el alcohol que por su hepatotoxicidad impide la catabolización de estrógenos provocando un estado de feminización en el hombre. Otro ejemplo de estas desregulaciones, es la observación que el CRH, responsable de nuestra respuesta a los ritmos circadianos y al stress o al alerta esté alterado en su ritmo secretorio en muchos pacientes adictos. No siempre se restaura con la desintoxicación, lo cual habla de sustratos neurohormonales alterados desde antes del inicio de la conducta adictiva. Pasemos revista a algunos datos nuevos sobre la acción de algunas sustancias adictógenas en los clásicos ejes endócrinos. Eje adrenal - La nicotina provoca alteraciones disímiles según el volumen y el tiempo total de consumo de tabaco. Tanto el no fumador como el fumador crónico (por mecanismos adaptativos) mantienen la funcionalidad del eje pero el consumo moderado produce hiperactividad adrenal potenciando fenómenos stressores (los cuales se intenta paliar con el cigarrillo, logrando solamente un efecto potenciado con el abuso) - Casi todas las otras drogas producen hiperactivación del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófisoadrenal con interacción con el sistema dopaminérgico con perpetuación de la relación entre stress y adicción. - Este tema merece un apartado separado ya que explica varios de los mecanismos por los cuales las situaciones stressantes inducen al consumo, siendo tan solo un remedio paliativo, ya que generan un circulo vicioso donde se termina produciendo mas stress con el consecuente mayor incidencia de consumo. El círculo sería stress-consumo-stress-consumo... Para ello, como dijimos, debemos analizar la relación entre dopamina y glucocorticoides El sistema meso-cortico-límbico, que involucramos en la génesis patofisiológica de la adicción desde el inicio de esta entrega, está implicado en la producción de los mecanismos cognoscitivos y anticipatorios que inhiben los circuitos NA del stress, en la euforia y/o disforia observada durante ese período y en el afrontamiento al mismo. 11

12 Esta subdivisión meso-cortico-límbica del sistema DA posee, como vimos, conexiones recíprocas, indirectas con los centros reguladores de la respuesta endócrina y autónoma del stress. Recordemos que la corteza prefrontal está inervada, entre otros, por axones NA del locus coeruleus y por proyecciones del núcleo paraventricular hipotalámico que utilizan CRH como neurotrasmisor. Asi, el sistema meso-cortico-límbico se activa por la presencia de NA, CRH y glucocorticoides. Por otro lado, la activación de D1 y D2 estimula al eje CHHPA y propicia la secreción de corticosterona, lo que a su vez contribuye al incremento en la transmisión DA. Se establece un sistema de retroalimentación positiva, especialmente cuando la región meso-cortico-límbica está sobre estimulada por la acción de drogas psicoactivas. Eje Tiroideo - Los psicoestimulantes son profundos pertubadores de su función. La NA que liberan, estimula producción de TRH, aumentando la TSH y hormonas tiroideas. - La intoxicación cocaínica es similar al Sme. Hipertiroide - La abstinencia a cocaína es similar al Sme. Hipotiroideo. - La respuesta de la TSH a la TRH está bloqueada en adictos a cocaína, similar a lo que ocurre en depresivos endógenos. Eje Prolactínico - Las sustancias con acción gabaérgico, como alcohol o benzodiacepinas, inhiben la síntesis de Prolactina en la hipófisis, lo cual a su vez inhibe liberación de Dopamina en hipotálamo - Las sustancias con acción estimulante, como anfetaminas y cocaina, en forma secundaria al aumento de 5HT aumentan la PRL en consumo moderado. - Pero estos mismos estimulantes, con el abuso o la cronicidad, en forma secundaria al aumento de la Dopamina, terminan disminuyendo la Prolactina. - Son necesarias investigaciones sobre la influencia de las drogas de abuso sobre las formas de macroprolactina, ya que al ser formas de poca actividad biológica pueden confundir los valores globales, informados por laboratorio y su real implicancia clínica. Eje Somatotrófico - Los Psicoestimulantes. en uso agudo y, secundario al aumento de NA, 5HT y DA, aumentan la liberación de GH. - Pero en uso crónico la disminuyen por las alteraciones de sueño que impiden la aparición del pico de pulso secretor (abolición de fase 3 y 4 de sueño lento) 12