Servicio de Medicina Interna CAULE. DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA: Enfermedades. María Ledo Laso Residente Medicina Interna 25 de Octubre de 2010

Transcripción

1 DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA: Enfermedades Priónicas María Ledo Laso Residente Medicina Interna 25 de Octubre de 2010

2 DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA «Todo trastorno que progresa del primer síntoma a demencia (declive cognitivo con deterioro funcional) en menos de uno o dos años». Requieren una evaluación urgente y un estudio diagnóstico extenso con la realización de múltiples pruebas en paralelo. Prototipo DRP: Enf de Creutzfeldt-Jakob Etiologías alternativas: Enf autoinmunes, enf tumorales, formas infrecuentes de demencias neurodegenerativas habituales

3 DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA Las DRP son infrecuentes y pueden ser difíciles de diagnosticar, aunque la identificación de los primeros síntomas de una demencia puede dar pistas acerca del diagnóstico. Varias categorías de DRP, con presentación aguda y subaguda: Vasculares Infecciosas Tóxico-metabólicas Autoinmunes Metastásicas Iatrogénicas Neurodegenerativas Sistémicas

4 DRP AGUDAS (de días a semanas) SUBAGUDAS (de semanas a meses) VASCULARES Infarto (multiinfarto, territorio extenso, talámico o callosos) Angiopatía Amiloide cerebral Vasculitis del SNC Linfoma intravascular INFECCIOSAS TOXICO- METABÓLICAS Encefalitis (bacteriana, vírica, micótica) Infecciones en ancianos (urinaria, neumonía, etc.) Leucoencefalopatía multifocal progresiva Panencefalitis esclerosante subaguda Alteración electrolítica Hipoxia Fármacos Encefalopatía por bismuto Síndrome de Wernicke Drogas Disolventes orgánicos Porfiria Mielinolisis extrapontina Demencia por VIH Encefalitis micótica o por Rickettsia Enfermedad de Lyme Enf de Whipple ECJ adquirida Leucoencefalopatía multifocal progresiva Panencefalitis esclerosante subaguda Intoxicación por metales pesados Encefalopatía por bismuto Enfermedad de Wilson Déficit de vitaminas (B12, ácido nicotínico) Alteración electrolítica Disfunción endocrina Encefalopatía urémica Degeneración hepatocerebral adquirida Encefalopatía hepática Enfermedad mitocondrial Post-radioterapia cerebral

5 DRP AUTOINMUNES METASTÁSICAS (NEOPLÁSICAS) IATROGÉNICAS AGUDAS (de días a semanas) Paraneoplásicas anti-nmda Encefalomielitis desmielinizante aguda Vasculitis del SNC/encefalitis (lupus) Metástasis Fármacos Hospitalización de ancianos/sd vespertino SUBAGUDAS (de semanas a meses) Encefalopatía de Hashimoto Encefalopatía asociada a VGKC Encefalopatía límbica paraneoplásica (anti-hu, CV2, Ma/Ta, VGKC, NMDA, neurópilo) Antidescarboxilasa del ácido glutámico (isoforma 65) Encefalitis (lupus) Esprúe Sarcoidosis Behçet Tumores infiltrantes Linfoma Encefalopatía paraneoplásica Fármacos (metotrexato ) NEURODEGENERATIVAS ECJ ECJ, Alzheimer, AAC, demencia de cuerpos de Lewy, PSP, etc. Es más probable Leucoencefalopatía una forma de con esferoides presentación neuronales inusual de un trastorno común Enf cuerpos que de un inclusión Gliosis subcortical progresiva trastorno Hidrocefalia inusualobstructiva SISTÉMICAS Delirium Encefalopatía hipertensiva Mitocondriales

6 DRP: Evaluación Inicial. Pruebas necesarias Pruebas sanguíneas: Hemograma completo Bioquímica: calcio, magnesio, fósforo, función renal y hepática, amoníaco, hormonas tiroideas, vit B12 Cribado reumatológico básico: VSG, PCR, ANAs Serologías: enfermedad de Lyme, VIH Análisis de orina. Análisis de LCR: Recuento celular y diferencial. Proteínas, glucosa. Test de serología luética (VDRL). Índice de Ig G y Bandas oligoclonales. RM cerebral: Con/sin contraste, FLAIR y técnicas de difusión (DWI y CDA). Electroencefalograma.

7 DRP: Evaluación Inicial. Útiles en ocasiones Pruebas sanguíneas: Marcadores tumorales. Perfil de coagulación, pruebas de hipercoagulabilidad. Homocisteína. Cobre y ceruloplasmina. Ácido metilmalónico. Pruebas reumatológicas adicionales. Análisis orina: Cultivo de orina. Cobre (orina 24 horas). Detección de metales pesados (orina 24 horas). LCR: Antígeno criptocócico. PCR, tinciones y cultivos bacterianos, micóticos, víricos, BAAR. Citología, citometría de flujo. PCR de Whipple.

8 DRP: Evaluación Inicial. Útiles en ocasiones LCR (continuación): Proteína Tau total. Enolasa específica neuronal. Técnicas de imagen: TC craneal, TC torácico, abdominal y pélvico. Angiografía por RM y angiografía cerebral. Mamografía. PET corporal. Espectroscopia por RM. Ecografía carotídea. Ecocardiografía. Otras pruebas: EMG/prueba de conducción nerviosa. Biopsia cerebral (especialmente si lo anterior no es diagnóstico).

9 ENFERMEDADES PRIÓNICAS Enfermedades neurodegenerativas con largos períodos de incubación, inexorablemente progresivas una vez que aparecen los primeros síntomas. Se reconocen 5 enfermedades priónicas humanas: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Kuru Variante ECJ Síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker Insomnio fatal familiar En la mayoría de poblaciones: Tasa casos por millón al año 85% ESPORÁDICAS 15% GENÉTICAS <1% ADQUIRIDAS

10 ENFERMEDADES PRIÓNICAS Debidas a la transformación de la proteína priónica normal PrP c (forma celular normal) en una conformación anormal causante de enfermedad: prión PrP Sc (scrapie), que se acumula en las neuronas. Stanley B. Prusiner (Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1997 "Prions - a new biological principle of infection"): Los priones actúan como plantillas que favorecen el cambio de conformación de las proteínas priónicas adyacentes, convirtiéndolas en priones. Transformación exponencial y acumulación de priones.

11 ENFERMEDADES PRIÓNICAS HUMANAS Características neuropatológicas comunes: Pérdida neuronal Proliferación de células gliales Ausencia de respuesta inflamatoria Presencia de pequeñas vacuolas dentro del neuropilo: apariencia «espongiforme»

12 ENFERMEDAD de CREUTZFELDT-JAKOB Generalidades La más frecuente de las enf priónicas humanas, aunque aún poco frecuente. Formas de la enfermedad: Esporádica (ECJe) 85-95% casos Familiar (ECJf) 5-15% casos Iatrogénica (ECJi) <1% casos Variante (ECJv) ECJe = 1 caso/ /año en población general. Media de edad para el inicio de ECJe entre 57 y 62 años, aunque hay casos raros en adultos jóvenes y >80 años.

13 ENFERMEDAD de CREUTZFELDT-JAKOB. Generalidades. La edad de inicio en las formas ECJv y ECJi tiende a ser mucho más temprana y en la forma ECJf ligeramente más jóvenes, comparando con la esporádica. No existe predilección por el sexo. La incidencia está aumentando de 30 a 100 veces más en ciertas regiones geográficas, incluyendo áreas del norte de África, Israel, Italia y Eslovaquia, debido principalmente a grupos de ECJf.

14 ECJ esporádica. Factores POTENCIALES de RIESGO Historia familiar de ECJ. Historia médica de psicosis. Residencia durante más de 10 años en granja. Procedimientos quirúrgicos múltiples: Administración de hormonas hipofisarias humanas Injertos de duramadre Trasplantes corneales y hepáticos Uso de instrumental neuroquirúrgico contaminado Otros (puntos de sutura, etc.) MÉTODOS de ESTERILIZACIÓN efectivos: Autoclave a 134º durante 18 minutos en esterilizador de vacío. Autoclave a 132º durante 1 hora en esterilizador de desplazamiento por gravedad. Inmersión en hidróxido sódico 1 hora, introducir en esterilizador de desplazamiento por gravedad a 121º durante 30 min, después lavar y someter a esterilización rutinaria. Etc.

15 ECJ esporádica. Factores POTENCIALES de RIESGO Procedimientos transfusionales NO parecen aumentar el riesgo de desarrollar ECJ esporádica. Trabajadores sanitarios: Extramadamente rara. Difícil establecer una relación clara debido al largo período de incubación de esta enfermedad. Posible origen animal de la ECJe: Sólo existe evidencia de infección en humanos con una cepa priónica bovina, desarrollando la forma variante de ECJ. Sin embargo se especula que la exposición a ganado con Encefalopatía espongiforme bovina puede jugar un papel en el desarrollo de casos esporádicos.

16 ECJ esporádica. NEUROPATOLOGÍA Principales características histológicas: Cambios espongiformes Pérdida neuronal sin inflamación Acumulación de proteína priónica anormal CAMBIOS ESPONGIFORMES Proceso intraneuronal: formación de vacuolas redondeadas, de 20 a 50 micras de diámetro. Pérdida de sinapsis. Puede ocurrir en otros procesos: Enfermedades neurodegenerativas: vacuolas alargadas e irregulares, concentradas en capas superiores de corteza cerebral. Demencia frontotemporal: microvacuolización restringida a capas superiores de lóbulos temporal y frontal. Demencia de cuerpos de Lewy: vacuolización transcortical restringida al lóbulo temporal medial. Encefalopatías metabólicas e hipoxia isquémica aguda.

17 ECJ esporádica. NEUROPATOLOGÍA ACUMULACIÓN DE PROTEÍNA PRIÓNICA Patrones de acumulación: Distribución perivacuolar. Distribución sináptica difusa. Distribución en placas: Asociada a enfermedades priónicas específicas como el Kuru, síndrome de Gerstmann Straüssler Scheinker o la variante ECJ. Los patrones y la distribución pueden ser específicos para cada subtipo molecular de la ECJe: MM1 y MV1 patrón sináptico. MV2 y VV2 formación de placas, especialmente en sustancia gris y cerebelo. MM2 perivacuolar y formaciones en placas.

18 ECJ esporádica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DETERIORO MENTAL PROGRESIVO MIOCLONÍAS Deterioro mental: Demencia, anormalidades del comportamiento, déficits de funciones superiores. Signos tempranos: dificultad para concentración, memoria y juicio. Frecuentes cambios de humor: apatía y depresión. Menos frecuentes: euforia, labilidad emocional, ansiedad. Otros: alteraciones del sueño (hipersomnia). A medida que progresa la enfermedad, la demencia domina en la mayoría de los pacientes y puede avanzar rápidamente.

19 ECJ esporádica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Mioclonias: Presente en más del 90% de los pacientes en algún momento de la enfermedad. Puede estar ausente en la presentación inicial, incluso cuando la demencia está evolucionada. Signos extrapiramidales: Hipoquinesia, manifestaciones cerebelosas (nistagmus y ataxia). Aparecen en 2/3 partes de los pacientes. Síntomas iniciales en 20-40% de los casos. Signos de afectación del tracto corticoespinal: Hiperreflexia, respuesta plantar extensora y espasticidad. Se desarrollan en el 40 a 80% de los pacientes.

20 ECJ esporádica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Hallazgos clínicos que deben despertar la sospecha de un diagnóstico alternativo: Alteraciones de pares craneales. Alteraciones sensoriales. Afectación de SNP.

21 ECJ esporádica. SUBTIPOS MOLECULARES Fenotipos clínicos de ECJe se asocian con subtipos moleculares determinados por: Genotipo del gen PRNP: homocigoto/heterocigoto para metionina (M) o valina (V) en el codon 129. Tipo de proteína priónica patológica, determinada por Western blot y clasificada como tipo 1 o tipo 2, en base a tamaño y movilidad electroforética del fragmento del núcleo resistente a proteasa. Existen 6 fenotipos clínicos: MM1 y MV1 (variante Heidenhain, mioclónica) 70% de los casos. Fenotipo clásico: inicio en edad avanzada, demencia rápidamente progresiva con mioclonías tempranas y duración corta de la enfermedad (media 3 9 meses). VV2 (variante atáxica) 15% o menos de los casos. Ataxia al inicio, a menudo aislada, y demencia tardía. Mayor duración de la enfermedad (7-9 meses).

22 ECJ esporádica. SUBTIPOS MOLECULARES MV2 (variante Kuru con formación de placa) 9% de los pacientes. Ataxia, demencia progresiva con trastornos psiquiátricos prominentes. Duración larga (media 17 meses). MM2 (variante talámica o variante cortical) Inicio de la enfermedad en edad temprana. Curso de la enfermedad prolongado, media 14 meses. Proteína presente en 61 a 91% de los pacientes. Características clínicas remedan a las existentes en la ECJ variante. VV1 1% de los casos. Demencia progresiva. Duración larga, media 15 3 meses. Todos los pacientes tienen niveles elevados de proteína en LCR. RM: anormalidades corticales son más frecuentes que las de los ganglios basales.

23 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO Gold estándar BIOPSIA CEREBRAL Pruebas de Neuroimagen: RM cerebral Lo más común: aumento de intensidad de señal en T2 y FLAIR en putamen y cabeza del caudado. Menos frecuente: hiperintensidad en globo pálido, tálamo, corteza cerebral y cerebelosa y sustancia blanca. Las técnicas de difusión (DWI) son más sensibles en la detección de las lesiones en ECJ, especialmente para los cambios corticales y para etapas tempranas de la enfermedad.

24 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO Evolución de las anormalidades en la RM cerebral: ECJ temprana: Aumento de señal en DWI en la corteza o sustancia gris, particularmente en núcleo caudado y región anterior del putamen. Unilateral/bilateral, focal, multifocal o difusa, simétrica/asimétrica. ECJ intermedia: Progresión en DWI de lesiones unilaterales/asimétricas hacia contralaterales/simétricas y progresando las lesiones del caudado hacia el putamen. Atrofia y dilatación ventricular, en algunas secuencias. ECJ tardía o terminal: Atrofia generalizada y dilatación ventricular.

25 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO Otras técnicas de neuroimagen: TC cerebral Es menos sensible que la RM para detectar ECJe, generalmente es normal y sirve para descartar otros diagnósticos. TC seriados durante varios meses pueden mostrar agrandamiento ventricular rápido y atrofia cortical progresiva, en algunos pacientes. PET, SPECT y espectroscopia por RM No han sido evaluados suficientemente.

26 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO ELECTROENCEFALOGRAMA Ayuda al diagnóstico pero no proporciona evidencia definitiva. Patrón característico: Complejos periódicos bi o trifásicos de ondas agudas epileptiformes, aparecen en 67 a 95% de los pacientes: - Potenciales cerebrales periódicos, de 100 a 600 milisegundos y con un intervalo intercomplejo de 500 a 2000 milisegundos. - Complejos permitidos generalizados y lateralizados. - Al menos cinco intervalos repetitivos con una diferencia de duración de <500 milisegundos para la exclusión de actividad semiperiódica. o o o o Estos complejos no aparecen en otras enfermedades priónicas (Kuru, síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker o insomnio fatal familiar). Es más común en la variante talámica del subtipo MM2. Puede no aparecer en etapas iniciales de la enfermedad y desaparece en etapas tardías. Drogas como barbitúricos o benzodiazepinas pueden enmascarar este patrón.

27 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO BIOMARCADORES PROTEÍNA Propuesta como test diagnóstico sensible y específico para ECJe. Sin embargo, se han publicado estudios que demuestran unas bajas tasas de sensibilidad y especificidad (53 a 88%). Además existen FALSOS POSITIVOS: Encefalitis herpética Encefalopatía hipóxica Metástasis cerebrales Enfermedades paraneoplásicas Encefalopatías metabólicas Estudios sugieren que puede ser un marcador de muerte neuronal, en lugar de ECJ. Un resultado negativo no excluye el diagnóstico, especialmente en casos de ECJfamiliar o ECJe no clásica. Otros: Proteína S100, Enolasa Neuroespecífica y proteína Tau NO utilidad diagnóstica probada en la actualidad.

28 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO Sensibilidad y Especificidad de los biomarcadores del LCR en una cohorte con Demencia Rápidamente Progresiva de la University or California, San Francisco Proteína Enolasa específica neuronal Sensibilidad 55% 57% 64% Proteína Tau total Especificidad 74% 89% 95%

29 ECJ esporádica. DIAGNÓSTICO PrPSc extraneural Establecer el diagnóstico de las enfermedades priónicas mediante la detección de priones anormales fuera del SNC continúa siendo un objetivo importante de investigación. No existen test diagnósticos validados en enfermedades priónicas humanas.

30 ECJ esporádica. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Criterios de la OMS para un diagnóstico probable de ECJe -Demencia progresiva con 2 de los siguientes: - Mioclonías - Disfunción piramidal/extrapiramidal - Alteraciones visuales o cerebelosas - Mutismo acinético -EEG típico o si <2 años de evolución, Proteína positiva en LCR. -Las investigaciones rutinarias no deben sugerir un diagnóstico alternativo.

31 ECJ esporádica. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Para un diagnóstico definitivo se requiere la combinación de los anteriores criterios con uno o más de los siguientes hallazgos neuropatológicos: Pérdida neuronal, gliosis, degeneración espongiforme o placas positivas de PrPSc en tejido cerebral. Tinción positiva para PrPSc de tejido cerebral pretratado con proteinasa K para destruir la reactividad de la PrPC. Transmisión de enfermedad neurodegenerativa característica en animales de experimentación. Demostración de mutaciones en el gen PRNP.

32 ECJ esporádica. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Problemas de los criterios diagnósticos de la OMS: Los síntomas visuales y cerebelosos aparecen con frecuencia combinados, aunque a menudo se dan por separado clínica, patológica y anatómicamente. En general, sólo permiten el diagnóstico en los estadíos avanzados de la enfermedad. No incluyen la RM, que ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad para la ECJe. Pueden permitir el uso de la determinación de proteína en LCR, lo cual sigue siendo objeto de cierta controversia. No incluyen otros síntomas que aparecen con frecuencia en los estadios iniciales de la ECJ, como los síntomas psiquiátricos y conductuales y determinados signos corticales, como afasia, apraxia e inatención.

33 ECJ esporádica. TRATAMIENTO y PRONÓSTICO No existe tratamiento efectivo para la ECJ, que es irreversiblemente mortal, generalmente durante el primer año tras el inicio de los síntomas. FLUPIRTINA: Analgésico no-opioide con acción central. Actividad citoprotectora in vitro en neuronas inoculadas con fragmentos de proteína priónica. No demostró efecto significativo en el tiempo de supervivencia comparado con placebo. CLORPROMAZINA y QUINACRINA: Parecen inhibir la formación en cultivos de PrPSc. Estudios en animales no han demostrado beneficio.

34 Enf Creutzfeldt-Jakob variante Primer caso descrito en 1995 en Reino Unido, en un paciente de 16 años. En 1996 se habían reconocido otros 22 casos de ECJv, todos en Reino Unido, excepto un caso en Francia. A fecha de octubre de 2009, se han identificado 214 casos de ECJv, la gran mayoría en Reino Unido, seguido de Francia. Otros países: Irlanda, España, EEUU, Holanda, Portugal, Italia, Canadá, Japón y Arabia Saudí.

35 ECJ variante. MANIFESTACIONES CLÍNICAS ECJv puede distinguirse de ECJe por: Edad de inicio de los síntomas considerablemente menor Media de edad 29 años (rango de 16 a 48 años) Progresión menos rápida de la enfermedad Media de 14 meses. Diferencias en presentación clínica y curso Inicio con pródromos psiquiátrico (depresión) de varios meses previo a la aparición de los síntomas. Otros síntomas: apatía, ansiedad y psicosis. Diferencias en neuropatología Presencia de placas que se tiñen intensamente, distribuidos por todo el cerebro y cerebelo y, en menor medida, en los ganglios basales y tálamo. Placas: centro eosinofílico y un halo periférico con cambios espongiformes.

36 ECJ variante. DIAGNÓSTICO Punción Lumbar y estudio de LCR: Rara vez son útiles en el diagnóstico de la ECJv. Parece que la combinación de detección de proteína elevada en LCR y la medida de proteína Tau, puede ser útil en la identificación de pacientes con ECJv, pero es necesario llevar a cabo estudios que determinen sensibilidad y especificidad. Neuroimagen: RM cerebral: «Signo del pulvinar» el pulvinar (tálamo posterior) aparece más brillante que el putamen anterior. «Signo del stick de hockey» señal hiperintensa en el pulvinar y tálamo dorsomedial. Electroencefalograma: No aparecen los complejos periódicos de ondas agudas típicos de ECJe. Resultado anormal en 70% de los pacientes: patrón enlentecido.

37 ECJ variante. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO Demostración anatomo-patológica mediante BIOPSIA de AMÍGDALA (o cerebro) de PrPSc.

38 ECJ variante. Aspectos relevantes Las pruebas disponibles sugieren que la ECJ variante representa la transmisión bovina-humano de la encefalopatía espongiforme bovina, a través de ingestión de productos cárnicos infectados. Se han documentado casos de transmisión de ECJv a través de transfusión sanguínea: Esfuerzos para reducir la propagación de la variante a través de transfusiones incluyen la deplección leucocitaria de todos los componentes sanguíneos y la restricción de los donantes de sangre (en Reino Unido).

39 BIBLIOGRAFÍA - «Continuum. Demencia» American Academy of Neurology, volumen 3,