Vol. 16 Núm. 8 Año 2009

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1 Notas Farmacoterapéuticas Áreas 1, 2, 3 y 7 de Atención Primaria Servicio Madrileño de Salud - Comunidad de Madrid Disponible en Internet Vol. 16 Núm. 8 Año 2009 ACTUALIZACIÓN FARMACOLÓGICA EN EL CONTROL GLUCÉMICO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 RESUMEN Los pacientes con DM 2 presentan una elevada morbimortalidad como consecuencia de las complicaciones microvasculares y macrovasculares que comporta la hiperglucemia a largo plazo. Los resultados del mayor estudio realizado en este tipo de pacientes, el UKPDS, demostraron que el tratamiento intensivo de la hiperglucemia puede reducir la aparición de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía). En cambio, en lo que se refiere a las complicaciones macrovasculares, sólo se ha demostrado una reducción significativa de la morbimortalidad cardiovascular en el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con metformina, existiendo algún estudio observacional donde insulina y sulfonilureas tendrían este mismo efecto a largo plazo. Por ello, el tratamiento de la hiperglucemia se debe contemplar como parte del abordaje integral del conjunto de factores de riesgo que suelen presentar estos pacientes como son la hipertensión, la dislipemia o el tabaquismo. La elección de fármacos para el tratamiento de la DM 2 es un tema actual y de especial interés, que ha adquirido una gran relevancia en los últimos años por el aumento de las opciones farmacológicas disponibles, con la consiguiente presión para su introducción y el continuo cambio que se está produciendo en su manejo. Sin embargo, la dieta y el ejercicio físico junto con un adecuado uso escalonado de los fármacos clásicos, metformina, sulfonilureas e insulinas, suponen la base del tratamiento para la mayoría de los pacientes. El resto de fármacos son considerados alternativas cuando estos no pueden utilizarse. Los nuevos fármacos basados en el efecto de las hormonas incretinas, sitagliptina, vildagliptina y exenatida, presentan mecanismos de acción novedosos, pero para poder evaluar su lugar en la terapéutica se necesitan datos de su efecto sobre la morbimortalidad y seguridad a largo plazo. CONCLUSIONES: 1. La metformina se considera el tratamiento de elección en los pacientes con DM 2, particularmente en aquellos con sobrepeso u obesos, salvo en los casos de intolerancia o contraindicación. 2. Cuando el control glucémico no es adecuado en monoterapia, la asociación de metformina y sulfonilurea es la más efectiva y con mayor experiencia de uso y, por tanto, de elección siempre y cuando no haya contraindicación o intolerancia a alguno de ellos. 3. La triple terapia oral puede considerarse una alternativa a la insulinización, aunque esta última es más coste/efectiva y de elección cuando existen niveles muy elevados de HbA1c. 4. El papel de los inhibidores de la DPP-4 estaría restringido a la terapia dual cuando existe intolerancia o contraindicación a metformina y/o sulfonilureas y en triple terapia (sitagliptina) cuando no se acepte la insulina. 5. Exenatida puede considerarse una alternativa a la insulina en aquellos casos en los que la obesidad sea un factor limitante para la insulinización. Sin embargo, se tolera peor y su perfil de seguridad plantea incertidumbres respecto al riesgo de pancreatitis y alteraciones renales. 6. Las recomendaciones actuales consideran a las glitazonas como fármacos de segunda y tercera línea, en casos en los que existe un mal control glucémico e intolerancia o contraindicación a los otros ADO disponibles. Antes de utilizarlas es importante hacer una valoración individualizada del riesgo cardiovascular de los pacientes. Como citar este boletín: Comité Editorial de las Áreas 1,2,3 y 7 de Atención Primaria. Servicio Madrileño de Salud. Actualización farmacológica en el control glucémico de la diabetes mellitus tipo 2. Notas Farmacoter. 2009;16(8): INTRODUCCIÓN (1-3) La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica caracterizada por la hiperglucemia crónica como consecuencia de la combinación del progresivo deterioro en la secreción de insulina y del aumento a la resistencia a la misma en los tejidos periféricos. El 90-95% de los casos diagnosticados son diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). En la DM 2 predomina por regla general la resistencia a la insulina en los pacientes obesos, y el defecto secretor en aquellos con normopeso o delgados, siendo la asociada a la obesidad la más habitual en nuestro medio. La prevalencia de DM se sitúa en torno a un 6,5% para la población entre los 30 y 65 años. Los datos de la Encuesta Nacional de Salud (ENS ) muestran 33

2 cómo esta prevalencia ha aumentado del 4,1% al 5,9%. Este aumento se puede atribuir a varias causas: por un lado, a la modificación del criterio diagnóstico de diabetes (glucemia en ayunas de 140 mg/dl a 126 mg/dl) y por otro, al progresivo envejecimiento de la población, unido a los cambios en los estilos de vida, caracterizados por menor actividad física y hábitos dietéticos que favorecen patologías como la obesidad. Otros factores que se asocian con el desarrollo de la DM, además de la edad avanzada y la obesidad, son la historia familiar de diabetes, el sedentarismo, el nivel socioeconómico bajo, la tolerancia alterada a la glucosa, la HTA y la hiperlipemia. La tasa de mortalidad de la DM en España oscila entre 12,75 y 31,82 muertes por cien mil habitantes. Los datos disponibles de incidencia de DM 2 en población española oscilan entre 8,1 y 10,8 nuevos casos por habitantes-año, según los estudios realizados. La presencia de otros factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con DM 2 se asocia a un aumento del riesgo de tener enfermedad cardiovascular, de hecho el 75% de los pacientes con diabetes mueren por enfermedad cardiovascular, principalmente coronaria. El control de las cifras de glucemia no es suficiente para disminuir el riesgo cardiovascular y la mortalidad, lo que hace necesario un abordaje multifactorial incluyendo intervenciones a diferentes niveles: control de los niveles de glucemia, control de los factores de riesgo cardiovascular, tratamiento farmacológico, modificaciones en el estilo de vida y educación sanitaria y autocontrol de la enfermedad. Los principales factores ambientales que aumentan el riesgo de la DM2 son la sobrealimentación y la vida sedentaria, cuya consecuencia son el sobrepeso y la obesidad. En este número se va a revisar el tratamiento farmacológico, principalmente con los fármacos administrados por vía oral, aunque en cualquier fase de la enfermedad son básicas, prioritarias e indispensables las modificaciones en el estilo de vida relacionadas con la dieta y el ejercicio físico. CONTROL GLUCÉMICO DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Cuáles son las cifras de control glucémico recomendables? (4-6) La hemoglobina glicosilada (HbA1c) se considera el mejor parámetro para el control glucémico al correlacionarse con el desarrollo a largo plazo de las complicaciones micro y macrovasculares. Además, informa sobre el grado de control alcanzado en los dos o tres últimos meses. Hay otros parámetros glucémicos que también pueden ayudar a la hora de seleccionar un tratamiento (Tabla 1). Recientemente se ha suscitado un gran debate sobre cual es el objetivo de control recomendado en las cifras de HbA1c, en general se propone un valor < 7% en adultos (no en mujeres gestantes). Esta cifra ha demostrado disminuir las complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía y nefropatía). Los EC aleatorizados comparando control glucémico intensivo frente al control convencional no han demostrado que el control intensivo sea más eficaz en disminuir a largo plazo las complicaciones macrovasculares. El último gran metanálisis publicado no encontró diferencias en la mortalidad o el ACV, aunque sí un pequeño beneficio en la reducción de la enfermedad coronaria, especialmente en la reducción de los infartos no fatales (NNT= 87 a cinco años) en los pacientes con control intensivo (7). Ciertos grupos de pacientes pueden beneficiarse de un control más estricto como son los pacientes de corta evolución, con larga expectativa de vida, riesgo cardiovascular elevado o microalbuminuria y sin enfermedad cardiovascular significativa, donde se ha encontrado una reducción de las complicaciones microvasculares (ADVANCE, subgrupos del UKPDS y DCCT). A su vez, en otros grupos de pacientes, el objetivo de seguimiento puede ser menos estricto: pacientes con una esperanza de vida limitada, antecedentes de hipoglucemias severas, presencia de complicaciones macro y microvasculares avanzadas, pluripatologías y aquellos con una diabetes de larga evolución en los que hay que realizar un tratamiento agresivo con múltiples fármacos incluido el uso de insulina. El objetivo de control debe ser individualizado y estará en función de los años de evolución de la enfermedad y la presencia de complicaciones. Tabla 1. Objetivos de control ADA 2009 HbA1c (%) Glucemia basal y preprandial (mg/dl) Glucemia postprandial (mg/dl) <7* <180 * Individualizar TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO En la actualidad se dispone de siete grupos de antidiabéticos (además de la insulina), seis de ellos orales: biguanidas, sulfonilureas (SU), tiazolidindionas o glitazonas, inhibidores de alfa-glucosidasas, secretagogos de acción rápida (glinidas) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP- 4); y uno vía parenteral, los análogos del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Las presentaciones comerciales de estos fármacos y sus características se describen en la tablas 2 y 3 (8-10). Cuál es el tratamiento farmacológico inicial en pacientes que no alcanzan criterios de control glucémico con medidas no farmacológicas? El tratamiento farmacológico siempre debe ir acompañado de medidas higiénico-dietéticas. 34

3 La metformina es el tratamiento de elección en los pacientes con DM2, particularmente en aquellos con sobrepeso u obesos, salvo que exista intolerancia o contraindicación (5,11,12). Debido a su mecanismo de acción no produce hiperinsulinemia, por lo que a largo plazo no origina aumento de peso y no causa hipoglucemias. En el estudio UKPDS 34 (13) se evidenció que los pacientes con sobrepeso u obesos en tratamiento con metformina en monoterapia y sometidos a un control glucémico intensivo presentaron una reducción significativa de la mortalidad total y de la relacionada con la diabetes, así como del número de complicaciones e infartos. En cuanto a la acidosis láctica, no parece que la incidencia sea superior con metformina que con el resto de antidiabéticos orales (ADO) siempre que se tengan en cuenta las precauciones y contraindicaciones de uso (12,14,15). Ver tabla 3. Las SU se pueden considerar como tratamiento inicial cuando la metformina no se tolera o está contraindicada o bien en personas que no tengan sobrepeso (11,12). Cuál es la terapia combinada más adecuada en caso de fracaso con la terapia inicial? Hasta un 30% de los pacientes no responden de manera adecuada al tratamiento farmacológico en monoterapia, es lo que se conoce como fracaso primario. Sin embargo, en la mayoría de los casos se consigue un control aceptable que puede durar varios años, tras los cuales se observa un progresivo empeoramiento independientemente del fármaco utilizado ( fracaso secundario ). Este fenómeno forma parte de la evolución natural de la DM 2 y se estima que hasta un 10% de pacientes/año dejan de responder a la monoterapia. En el estudio UKPDS 49 al cabo de nueve años de tratamiento en monoterapia (SU, metformina e insulina) menos del 25% de los pacientes presentaban cifras de HA1c < 7% necesitando un segundo fármaco para mantener los objetivos glucémicos a largo plazo (12,16,17). En la principales Guías de Práctica Clínica (GPC) y directrices consultadas (4,11,12) las sulfonilureas son los fármacos de elección a añadir al tratamiento en monoterapia con metformina o viceversa, cuando el paciente ha iniciado la monoterapia con SU. En España existen comercializados siete principios activos de este grupo: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona y glisentida, no existiendo diferencias entre ellos en lo referente a la reducción de los niveles de HbA1c (9). Las principales características de estos fármacos aparecen en la tabla 3. La elección de una u otra va a depender en parte de su farmacocinética, así en caso de insuficiencia renal leve podría utilizarse gliquidona y en insuficiencia hepática leve glipizida. No se recomienda la utilización de clorpropamida y sobre todo glibenclamida debido a que producen un mayor riesgo de hipoglucemias (4,12,15). En cambio, glimepirida y gliclazida tienen un menor riesgo de hipoglucemias, se pueden tomar en dosis única diaria, su absorción es independiente de los alimentos y produ- cen un menor aumento de peso que glibenclamida. Además, se han mostrado seguras y eficaces en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada (8,18). El último consenso entre la ADA/EASD (Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes) (5), contempla la inclusión de la insulina como segundo fármaco a añadir en aquellos pacientes con niveles elevados de HbA1c > 8,5% o síntomas secundarios de hiperglucemia. El NICE (11,19) considera la utilización de insulina de acción rápida como segundo fármaco en pacientes con hábitos dietéticos no rutinarios (comidas no regulares u omitidas). Las glinidas tienen un inicio de acción más rápido y una duración más corta pudiendo ser de interés en pacientes con hiperglucemias postprandiales y horarios de comidas irregulares u omisión de las mismas. La repaglinida consigue una reducción de los valores de HbA1c mayores que nateglinida y similares a los de SU y metformina, pero con un aumento de peso mayor que metformina (12,20). Ambos fármacos producen aumento de peso e hipoglucemias en un porcentaje similar a las SU, siendo éstas menos graves en ciertos grupos de pacientes como ancianos y personas que omiten alguna comida (15). No tienen estudios que demuestren una reducción de la mortalidad o las complicaciones a largo plazo y su experiencia clínica es menor. Podrían ser una alternativa a las SU cuando existe intolerancia, contraindicación o en pacientes con hábitos dietéticos no rutinarios (8,12). La adición de los inhibidores de las alfa-glucosidasas, acarbosa y miglitol, en pacientes tratados con metformina o una SU mejora el control glucémico, al reducir las hiperglucemias postprandiales, por un bloqueo de la absorción de hidratos de carbono complejos. Sin embargo, esta asociación es menos potente que las combinaciones de metformina con SU, repaglinida o glitazonas. Además, su uso está limitado por el perfil de efectos secundarios gastrointestinales (flatulencias, diarrea, dolor y distensión abdominal) que aparecen hasta en un 60% de los casos. No producen hipoglucemias en monoterapia y en caso de utilización conjunta con otros antidiabéticos las hipoglucemias deben de tratarse con glucosa, no con azúcar (5,8,21). La utilización de las glitazonas en combinación con metformina o SU puede ser útil en pacientes obesos, ya que mejoran la resistencia a la insulina (8). Sin embargo, los datos sobre la seguridad en cuanto a sus efectos adversos a nivel cardiovascular (insuficiencia cardíaca pioglitazona y rosiglitazona e IAM rosiglitazona) y óseo (fracturas en mujeres) hacen aconsejable una actitud prudente en su uso como terapia combinada. No deben utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por tanto, son fármacos de segunda elección que deben reservarse para los casos en que existe un mal control glucémico e intolerancia o contraindicación a los otros ADO disponibles. En caso de utilizarlas sería de elección la pioglitazona (5,11,12). Ver apartado específico sobre seguridad de glitazonas más adelante. 35

4 La eficacia y seguridad de los nuevos fármacos basados en el efecto de las incretinas: inhibidores de la DPP-4, sitagliptina y vildagliptina y análogos del GLP-1, exenatida, se revisan más adelante en este boletín. Qué estrategias de combinación de fármacos son recomendables en pacientes con mal control glucémico tras la utilización de la doble terapia oral? Las guías de tratamiento de la DM 2 (5,8,11,12,22,23) consideran la posibilidad de utilizar tres fármacos orales cuando el control es insuficiente con dos. Sin embargo, pocos ensayos clínicos han evaluado la efectividad de la triple terapia oral, aunque las reducciones de HbA1c observadas son las esperables según la potencia del fármaco añadido (8). También debe tenerse en cuenta que la adherencia al tratamiento disminuye cuando aumenta el número de fármacos y tomas y la triple terapia puede suponer, según los fármacos elegidos, hasta 9 comprimidos diarios. En caso de tener que utilizarla, los fármacos de dosis única serán preferibles a los de 3 tomas diarias (8,16). No se dispone de estudios que comparen las diferentes triples terapias, ni resultados sobre la morbimortalidad a largo plazo de las mismas. La triple terapia oral con una SU, metformina y una glitazona (rosiglitazona) ha demostrado ser más eficaz en el control glucémico que la doble terapia con metformina y cualquiera de los otros dos fármacos (24-26), con disminuciones adicionales de un 1% en la HbA1c. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemias y el aumento de peso son mayores con la triple terapia. La adición de la glitazona a SU aumenta la incidencia de edema (24). Cuando se asocia la sitagliptina a SU, se obtienen reducciones adicionales en la HbA1c de un 0,89% frente a placebo y si se combina con metformina + rosiglitazona las reducciones adicionales son del 0,8% (18,26). No se recomienda en general la asociación de una SU (acción mantenida) y una glinida (inicio y fin rápido) ya que queda anulado su efecto o de glinidas e inhibidores de las alfa-glucosidasas porque en este caso los dos actúan sobre la glucemia postprandrial (16). También se ha comparado la triple terapia oral frente a la insulinización. La triple terapia oral con metformina, un secretagogo (SU, glinidas) y una glitazona consigue un control glucémico similar al obtenido al añadir insulina a metformina (doble terapia), o a metformina y una SU (triple terapia). Se observan más episodios de hipoglucemia con la asociación de insulina y ADO que con la triple terapia oral, pero menos ganancia de peso y edemas y es más coste/efectiva (27,28). El diseño y duración de los EC que comparan la triple terapia oral frente a la doble terapia oral o la utilización de insulina no permiten evaluar sus efectos sobre la morbimortalidad de la enfermedad (12). Por tanto, si a pesar de la doble terapia oral optimizada no se consigue un adecuado control glucémico, se recomienda ofrecer el tratamiento con insulina añadida a los ADO, ya que la triple terapia oral es menos coste/efectiva que la adición de insulina. La triple terapia oral puede considerarse una alternativa en pacientes seleccionados en los que existan problemas para la insulinización. Se debe mantener el tratamiento con ADO en pacientes que inician tratamiento con insulina? Solo se ha encontrado un estudio que evalúe la eficacia de la asociación de ADO con insulina frente a la administración de insulina en monoterapia en la reducción de la mortalidad total o cardiovascular o en las complicaciones micro y macrovasculares. En este estudio se encontró una disminución de los eventos macrovasculares, no así en la mortalidad total o en los eventos microvasculares (29). En la mayoría de los ensayos se mide el control glucémico, principalmente HbA1c y la producción de efectos secundarios (12). La asociación de insulina a metformina mejora el control glucémico con una menor ganancia de peso respecto a la administración de insulina en monoterapia. Los resultados en cuanto a la producción de hipoglucemias son contradictorios. Cuando se inicia un tratamiento con insulina se recomienda mantener el tratamiento con metformina y/o sulfonilureas. Cuál es el papel de los análogos de insulina en el tratamiento de la DM 2? Los análogos de insulina tanto los de acción rápida como los de acción lenta no mejoran los parámetros de control glucémico respecto de la insulina humana o la insulina NPH (12). Su ventaja es la reducción del número de episodios de hipoglucemia, principalmente los nocturnos (12,30). La GPC del NICE (11) recomienda la adición de insulina cuando no se logren objetivos con los ADO, inicialmente se propone la asociación de NPH administrada a la hora de acostarse o en dos dosis, según las necesidades del paciente. La utilización de análogos de insulina de acción prolongada se propone en los siguientes casos: - La administración de la inyección de insulina tiene que efectuarse por parte de un cuidador o de un profesional sanitario. - Personas cuyo estilo de vida se vea condicionado por frecuentes episodios de hipoglucemia. - Personas que de otra forma precisarían la administración de dos inyecciones de insulina basal en combinación con ADO. 36

5 Se podría ofrecer el cambio de la insulina NPH a un análogo de acción prolongada en el caso de pacientes que experimenten hipoglucemias nocturnas. Se plantea la utilización de regímenes con insulinas bifásicas premezcladas dos veces al día en los casos en los que los niveles de HbA1c superen el valor del 9%. La utilización de mezcla con análogos es preferible en los casos donde la inyección inmediata antes de la comida sea preferible, haya hipoglucemias o niveles descontrolados de glucemia postprandial. Varios estudios observacionales basados en los registros sanitarios de diversos países alertaban sobre la posible asociación entre la insulina glargina y cáncer, especialmente de mama. Por lo que en su momento, las agencias reguladoras emitieron alertas sobre este tema señalando la inconsistencia de los resultados entre los distintos estudios: por lo que no se puede confirmar o descartar la asociación entre el uso de insulina glargina y el desarrollo de cáncer. Con fecha de 1 de septiembre de 2009 se consideró que con la información disponible no era necesario adoptar medidas reguladoras (31). (Nota Informativa: Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios: Seguridad de insulina glargina, 29 de junio de 2009 ref: 09 /2009). EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS NUEVOS HIPOGLUCEMIANTES Fármacos basados en el efecto incretina (32-34) Recientemente se han comercializado tres nuevos fármacos cuyo desarrollo se ha basado en el conocimiento de los efectos de las hormonas incretinas naturales. Las incretinas son péptidos endógenos secretados por las células intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos y que ejercen múltiples acciones glucorreguladoras, entre ellas el incremento de la secreción de insulina dependiente de los niveles de glucosa. Estas hormonas incluyen el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el GLP-1, éste último también reduce la secreción de glucagón. Sin embargo, estas hormonas tienen una vida media muy corta siendo degradadas rápidamente por la enzima DPP-4, lo que limita su utilidad terapéutica. Por este motivo, el desarrollo de los nuevos fármacos se ha centrado en incrementar su semivida y por tanto su efecto mediante: la inhibición de la enzima DPP-4, sitagliptina y vildagliptina; o la acción incretín-mimética, exenatida. Inhibidores de la DPP-4 (gliptinas) Como su nombre indica disminuyen la actividad de la enzima, aumentando las concentraciones de las incretinas naturales. El primer fármaco comercializado en España fue la sitagliptina y, posteriormente la vildagliptina. Una evaluación detallada de la sitagliptina se puede encontrar en Notas Farmacoterapéuticas. Vol. 15 Núm 4. Año Están indicados en combinación con metformina, SU o glitazonas en terapia dual cuando los pacientes no alcanzan un control glucémico adecuado con estos fármacos en monoterapia. Sitagliptina, además está indicada en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio físico no proporcionan un control adecuado y el uso de metformina no es adecuado por intolerancia o contraindicación y en triple terapia, en combinación con metformina y SU o glitazona, cuando el tratamiento combinado con éstos fármacos no consiga los objetivos de control glucémico (18). Su eficacia ha sido estudiada en EC de corta duración (entre 12 y 52 semanas). Una reciente revisión Cochrane (35) que evalúa el efecto de estos fármacos en pacientes con DM 2 concluye que, aunque poseen algunas ventajas teóricas como no tener efecto sobre el peso y no provocar hipoglucemias graves, su uso debe restringirse a pacientes seleccionados. Cuando se comparan con placebo mejoran el control glucémico de forma discreta y no presentan ventajas en este sentido frente a otros fármacos hipoglucemiantes con los que se compararon (metformina, SU, glitazonas) bien en monoterapia o en combinación. No existen estudios comparativos entre ambos fármacos. Actualmente se desconoce el efecto de las gliptinas sobre la calidad de vida del paciente, las complicaciones vasculares y la mortalidad por todas las causas, por lo que se necesitan estudios a largo plazo que investiguen estas variables. Respecto a su seguridad (35), en general son fármacos bien tolerados, y aunque en los EC no se han descrito hipoglucemias graves, sí se ha descrito un incremento del riesgo de infecciones (nasofaringitis, tracto respiratorio superior y tracto urinario) con sitagliptina y de cefaleas con ambos fármacos, pero especialmente con vildagliptina. El tratamiento con vildagliptina se ha asociado con alteraciones hepáticas (incluyendo hepatitis) por lo que los pacientes requieren controles periódicos de los enzimas hepáticos. También se ha asociado a angioedema, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con IECA. Por último, dado que la DPP-4 degrada también otras hormonas peptídicas (neuropéptidos y citoquinas) y se expresa en los linfocitos, los fármacos que la inhiben pueden producir efectos indeseados relacionados con el sistema inmunitario. En este sentido se necesitan datos a largo plazo que evalúen su seguridad sobre la función inmunitaria (18,34-36). Recientemente se han comercializado las asociaciones de sitagliptina con metformina y vildagliptina con metformina en un único comprimido. Los estudios de eficacia y seguridad han sido realizados con los fármacos en comprimidos distintos, demostrando posteriormente que son bioequivalentes. No existen estudios donde se evalúe su uso conjunto con insulina. La primera asociación (metformina y sitagliptina) tiene experiencia en triple terapia con SU o con glitazonas. Con la segunda a fecha actual no se han publicado estudios en triple terapia (18). 37

6 En opinión de algunos autores (34), se ha intentado situarlos en el tratamiento de pacientes que requieren una terapia dual o triple, no toleren la metformina y/o SU y no acepten la insulina. El Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria (GEDAPS) considera la adición de estos fármacos al tratamiento con metformina como una alternativa a las SU o glitazonas cuando exista contraindicación o intolerancia a alguno de ellos, especialmente si aparecen hipoglucemias con las SU. Según la nueva GPC del NICE (19) donde se valora la posición de los nuevos ADO, los inhibidores de la DPP-4 son considerados fármacos de segunda línea a añadir a la monoterapia con metformina o SU cuando no se consigue un adecuado control glucémico. Comparten una posición similar a las glitazonas: serían una alternativa a SU en los casos en los que hubiese un riesgo elevado de hipoglucemias o sus consecuencias; o bien la SU estuviese contraindicada o no fuese tolerada. Si no se consigue un adecuado control glucémico con metformina y una SU, se podría plantear como una alternativa la adición de sitagliptina en lugar de insulina en aquellos pacientes que rechazan o no pueden recibir este tipo de tratamiento. Se propone utilizar un inhibidor de la DPP-4 en lugar de una glitazona en los casos en que el aumento de peso pudiese causar o agravar los problemas asociados a un peso elevado, donde estuviese contraindicada (p.ej.: en insuficiencia cardiaca o si existe una elevado riesgo de fractura) o si se hubiese utilizado la glitazona previamente con poca eficacia o una mala tolerancia. A nivel internacional, según la fecha de comercialización (exenatida 2005 FDA, sitagliptina 2006 FDA, vildagliptina 2008 EMEA), los algoritmos de tratamiento contemplan la utilización de unos u otros: en EEUU los incretín-miméticos y, en Canadá y Europa, los inhibidores de la DPP-4 (37). De esta manera en el último consenso de la ADA/EASD no se contempla el uso de los inhibidores de la DPP-4 como alternativa a los otros ADO y sí los incretin-miméticos (exenatida). Incretín-miméticos: exenatida La exenatida es un análogo del GLP-1 autorizado para el tratamiento de la DM 2 en combinación con metformina y/o SU en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales (18). En general, las guías disponibles remarcan que no hay evidencia suficiente sobre su seguridad, y se recomienda como terapia de segunda (5) (añadida a metformina) o tercera línea (11) (añadida a doble terapia oral) en casos muy específicos (IMC 35 kg/m2, alto riesgo de hipoglucemias o de sus consecuencias e insulinización no adecuada). Su eficacia y seguridad se ha evaluado frente a placebo y frente a comparador activo (insulina glargina o insulina aspart bifásica 30/70). Frente a placebo, los principales estudios disponibles incluyeron pacientes que recibieron 5 μg ó 10 μg de exenatida añadidos al tratamiento de base con metformina, SU y/o glitazona (38-41). Los resultados muestran disminuciones medias significativas de HbA1c y una reducción media de peso de kg frente a placebo. Aunque en los estudios de extensión el control glucémico se mantuvo y la reducción de peso aumentó, hay que considerar el modesto porcentaje (22%) de pacientes que completaron el tratamiento. Con respecto a comparador activo hay dos estudios frente a insulina glargina y uno frente a insulina aspart bifásica 30/70 (42-44) en pacientes no controlados con metformina y/o SU a los que se les añade exenatida o alguna de las insulinas mencionadas. Todos mostraron una eficacia no inferior de la exenatida frente a insulina y una mayor reducción media del peso corporal (4,1-5,4 kg). En todos los estudios hubo más abandonos en los grupos de exenatida. Respecto a su seguridad (45), los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas (54%), que disminuyen a partir de la 8º semana de tratamiento, vómitos (19%), diarrea (13%) e hipoglucemia (la mayoría de casos en pacientes tratados con exenatida y SU, por lo que en estos casos se debe considerar una reducción de la dosis de SU). Se pueden desarrollar anticuerpos antiexenatida, si bien un porcentaje muy pequeño de estos pacientes no alcanzó buen control glucémico (18). Se han notificado 396 casos de pancreatitis en el mundo, dos de ellos con desenlace mortal, y también casos de fallo renal (46), la mayoría en EE.UU, en pacientes con al menos un factor de riesgo para desarrollar alteraciones renales. En cuanto a su lugar en terapéutica, exenatida se puede considerar una nueva alternativa para el tratamiento de la DM 2, cuando la terapia con ADO no consiga un control glucémico adecuado, siendo su eficacia similar a la de asociar insulina glargina o insulina aspart/nph, con una incidencia similar de hipoglucemia. Sus principales ventajas son su pauta fija, que no necesita titular dosis ni monitorizar la glucemia y que no produce aumento de peso respecto a insulina, pero se tolera peor que la insulina. Además, no hay datos de eficacia sobre las complicaciones de la DM 2 y la mortalidad, ni estudios comparativos frente a ADO y su perfil de seguridad plantea incertidumbres (riesgo de pancreatitis y alteraciones renales), lo que hace que de momento se recomiende seguir utilizando insulina. Exenatida podría considerarse en aquellos casos concretos en los que la obesidad sea un factor limitante para la insulinización, o ésta no sea la opción más adecuada al estilo de vida del paciente. 38

7 ALGORITMO DE TRATAMIENTO Algoritmo ada-aeds 2008 modificado y adaptado (47) AL diagnóstico: estilo de vida + metformina** Nivel 1. Terapias bien validadas insulina basal sulfonilurea* insulinización intensiva PASO 1 PASO 2 PASO 3 Nivel 2. Terapias menos validadas pioglitazona agonista GLP-1 pioglitazona + sulfonilurea insulina basal * Otra sulfomilurea diferente a glibenclamida o clorpropamida. ** Para pacientes sintomáticos, con pérdida de peso o cetonuria insulinizar inicialmente. Determinar HbA1c cada tres meses hasta que sea <7%; después cada 6 meses. Seguridad de las glitazonas Desde la comercialización de las glitazonas en el año 2001 surgieron dudas sobre su seguridad, y así lo indicaron diferentes estudios: los resultados del PROactive (2004) (48) mostraron que pioglitazona no reducía las complicaciones macrovasculares y aumentaba el riesgo de insuficiencia cardiaca (IC), el estudio DREAM (2006) (49) mostró que la rosiglitazona aumentaba la incidencia de IC y edemas en pacientes sin antecedente de enfermedad cardiovascular. Además, en los estudios ADOPT (2006) (50) y PROactive se registraron incrementos de la incidencia de fracturas óseas distales en mujeres tratadas con rosiglitazona y pioglitazona frente a los controles. Estos resultados motivaron la emisión de una primera alerta de seguridad de medicamentos por parte de la AEMPS (alerta 2007/05) (31), en la que remarcaba este incremento del riesgo de fracturas óseas en mujeres. En el 2007 un metanálisis (51) que comparaba rosiglitazona frente a placebo u otro tratamiento, mostró un aumento significativo del riesgo de IAM del 40% y un aumento del 60% de la mortalidad cardiovascular con tendencia a la significación estadística. Estos resultados motivaron la publicación por parte de la AEMPS de una segunda alerta sobre el riesgo cardíaco asociado a la rosiglitazona (alerta 2007/08) (31). En ella se menciona que en algunos de los estudios incluidos en el metanálisis se encontraban pacientes tratados sin seguir las condiciones de uso aprobadas en la UE. Poco después, el ensayo RECORD (52) con rosiglitazona también describió un aumento del riesgo de IAM del 16% no significativo y de IC, resultados consistentes con los del metanálisis mencionado. Un metanálisis (53) mostró que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de IC en más del doble y el de IAM en un 42%, sin aumento significativo del riesgo de mortalidad cardiovascular. Otro estudio que revisaba el tratamiento con pioglitazona mostró una incidencia de la variable combinada de muerte, IAM o ictus más baja en el grupo de la pioglitazona pero un aumento significativo del riesgo de IC severa frente al grupo control (54). La AEMPS emitió una tercera nota (alerta 2007/13) (31) con las conclusiones de la evaluación del balance beneficioriesgo de las glitazonas en Europa, concluyendo que éste seguía siendo favorable en las condiciones de uso autorizadas, y recomendando una cuidadosa valoración individual en pacientes con cardiopatía isquémica antes de iniciar tratamiento con rosiglitazona. Posteriormente, se publicó un estudio observacional de casos y controles en el que se observó que el tratamiento con rosiglitazona aumentaba el riesgo de IC en un 60%, de IAM en un 40% y de mortalidad en un 29% con respecto a otros antidiabéticos orales (excluyendo pioglitazona) (55). Teniendo en cuenta los resultados de este estudio, la AEMPS publicó una cuarta alerta 2008/02 restringiendo el uso de la rosiglitazona: está contraindicada en el síndrome coronario agudo y no recomendada en cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica. Posteriores estudios se han sumado a las evidencias previas en lo referente al aumento de riesgo de fracturas en mujeres y de IAM (56,57). El último estudio publicado, es un estudio de cohortes retrospectivo (58) con pacientes tratados con rosiglitazona o pioglitazona, en el que se observó que estos últimos tenían un menor riesgo de sufrir muerte o ingreso hospitalario debidos a IAM o IC que los del grupo de rosiglitazona. Todas estas evidencias demuestran que actualmente las glitazonas continúan sembrando dudas sobre su seguridad. Las recomendaciones actuales los consideran fármacos de segunda y tercera línea, en casos en los que existe un mal control glucémico e intolerancia o contraindicación a los otros ADO disponibles. Es por tanto preciso hacer una valoración individualizada del riesgo cardiovascular de los pacientes. En caso de considerar necesario el uso de una glitazona, los últimos estudios publicados aportan más evidencia a favor del uso preferente de pioglitazona frente a rosiglitazona por su mejor perfil de seguridad. 39

8 Tabla 2. FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS COMERCIALIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DM 2 Marca comercial Presentación (mg) Nº dosis/ día Coste medio/ DDD ( ) Observaciones BIGUANIDAS Metformina Dianben, Metformina EFG a 3 0,11 Administrar con comidas SULFONILUREAS (SU) Clorpropamida Diabinese a 2 0,11 Administrar con el desayuno Glibenclamida Daonil, Euglucon, Glucolon, Norglicem 5 1 a 2 0,09 Administrar 30 minutos antes del desayuno Gliclazida Unidiamicron ,82 Administrar antes o durante el desayuno Glimepirida Amaryl, Glimepirida EFG 1, 2, 3 y 4 1 0,14 Administrar antes o durante el desayuno Glipizida Minodiab 5 1 a 2 0,14 Administrar 30 minutos antes desayuno Gliquidona Glurenor 30 1 a 3 0,22 Administrar 30 minutos antes desayuno Glisentida Staticum 5 1 a 2 0,14 Administrar 30 minutos antes desayuno GLINIDAS Repaglinida Novonorm, Prandin 0,5, 1 y 2 2 a 4 1,46 Administrar 15 a 30 minutos antes de las principales comidas Nateglinida Starlix* 60,120 y ,57 Administrar 1 a 30 minutos antes de las principales comidas INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSIDASAS Acarbosa Glucobay, Glumida 50 y ,91 Administrar al inicio de las comidas, ingerir los comprimidos enteros con un poco de Miglitol Diastabol, Plumarol 50 y ,84 agua o masticarlos con los primeros bocados de comida. GLITAZONAS Pioglitazona Actos*, Glustin* 15 y ,30 Una única toma con un vaso de agua, con o sin alimentos. Rosiglitazona Avandia* 4 y 8 1 a 2 1,80 1 única toma por las mañanas o 2 tomas, mañana y noche. Ingerir con un vaso de agua con o sin alimentos. INHIBIDORES DE LA DPP-4 Sitagliptina Januvia, Tesavel, Xelevia Tomar junto con metformina o glitazona ,91 Se puede tomar con o sin alimentos. Vildagliptina Galvus, Jalra En terapia dual con SU tomar 1 por la mañana, si terapia dual con metformina o glitazona 1 por mañana y otro por la noche. Se puede administrar con o sin alimentos ,25 ANÁLOGO GPL-1 ASOCIACIONES Exenatida Metformina/rosiglitazona Avandamet* Glimepirida/rosiglitazona Avaglim* Byetta* & pluma precargada 5 mcg/dosis 10 mcg/dosis 500/2 1000/2 1000/4 4/4 4/8 2 4,48 2 1,54 Metformina /pioglitazona Competact*, Glubrava * 850/15 2 2,14 Metformina /sitagliptina Janumet, Efficib, Velmetia Metformina/vildagliptina Eucreas, Zomarist 1000/50 2 1,09 850/ /50 Vía subcutánea. Administrar como máximo 1 hora antes de las 2 principales comidas separadas al menos seis horas. Nunca administrar después de la comida. Tomar con las comidas o inmediatamente después para reducir los síntomas gastrointestinales asociados a metformina. 1 1,91 Los comprimidos deben de ingerirse poco antes o durante las comidas. 2 1,64 Tomar con las comidas o inmediatamente después para reducir los síntomas gastrointestinales asociados a metformina. Dos veces al día con las comidas para reducir los síntomas gastrointestinales asociados a metformina. Tomar con las comidas o inmediatamente después para reducir los síntomas gastrointestinales asociados a metformina *CPD: Requiere visado de inspección; &: Financiada sólo para pacientes con IMC 30 Kg/m 2 Consevar en nevera (2 a 8º C). No congelar. Fuente de datos: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Disponible en [acceso 25/11/2009]. 40

9 TABLA 3. PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTIDIABÉTICOS (no insulina) (8,10,15) MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL EFECTOS* INDICACIONES REACCIONES ADVERSAS OBSERVACIONES BIGUANIDAS: Metformina â producción hepática de glucosa. â resistencia a insulina en hígado y tejidos periféricos. Aumentan la glucolisis anaérobia facilitando la utilización de glucosa por el músculo. â HbA1c 1,5-2,5%. â glucemia basal mg/dl. â CT, LDLc y TG. â HDLc. * DM tipo 2: tratamiento inicial de elección en pacientes con sobrepeso. * Puede utilizarse en asociación con: - SU - Repaglinida - Glitazonas - Inhibidores de alfa-glucosidasas - Insulina - Inhibidores de DPP-4 - Exenatida. Alteraciones gastrointestinales (náuseas, diarrea dolor abdominal), alteraciones del gusto, anemia, reacciones alérgicas. Acidosis láctica: infrecuente pero potencialmente fatal; se asocia con el uso de metformina en situaciones en que está contraindicada. (Ver observaciones) Se debe realizar lentamente la titulación de dosis, para minimizar el riesgo de problemas digestivos. No produce hipoglucemia. Contraindicada en IR, IH, ICC, alcoholismo e hipoxia tisular. El riesgo de acidosis láctica se incrementa si se utilizan altas dosis, en presencia de IR, IH, IC graves. También puede favorecerla la deshidratación, incluyendo la debida al ayuno previo a exploraciones radiológicas o cirugía, y los contrastes radiológicos. Por tanto, deben suspenderse 48 horas antes de cualquier procedimiento que requiera ayuno y evitarse en las situaciones referidas anteriormente. SULFONILUREAS: De primera generación: Clorpropamida De segunda generación: Glibenclamida Gliclazida Glimepirida Glipizida Gliquidona Glisentida á secreción de insulina (estimulan la secreción de insulina preformada por las células ß pancreáticas y sensibilizan dichas células al estímulo fisiológico de la glucosa). â HbA1c 1,5-2,5%. â glucemia basal mg/dl. * DM tipo 2: tratamiento inicial en pacientes sin sobrepeso. * Pueden utilizarse en asociación con: - Metformina - Inhibidores de alfa-glucosidasas - Glitazonas - Insulina - Inhibidores de DPP-4 - Exenatida. Hipoglucemia: es el efecto adverso más importante y frecuente, sobre todo en fármacos de acción prolongada (clorpropamida, glibenclamida). Aumento de peso (menor con glimepirida y gliclazida). Se recomiendan las de segunda generación, seleccionando el PA según sus características farmacocinéticas y vía de eliminación (la más estudiada es la glibenclamida). Riesgo de hipoglucemia mayor en IR, IH y ancianos. Contraindicadas en IR (salvo gliquidona, glicazida y glimepirida si IR leve) e IH (salvo glipizida si IH leve) % de fallos primarios y un 5-10% anual de fallos secundarios. GLINIDAS: Repaglinida Nateglinida á secreción de insulina (se unen a las células ß pancreáticas en un lugar diferente que las SU). Secretagogos de acción rápida. â HbA1c 1,5-2% REP y 0,5-1% NAT. â glucemia postprandial mg/dl. * DM tipo 2, especialmente en hipersensibilidad a SU. * Pueden utilizarse en asociación con: - Metformina * No está autorizado el uso de nateglinida en monoterapia. Hipoglucemia (teóricamente de menor duración e intensidad que con SU). Aumento de peso. Repaglinida más efectiva y barata. Inicio de acción rápido y duración de acción corta; los pacientes que se saltan una comida (o hacen una comida extra) deben ser instruidos para saltarse (o añadir) una dosis para esa comida. No asociar con gemfibrozilo: aumenta el riesgo de hipoglucemia grave. Puede usarse en IR leve, no usar en IH. INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASAS: Acarbosa Miglitol â digestión y absorción de hidratos de carbono complejos a nivel intestinal. â HbA1c 0,5-1%. â glucemia postprandial mg/dl. â TG. Cuando el control es insuficiente con medidas higiénico-dietéticas o como coadyuvantes asociados a: - Metformina (Acarbosa) - SU (Acarbosa y Miglitol) - Insulina (Acarbosa). Alteraciones gastrointestinales: flatulencia, diarrea, dolor abdominal, meteorismo. Estos efectos pueden disminuir si se realiza un incremento progresivo de la dosis, con el tratamiento prolongado, y modificando los hábitos dietéticos, pues dependen de la dosis y del sustrato alimenticio. Raramente: elevación de enzimas hepáticos con dosis altas. Generalmente se consideran un tratamiento adyuvante. No producen hipoglucemia, pero si ésta se produce en el tratamiento combinado, y debido a su mecanismo de acción, es necesario administrar monosacáridos (glucosa) para corregirla. Modifican el tiempo de tránsito gastrointestinal, lo que obliga a tener precaución en caso de tratamiento concomitante con preparados de liberación sostenida. Contraindicados en enfermedad inflamatoria intestinal crónica, IR grave. 41

10 MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL EFECTOS* INDICACIONES REACCIONES ADVERSAS OBSERVACIONES GLITAZONAS Rosiglitazona Pioglitazona â resistencia a insulina en hígado y tejidos periféricos, e inhiben la producción hepática de glucosa. â HbA1c 1-1,5%. â glucemia basal mg/dl. á CT, LDLc y HDLc (ROSI). â TG y á HDLc (PIO). Tratamiento de la DM 2 en pacientes no controlados (especialmente aquellos con sobrepeso): *monoterapia - si metformina no puede utilizarse. *doble terapia oral con: - metformina - SU sólo en caso de intolerancia o contraindicación a metformina. *triple terapia oral con: - metformina y SU *en combinación con insulina en caso de contraindicación o intolerancia a metformina (SOLO PIOGLITAZONA). Edemas, anemia por hemodilución, IC, aumento de peso (3-5 kg), IAM (sólo rosiglitazona), cefalea, disfunción hepática, aumento de LDLC y HDL. Posible aumento de fracturas. No asociar a insulina (aumenta el riesgo de edema e IC). Contraindicados en SCA (sólo rosiglitazona), IC e IH. Precaución en IR grave (rosiglitazona). No producen acidosis láctica ni hipoglucemia. INHIBIDORES DE LA DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina á secreción insulina postprandial y â secreción glucagón. á GLP-1 y GIP activos. â HbA1c 0,5-1%. â glucemia postprandial. Tratamiento de la DM 2 en pacientes no controlados: *monoterapia (SITAGLIPTINA) - si metformina es inadecuada. *doble terapia oral con: - metformina - SU sólo si intolerancia o contraindicación a metformina - glitazonas *triple terapia oral (SITAGLIPTINA) con: - metformina y SU - metformina y glitazonas. VILDAGLIPTINA autorizada sólo en doble terapia con metformina, SU o glitazonas. Alteraciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, flatulencia, dolor abdominal), cefalea, edema periférico, reacciones graves de hipersensibilidad Posible interferencia con el sistema inmune. No estudiada su combinación con glinidas. No se conoce su seguridad a largo plazo. No recomendados en IR moderada o grave, ni en IH (sitagliptina se puede usar en IH leve-moderada). ANÁLOGOS GPL-1 Exenatida á secreción insulina postprandial y â secreción glucagón. â HbA1c 0,5-0,8%. â glucemia postprandial. Tratamiento de la DM 2 en pacientes no controlados: *en combinación con: metformina y/o SU. Alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea). La frecuencia y gravedad de las náuseas disminuyó con el tratamiento continuado. Casos raros de alteraciones renales y pancreatitis. No se conoce su seguridad a largo plazo. No recomendado en IR grave e IH. Retrasa el vaciado gástrico, lo que puede reducir el grado y velocidad de absorción de los medicamentos orales: precaución en aquellos que requieran absorción gastrointestinal rápida y medicamentos de estrecho margen terapéutico. * Descenso medio de HbA1c en puntos de porcentaje; IR: Insuficiencia renal; IH: Insuficiencia hepática; IC: Insuficiencia cardiaca; PA: Principio activo; REP: Repaglinida; NAT: Nateglinida; SCA: Síndrome Coronario Agudo; ROSI: Rosiglitazona; PIO: Pioglitazona. 42

11 Bibliografía 1. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. 2007;30(Suppl 1):S42-S Fernández I. La rehabilitación de la metformina. Aten Primaria. 2005;36(4): Estrategia en diabetes del Sistema Nacional de Salud. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo; Disponible en: es/organizacion/sns/plancalidadsns/pdf/excelencia/cuidadospaliativos-diabetes/diabetes/estrategia_diabetes_sistema_ nacional_salud.pdf 4. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes Diabetes Care. 2009; 32 (Suppl 1):S1-S NathanDM, BuseJB, DavidsonMB, FerranniniE, HolmanRR, SherwinR, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care. 2008;31: Mejoramos el control glucémico con los nuevos antidiabéticos?. 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BMJ. 2009; 339:b2942. doi: /bmj.b2942. COMITÉ EDITORIAL: Abad A, Almodóvar MªJ, Alonso MA, Álvarez J, Arroyo J, Aylón R, Izquierdo JM, Greciano V, Mateo C, Meseguer CM, Morera T, Saiz LC, Sevillano MªL, Siguín R, Villimar A. EDITA: Servicio Madrileño de Salud. Gerencias de Atención Primaria, Áreas 1, 2, 3 y 7. ISSN: Depósito Legal: M CORRESPONDENCIA: Servicio de Farmacia de la Gerencia de Atención Primaria, Área 1. C/ Hacienda de Pavones 271, 2ª planta, Madrid. Tfno.: farmac.gapm01@salud.madrid.org Disponible en: Internet ( y en la Intranet de la Consejería de Sanidad y Consumo ( Miembro de la Sociedad Internacional de Boletines de Fármacos: 44