Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en el Hospital General de Castellón: importancia de la neuroimagen
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- José Antonio Pinto Valenzuela
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1 original Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en el Hospital General de Castellón: importancia Julia Renau Lagranja, María Soledad Campillo Alpera, Cristina Soriano Soriano y Berta Claramonte Clausell Servicio de Neurología. Hospital General de Castellón. Resumen Introducción: las enfermedades priónicas humanas constituyen una causa importante de demencia rápidamente progresiva e incurable, por lo que su diagnóstico diferencial con otras demencias tratables es fundamental. Actual - mente se incluyen el EEG y la proteína entre los criterios diagnósticos, pero estudios recientes destacan la sensibilidad y la especificidad de la RM cerebral. Nuestro objetivo es revisar una serie de pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe), analizando la importancia. Pacientes y métodos: estudio descriptivo y retrospectivo realizado en el Hospital General de Castellón en un período de 20 años (enero 1993-diciembre 2012), incluyendo pacientes con ECJe posible o probable. Resultados: 10 pacientes con ECJe (6 mujeres y 4 hombres), con una media de edad de 67 años (intervalo 54-82). El EEG fue útil en el 50 %, la proteína positiva en el 100 % y la RM cerebral mostró alteraciones en la sustancia blanca cortical y en los ganglios basales en el 63%, cifra que aumentó hasta el 83% cuando se realizó secuencia DWI. Discusión: la RM cerebral en secuencia DWI y FLAIR es una técnica útil en el diagnóstico de la ECJ, superior al EEG, que permite detectar alteraciones incluso en estadios precoces de la enfermedad, por lo que creemos necesario incluirla entre los criterios diagnósticos. () Abstract Introduction: human prion diseases are an important cause of rapidly progressive and incurable dementias, so its differential diagnosis from other treatable dementias is essential. Current criteria diagnosis includes EEG and protein, however recent studies highlight the sensitivity and specificity of brain MRI. We aim to review a group of patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (scjd), analyzing the importance of neuroimaging. Patients and methods: retrospective study performed in General Hospital of Castellón over a period of 20 years (January December 2012), including patients with possible or probable scjd. Results: 10 patients with scjd (6 women, 4 men), mean age 67 years (54-82). The EEG was useful in 50%, protein was positive in 100% and MRI showed abnormalities in cortical white matter and basal ganglia in 63%, increasing to 83% when performed DWI sequence. Discussion: DWI and FLAIR MRI is a useful technique in the diagnosis of CJD more than EEG, allowing us to detect abnormalities in early stages of the disease, thus it would be desirable considering the use of MRI in the diagnostic criteria. () Keywords: Prion diseases, Creutzfeldt-Jakob disease, Electroencephalogram, protein, MRI. Palabras clave: enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, electroencefalograma, proteína , resonancia magnética. Recibido para su publicación: 10 de marzo de Aceptado para su publicación: 8 de diciembre de Correspondencia: J. Renau Lagranja. julia.renau@gmail.com 7
2 Introducción En 1920, Hans Gerhard Creutzfeldt y Alfons Jakob describieron por primera vez las encefalopatías espongiformes humanas esporádicas (ECJe), siendo consideradas trastornos neurodegenerativos. Más tarde se identificaron las formas hereditarias: la forma familiar o genética de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJf), el síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) y el insomnio familiar fatal (IFF). En la década de 1950 se identificaron casos transmisibles de la ECJ por rituales de canibalismo como el Kuru y, más adelante, por exposiciones iatrogénicas en trasplantes de córnea, transfusiones sanguíneas o utilización de material contaminado en procedimientos neuroquirúrgicos. Por último, más recientemente, se ha objetivado una nueva forma transmisible de la enfermedad en humanos: la variante de la ECJ (ECJv), en países europeos 1. El fenómeno principal en la patogenia de las prionopatías es la transformación postranscripcional de la proteína priónica PrPc en la isoforma anormal PrPsc, resistente a la proteasa. Las características anatomopatológicas de las enfermedades priónicas son esencialmente neurodegenerativas: pérdida neuronal, gliosis reactiva, proliferación de astrocitos, cambios espongiformes y depósito de la forma anormal de la proteína priónica PrPsc en los tejidos 2. Desde un punto de vista clínico, todas las formas de ECJ se caracterizan por una demencia rápidamente progresiva, mortal y actualmente incurable. Los síntomas prodrómicos son inespecíficos e incluyen pérdida de peso, alteraciones del sueño, trastornos de la conducta o cambios de personalidad, síntomas visuales mal precisados, alteración de la marcha y del lenguaje. Posteriormente aparece una demencia rápidamente progresiva con ataxia cerebelosa y mioclonías, que finaliza con mutismo acinético y el fallecimiento del paciente, con una mediana de supervivencia de 6 meses 3. La forma más común es la esporádica (ECJe), que representa un 85 % de los casos. Las formas clínicas de la ECJe incluyen la clásica o mioclónica, la variante de Heidenhain, la cerebelosa o variante de Oppenheimer-Brownell, la talámica y los subtipos paraneoplásicos. Sigue una distribución mundial con una incidencia de 1-2 casos por millón de habitantes y año. La media de edad de inicio es a los 67 años (intervalo: 20-95) y supone una causa infrecuente pero importante de demencia 2,4. El diagnóstico definitivo de la ECJ requiere la demostración de la isoforma priónica en los tejidos cerebrales. Los criterios actuales para el diagnóstico de probable ECJe incluyen una combinación de síntomas neurológicos específicos junto con complejos de punta-onda periódicos en el electroencefalograma (EEG) o la presencia de la proteína en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Los estudios de resonancia magnética (RM) cerebral, aunque no están incorporados como criterio diagnóstico en la ECJe, revelan anormalidades de forma precoz. De manera característica se objetiva una hiperintensidad en secuencias DWI (diffusion-weighted imaging), T2 y FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) en ganglios basales, tálamo y corteza (ribete cortical). La utilización conjunta de FLAIR y DWI aumenta la sensibilidad diagnóstica de la RM al 91 % y la especificidad al 95 % 5. En los pacientes con ECJe se definen dos patrones en las secuencias DWI: el primero se caracteriza por la hiperintensidad de regiones corticales y estructuras subcorticales, fundamentalmente el estriado y el tálamo medial y aparece en dos tercios de los pacientes; el segundo se define por la hiperintensidad exclusiva a nivel cortical y se asocia con una mediana de supervivencia mayor. En un 7% de los pacientes no se observa ningún cambio de señal. Además, se han propuesto patrones característicos que permiten diferenciar la ECJe de otras demencias rápidamente progresivas. En la ECJv es típico observar hiperintensidades en la parte posterior del tálamo («signo pulvinar»), hallazgo que está presente en el 78 % de los casos, por lo que se ha incluido como criterio diagnóstico 3,5,6. El objetivo de este estudio es describir las características clínicas de una serie de pacientes con ECJ ingresados en nuestro centro, identificar los hallazgos característicos en la RM cerebral y evaluar la utilidad que tuvo para el diagnóstico. 8
3 Pacientes y métodos Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en el que se revisaron las características clínicas y diagnósticas de los pacientes ingresados en el Hospital General de Castellón con sospecha de ECJ durante un período de 20 años, entre enero de 1993 y diciembre de Todos los pacientes habían sido ingresados en la planta de Neurología procedentes de urgencias o derivados de consultas externas (la Unidad de Memoria y Demencias del mismo Servicio de Neurología). El diagnóstico de ECJ se estableció basándose en los criterios diagnósticos actuales (tabla 1). Se incluyó a los pacientes con ECJ posible o probable. Demencia progresiva y al menos dos de los siguientes cuatro síntomas: 1. Mioclonías 2. Visual/cerebeloso 3. Piramidal/extrapiramidal 4. Mutismo acinético Complejos de punta-onda (PO) periódica en electroencefalograma (EEG) o en líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con duración de la enfermedad inferior a 2 años: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) probable Ausencia de complejos de PO en EEG o en LCR, duración de la enfermedad inferior a 2 años: ECJ posible Tabla 1. Criterios diagnósticos de enfermedad de Creutzfeldt- Jakob esporádica (OMS). Las variables analizadas fueron: a) síntomas iniciales; b) tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico; c) pruebas radiológicas realizadas (tomografía computarizada [TC] craneal, RM cerebral) y su utilidad para el diagnóstico; d) presencia de hallazgos característicos en el EEG; e) positividad de la proteína en el LCR; f) evolución de la clínica; g) tiempo medio de supervivencia, y h) resultado de necropsia. Los síntomas iniciales, los datos de la exploración física y la evolución del paciente se recogieron de la historia clínica. El EEG se había realizado en el Servicio de Neurofisiología del propio centro. La RM cerebral se practicó en el mismo hospital utilizando un escáner Siemens Avanto de 1.5 Teslas (Siemens, Erlangen, Alemania), con el que se obtuvieron secuencias en DWI, T1, T2, EcoGradiente y FLAIR, en proyección transversal. La proteína se determinó en el Instituto de Salud Carlos III. Para analizar los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS 17.0 para Windows. Resultados Durante este período ingresaron en nuestro centro 10 pacientes con sospecha de ECJ, 6 mujeres y 4 hombres, con una media de edad de 67 años (intervalo: 54-82). Todos los pacientes presentaron al inicio una demencia de rápida evolución, acompañada de rigidez en las extremidades, ataxia en la marcha y mioclonías, finalizando con mutismo acinético. Otros síntomas observados durante la evolución fueron alucinaciones visuales, visión borrosa, apatía, bradipsiquia o depresión. El tiempo medio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico fue de 2,8 ± 1,8 meses. La duración de la enfermedad fue de 5,2 ± 3,3 meses. A todos los pacientes se les realizó TC craneal, punción lumbar con determinación de la proteína y EEG. La RM cerebral se practicó en 8 pacientes, y la necropsia en 9 de los 10 pacientes. La TC craneal fue normal en todos los casos o mostró leves signos de atrofia cortical. En el EEG se registraron los hallazgos típicos de la enfermedad en el 50% de los pacientes; en el resto se observó una lentificación difusa inespecífica. La proteína fue positiva en todos los casos. La RM cerebral mostró alteraciones en 5 de los 8 pa - cientes en los que se realizó (63 %). El hallazgo más característico fue la hiperintensidad cortical (ribete cortical) en la secuencia de DWI, de predominio en áreas parietooccipitales, presente en todos los casos (fig. 1). En tres de ellos se observaron además hiperintensidades en ganglios de la base en las secuencia de DWI (fig. 2) y Flair (fig. 3), de predominio en núcleo caudado. 9
4 Figura 1. Resonancia magnética cerebral en corte transversal y secuencia DWI donde se objetiva restricción de la difusión a nivel cortical de predominio parietooccipital. Figura 2. Resonancia magnética cerebral en corte transversal y secuencia DWI donde se objetivan restricción de la difusión en ganglios de la base bilateral, de predominio en núcleo caudado. La necropsia confirmó la sospecha diagnóstica en 7 pacientes, en uno de ellos no se realizó y en 2 pacientes los resultados están pendientes. El análisis del gen PRNP fue negativo en todos los casos analizados, lo que confirma la sospecha de ECJe. Discusión Figura 3. Resonancia magnética cerebral en corte coronal y secuencia FLAIR donde se objetiva hiperintensidad de señal en ganglios de la base. La ECJ se caracteriza por una demencia rápidamente progresiva e incurable, pero existen otras enfermedades tratables que pueden presentarse de un modo similar, por lo que la importancia de asegurar el diagnóstico es fundamental. 10
5 Para el diagnóstico de la ECJe disponemos del EEG y de la positividad de la proteína en LCR como pruebas diagnósticas. Desafortunadamente, el EEG no suele mostrar los hallazgos característicos de la enfermedad hasta estados avanzados, con una sensibilidad que varía entre el 65 y el 85 % y no siempre es específico. La proteína es un marcador controvertido en la ECJ, con una sensibilidad muy variable, entre el 53 y el 100 %, y una especificidad del %, y puede estar elevada en otras enfermedades neurológicas como el ictus isquémico o hemorrágico, la inflamación aguda o crónica, síndromes paraneoplásicos, neoplasias cerebrales primarias o metastásicas, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía de Hashimoto o trastornos metabólicos 7. Recientes estudios de casos y controles avalan la utilidad de la RM cerebral en el diagnóstico de la ECJ, observando una sensibilidad y especificidad del 98% y el 93%, respectivamente, para diferenciar la ECJe de otras demencias rápidamente progresivas. Por este motivo, varios autores proponen un cambio en los criterios diagnósticos actuales, incluyendo a la RM cerebral como herramienta diagnóstica. En nuestra serie de pacientes con sospecha de ECJe se realizó EEG en todos ellos, mostrando utilidad en el 50%, y determinación de la proteína , que fue positiva en todos los casos. No se pudo realizar RM cerebral en todos los pacientes: en uno de los casos porque era portador de marcapasos y en el otro por el mal estado general del paciente. De los 8 pacientes a los que se realizó RM cerebral sólo se obtuvieron secuencias de DWI en 6 de ellos, en los cuales se objetivaron alteraciones en 5 (83%). A pesar de las limitaciones del estudio, por ser un estudio retrospectivo y con un tamaño de muestra pequeño, podemos afirmar que en nuestra experiencia la RM cerebral ha demostrado ser una prueba útil en el diagnóstico de la ECJ, que aumenta su sensibilidad y especificidad cuando se combinan las secuencias de DWI y Flair. Los hallazgos más característicos son las anormalidades en estructuras corticales y subcorticales, hallazgos que son más evidentes en la secuencia DWI que FLAIR, y en algunos casos presentes exclusivamente en DWI. Las pruebas de neuroimagen son herramientas fácilmente accesibles y no invasivas, por lo que deberían realizarse en todos los pacientes con sospecha de ECJ, en especial la RM cerebral con inclusión de las secuencias DWI y FLAIR. Además, han demostrado su utilidad en el diagnóstico en estadios tempranos de la enfermedad, y han mostrado superioridad frente al EEG, que no es útil hasta fases avanzadas. Sería necesaria una revisión de los criterios diagnósticos actuales, valorando la inclusión de la RM cerebral en ellos. Bibliografía 1. Zerr I, Poser S. Clinical diagnosis and differential diagnosis of CJD and vcjd. APMIS. 2002;110: Knight R. Creutzfeldt-Jakob disease: a rare cause of dementia in elderly persons. Clin Infect Dis. 2006;43(3): Ortega-Cubero S, Luquín MR, Domínguez I, Arbizu J, Pagola I, Carmona-Abellán MM, et al. Neuroimagen estructural y funcional en las enfermedades priónicas humanas. Neurología. 2013;28(5): Zanusso G, Fiorini M, Ferrari S, Gajofatto A, Cagnin A, Galassi A, et al. Cerebrospinal fluid markers in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Int J Mol Sci. 2011;12: Young GS, Geschwind MD, Fischbein NJ, Martindale JL, Henry RG, Liu S, et al. Diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery imaging in Creutzfeldt-Jakob disease high sensitivity and specificity for diagnosis. Am J Neuroradiol. 2005;26: Meissner B, Kallenberg K, Sánchez-Juan P, Krasnianski A, Heinemann U, Varges D, et al. Isolated cortical signal increase on MR imaging as a frequent lesion pattern in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. AJNR Am J Neurora - diol. 2008;29: Burkhard PR, Sanchez JC, Landis T, Hochstrasser DF. CSF detection of the protein in unselected patients with dementia. Neurology. 2001;56:
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