Uso Racional del Medicamento. Antidiabéticos orales.

Transcripción

1 La prevalencia de la DM2 en España está en torno a 6.5% en la población de años y aumenta con la edad. En Canarias, esta prevalencia es aún mayor, 11-13% de la población general adulta estandarizada por edad. La DM2 supone el 90% de los casos de diabetes y es diagnosticada y tratada en su mayoría por los médicos de Atención Primaria y endocrinos de zona. El coste directo medio estimado (estudio CODE-2) por paciente y año, entre los DM2 atendidos en Atención Primaria, fue de euros. De este cómputo total, el 42% corresponde a gastos de farmacia. El abordaje de la DM2 debe ser multifactorial teniendo no sólo en cuenta el control de HbA1c sino todos los factores de riesgo CV. Recientemente, la ADA (American Diabetes Association) y la AHA (American Heart Association) se han posicionado al respecto y recomiendan mantener el objetivo de control de HbA1c menor de 7% para la mayoría de los pacientes. Este objetivo debería individualizarse según el riesgo para complicaciones de la enfermedad, comorbilidad, y esperanza de vida. En este sentido, se recomienda ser más estrictos en los DM2 de corta evolución o con gran expectativa de vida y sin enfermedad cardiovascular; y por el contrario, más laxos en aquéllos con historia de hipoglucemias, expectativa de vida reducida, alteraciones microvasculares o macrovasculares avanzadas, dificultad para mantener los objetivos, comorbilidades o tratamiento con múltiples fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. La ADA (2010) propone iniciar tratamiento a partir de una HBA1c>6.5% desde el momento del diagnóstico. La NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence)(2009) en cambio, difiere la instauración del tratamiento unos meses, hasta valorar los resultados de la modificación de los estilos de vida. Sin embargo, subrayan la importancia de alcanzar el objetivo glucémico en un periodo de 6-12 meses. La reciente aparición de nuevos grupos terapéuticos y el alto coste comparativo de los mismos respecto a la metformina y sulfonilureas, fármacos de elección en el primer y segundo escalón terapéutico, hace necesario revisar el papel de cada uno de ellos en el manejo del paciente con DM2. Esta ficha no pretende sustituir a las distintas Guías de Práctica Clínica que sobre este tema hay publicadas, sino introducir criterios de acuerdo a la prioridad y calidad en la prescripción (criterios de URM). ADO Mecanismo de acción Reducción de Hba1c (%) Insulina >2.5 Metformina Inhibe la neoglucogénesis hepática y mejora la sensibilidad del músculo periférico a la 1.5 insulina. Sulfonilureas Secretagogo (estimula la liberación de insulina). Requieren reserva pancreática de 1.5 insulina. Glinidas Secretagogo de acción rápida. Requieren cierta reserva pancreática de insulina. 1.2 Glitazonas Aumentan la captación y el uso de glucosa en el músculo y tejido graso. 0.9 Inh DPP4 Inhiben la enzima DPP-IV, la cual tiene como función degradar al péptido intestinal 0.7 GLP-1, que se libera en el intestino ante la llegada de los alimentos produciendo la liberación de insulina pancreática e inhibiendo la de glucagón. Incretinmiméticos Polipéptidos con una estructura similar al GLP-1 intestinal, pero con modificaciones 0.7 en su estructura que impiden su degradación por la enzima DPP-IV, por lo que tiene una vida media prolongada. Inh alfaglucosidasa Retrasa la absorción de hidratos de carbono a nivel intestinal. 0.6

2 GRUPOS TERAPÉUTICOS 1) BIGUANIDAS: metformina. Fármaco de 1ª elección como tratamiento farmacológico inicial junto con las medidas no farmacológicas (salvo intolerancia o contraindicación) en pacientes con sobrepeso y también es una opción de primera línea para las personas sin sobrepeso. (ADA, NICE, Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud (GPC en el SNS)) La metformina es tan eficaz en pacientes con normopeso como con sobrepeso al conseguir reducciones similares de HbA1c (Long-Term Efficacy of Metformin Therapy in Nonobese Individuals With Type 2 Diabetes, Diabetes Care). La Metformina (MET) el único antidiabético oral (ADO) que ha conseguido demostrar reducción de la mortalidad cardiovascular y reducción de las complicaciones macrovasculares (UK Prospective Diabetes Study Group 34). Es el único fármaco recomendado en prevención, reservándose su uso para aquellos pacientes que tengan un alto riesgo de desarrollar diabetes: GBA (Glucemia Basal Alterada) o ITG (Intolerancia a Glucosa) con otros factores de riesgo como HBA1c>6%, hipertensión, bajos niveles de HDL, TG elevados, familiares de primer grado con diabetes y obesos de menos de 60 años (ADA, 2010). 2) SULFONILUREAS: Glibenclamida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glimepirida, glisentina. Tratamiento inicial cuando metformina no se tolera o está contraindicada. Además, podría considerarse su uso de primera línea en personas sin sobrepeso. (ADA, NICE, GPC en el SNS). Metformina + sulfonilureas (SU) constituyen la terapia asociada de elección, es decir, cuando el tratamiento inicial con metformina es insuficiente, debe asociarse una sulfonilurea. Las SU han demostrado ser eficaces en reducir la mortalidad y la microangiopatía Aunque el estudio UGDP implicó a las sulfonilureas en un aumento de la mortalidad cardiovascular, esto no se ha sostenido en los estudios UKPDS y ADVANCE. 3) GLINIDAS: repaglinida, nateglinida. Tienen una acción similar a las sulfonilureas con menor riesgo de hipoglucemias (la incidencia es similar a las SU aunque son menos graves en ancianos y en pacientes que omiten ingestas). Por su inicio de acción rápido y por su actuación sobre todo sobre las glucemias postprandriales, podría ser una alternativa en pacientes con horario y distribución de comidas irregular. La repaglinida es más potente que la nateglinida (reduce más la HbA1c). 4) INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSI- DASAS: acarbosa, miglitol. Podrán considerarse como una alternativa cuando existe intolerancia o contraindicación al resto de ADO y son beneficiosas sobre todo para la corrección de glucemias postprandriales. 5) TIAZOLIDINDIONAS O GLITAZONAS: pioglitazona. En septiembre del 2010 la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) suspendió la comercialización de la rosiglitazona debido a que la re-evaluación de la relación beneficio-riesgo realizada en Europa (EMA) concluyó que los potenciales riesgos de tipo cardiovascular de esta molécula superaban los posibles beneficios de la misma. Los datos respecto a la pioglitazona son más limitados y no han podido demostrar esta asociación. Por tanto, actualmente sólo está disponible dentro de este grupo terapéutico la pioglitazona. Constituye una alternativa de 2ª o 3ª línea de tratamiento: Podrían ser una alternativa a las sulfonilureas en un 2º escalón terapéutico si hubiese riesgo potencial de hipoglucemias graves con las mismas. Podrían ser una alternativa a la insulina en un 3º escalón terapéutico si hay rechazo a la misma o riesgo de hipoglucemias graves.

3 6) INHIBIDORES DE LA DPP-4 (dipeptil peptidasa): saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina. Constituyen alternativas de 2ª o 3ª línea de tratamiento: Podrían ser una alternativa a las sulfonilureas en un 2º escalón terapéutico si hubiese riesgo potencial de hipoglucemias graves con las mismas. Probablemente, en esta indicación se ha centrando la fuerte promoción comercial que de ellas se está haciendo, sobreestimando el potencial riesgo de hipoglucemias de las SU. Por ello, es importante recordar que no son ADO de elección: se consiguen menores descensos de la HbA1c, no hay que olvidar los posibles problemas de seguridad asociados a la menor experiencia de uso y tienen un importante mayor coste de adquisición frente a los ADO de elección: MET y SU. Podrían ser una alternativa a la insulina en un 3º escalón terapéutico si rechazo a la misma o riesgo de hipoglucemias graves. Además de lo anterior y según Ficha Técnica, podrían tener otras indicaciones si bien, en la práctica clínica y ciñéndonos a las recomendaciones de la NICE y ADA-EASD las recomendaciones de uso (de elección) serían las anteriores. Su uso en monoterapia, sólo está aprobado para la sitagliptina, si la metformina está contraindicada o no se tolera. 7) AGONISTAS GLP-1 (péptido similar al glucagón) O INCRETINMIMÉTICOS: exenatida. Realmente no es un ADO pero lo incluimos aquí para diferenciarlo del tratamiento insulínico de la DM2 (Ficha 3). Podría ser una alternativa de 2ª o 3ª línea de tratamiento, sobre todo a considerar en pacientes con obesidad importante. Su uso en monoterapia no está aprobado en nuestro país. Los estudios actuales son todos frente a placebo no existiendo estudios comparativos frente a ADOs. Sólo se ha estudiado frente a insulina glargina y aspart mostrando una eficacia similar pero con más efectos adversos. METFORMINA diaria (mg) Precauciones Envase 850 mg, 50 comp mg/día. Sin riesgo de hipoglucemias en monoterapia. No incremento de peso. Efecto favorable sobre los lípidos ( Disminución TG, LDL y colesterol total). Su efecto 2º más frecuente es la intolerancia gastrointestinal (dosis dependiente y transitoria); si bien, se minimiza titulando la dosis. Su efecto 2º más relevante es la acidosis láctica aunque su frecuencia en general, es menor al 1%. Insuficiencia renal y/o hepática moderada o severa. Insuficiencia respiratoria y/o cardíaca severa. Alcoholismo. Suprimir la toma de Metformina horas antes de pruebas con contraste yodado.

4 SULFONILUREAS Glibenclamida Gliclazida Glipizida Gliquidona Glimepirida Glisentida Aunque de elección en nuestro indicador de calidad (Farmacanarias) y en la guía SemFyC (junto con la Glipizida) hoy, en la mayoría de las Guías (NICE, GPC del SNS), no se recomienda su uso por el importante riesgo de hipoglucemias graves. De indicación en ancianos junto con la glimepirida por el menor riesgo de causar hipoglucemias graves. Puede usarse en pacientes con IR leve-modereada. Administración única diaria. Podría ser una opción en aquéllos pacientes donde se dude de un correcto cumplimiento terapéutico y en polimedicados. Se recomienda en pacientes con Insuficiencia Hepática leve. De indicación en Insuficiencia Renal leve-moderada. Excluida en su momento de entre las SU de elección, por la menor experiencia de uso y por ser más cara. Actualmente el coste se ha reducido por la aparición de sus genéricos y por estar sometida al sistema de Precios de Referencia. Por ello, en la última revisión de los indicadores de Farmacanarias (2011) se ha decidido incluir; de modo que, actualmente todas las SU son de elección. De hecho, para la NICE es recomendada como de elección junto con la gliclazida. Preferencia en ancianos y pacientes con IR leve-moderada: menor riesgo de hipoglucemias graves. Se administra en dosis única diaria. Podría ser una opción en aquéllos pacientes donde se dude de la cumplimentación terapéutica y en polimedicados. Menos experiencia de uso que con otras SU. diaria Glibenclamida: env 5 mg, 30 y 100 comp. 2,5-15 mg/día. Gliclazida: env 30 mg, 60 comp mg/día. Glipizida: env 5 mg, 30 y 100 comp mg/día. Gliquidona: env 30 mg, 20 y 60 comp mg/día. Glimepirida: env 2 y 4 mg, 30 y 120 comp. 1-6 mg/día. Sus efectos 2º más frecuentes son el aumento de peso y las hipoglucemias. Los alimentos interfieren en su absorción (excepto glimepirida y gliclazida) por lo que se administrarán al menos 30 minutos antes de la ingesta. Antecedentes de reacción adversa grave a las sulfamidas. Enfermedad hepática (si es leve puede usarse glipizida). Enfermedad renal (si es leve-moderada puede usarse gliquidona, gliclazida y glimepirida) GLINIDAS. Repaglinida: env 0,5, 1 y 2 mg, 90 comp. 1,5-6 mg/día. Nateglinida: env 60, 120 y 180 mg, 84 comp mg/día.visado. Pueden ser útiles en pacientes con horarios y distribución de comidas irregular. Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal de cualquier grado. Sus EF 2º más frecuentes son las hipoglucemias y un discreto aumento de peso. No existe evidencia que evalúe sus beneficios a largo plazo sobre variables clínicamente relevantes (reducción de complicaciones y mortalidad). Coste notablemente superior a las sulfonilureas (y metformina). Insuficiencia hepática. Repaglinida no debe asociarse a gemfibrozilo.

5 INHIBIDORES DE LAS ALFA GLICOSIDASAS. Acarbosa: env 50 y 100 mg, 30 y 100 comp mg/día. Miglitol: env 50 y 100 mg, 30 y 90 comp mg/día. No producen hipoglucemias en monoterapia. Cuando se utilizan en combinación con SU, glinidas o insulina pueden producir hipoglucemias que se tratarán con glucosa pura y no con sacarosa (azúcar común) y miglitol retrasarían su absorción. Flatulencia (hasta en un 30% de los casos). Trastornos gastrointestinales (de la absorción y digestión y enteropatías inflamatorias). Insuficiencia renal grave. PIOGLITAZONAS. Precauciones Pioglitazona: env 15 y 30 mg, 28 y 56 comp mg/día.visado. Riesgo bajo de hipoglucemias. Reducen los niveles de TG (aunque aumenta el colesterol total,hdl y LDL, parece que aumenta el tamaño de las partículas y las hace menos densas y por lo tanto menos aterogénicas). Suelen producir un discreto aumento de peso. Respecto al riesgo cardiovascular de la pioglitazona, los datos actualmente disponibles, aunque son más limitados, no permiten confirmar que se asocie al incremento del riesgo de infarto de miocardio aunque sí a un aumento significativo del riesgo de Insuficiencia Cardiaca. Incremento del riesgo de fracturas. Edema macular. A la espera del informe definitivo, la FDA (Food and Drug Administration) no ha concluido que exista relación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga. Alto coste. Insuficiencia cardíaca, renal grave o hepatopatía (realizar controles de enzimas hepáticos) Pueden restablecer la ovulación en casos de SOP o premenopáusicas (riesgo de embarazo) INHIBIDORES DE LA DPP4 Precauciones Saxagliptina comp. 5 mg env 28 y 56 comp. 5 mg/24h Sitagliptina comp. 100 mg env 28 y 56 comp. 100 mg/24h Vildagliptina comp. 50 mg env 28 y 56 comp. 50 mg/12h. No produce incremento de peso y tiene una incidencia de hipoglucemias muy baja. Incremento de las infecciones del tracto respiratorio y cefaleas. Aumento del riesgo de pancreatitis y vasculitis cutáneas (sitagliptina) Hepatotoxicidad (vildagliptina). No está establecida su seguridad a largo plazo y se desconoce su eficiacia sobre la morbimortalidad cardiovascular. Alto coste. La vildagliptina también está contraindicada en caso de IH o elevación de las transaminasas La sitagliptina puede aumentar la concentración de digoxina

6 AG. GLP1 o INCRETINMIMÉTICOS Exenatida: Pluma prec 5 y 10 mcg/dosis, env 60 dosis. 1,5-10 mcg/12h.visado Escasas hipoglucemias (salvo en asociación con las SU). Pérdida de peso por lo que podría ser una alternativa útil en pacientes obesos (IMC>35 Kg/m 2 ). Necesidad de administrar por vía parenteral (subcutánea). Frecuentes efectos adversos sobre todo gastrointestinales (30-40%): nauseas, vómitos y diarreas. Se han asociado a aumento de riesgo de pancreatitis. No establecida su seguridad a largo plazo ni su eficacia sobre la morbimortalidad C-V. Alto coste. Pancreatitis aguda o crónica. DM2 cuando se requiera insulina. RECOMENDACIONES GENERALES DE USO DE LOS ADO La metformina es el fármaco de elección para cualquier paciente con DM2. Cuando la metformina no se tolera o está contraindicada y en pacientes sin sobrepeso, puede considerarse como tratamiento inicial las sulfonilureas. La asociación metformina-sulfonilureas es la asociación de elección tras el fracaso de cualquiera de ellos en monoterapia (por su mayor experiencia de uso y su mejor relación costo-efectividad). Se pueden considerar en lugar de la sulfonilureas las glinidas, en personas con horarios de comidas irregulares. Valorar un inh. de la DDP4 o glitazona, si existe un riesgo alto de hipoglucemias o si las sulfonilureas están contraindicadas o no toleradas. Cuando no se consiguen los objetivos de control glucémico con 2 fármacos orales, el siguiente escalón terapéutico es añadir un tercer fármaco oral, un agonista GLP1 o insulina. La opción de primera línea, según las diferentes guías, es añadir insulina y reservar el triple tratamiento con antidiabéticos orales o ag. GLP-1, como opción de 2ª y 3ª línea, para cuando haya problemas para la insulinización debido a que el paciente la rechaza o no es conveniente por sus características (laborales, socioculturales..). Según la Agencia Española del Medicamento las opciones de triple tratamiento alternativas a la combinación de elección, metformina + sulfonilurea + insulina, son: Metformina + Sulfonilurea + Pioglitazona. Metormina + Sulfonilurea + Sitagliptina. Metformina + Sulfonilurea + Exenatida. Metformina + Pioglitazona + Sitagliptina. Metformina + Pioglitazona + Exenatida. Los datos sobre la seguridad de las glitazonas en morbilidad cardiovascular y ósea hacen aconsejable adoptar una actitud prudente en su uso en el tratamiento combinado. Al iniciar el tratamiento insulínico, se recomienda: En pacientes tratados con metformina y sulfonilurea se aconseja mantener, según la ADA la metformina y según la NICE ambas, siempre y cuando se utilice una dosis de insulina basal y no haya hipoglucemias. Asi mismo, recomienda la retirada de la Sulfonilurea, si se precisan múltiples dosis de insulina, se utilizan mezclas de insulina o se producen hipoglucemias. Considerar continuidad de la pioglitazona con la insulina si previamente se ha obtenido buena respuesta y

7 ALGORITMO DE MANEJO TERAPEÚTICO DE LA DM2-NICE Estilos de vida (EV) METFORMINA (MET) Considerar en lugar de MET, SU en : -pacientes sin sobrepeso - si existe intolerancia o contraindicación a la MET SU MET + SULFONILUREA (SU) Considerar en lugar de las SU: -glinida si estilo de vida errático. -inhdpp4 o pioglitazona si hay mucho riesgo de hipoglucemia o las SU están contraindicadas o no toleradas. MET+GLINIDA o INH DPP4 o GLITAZONA Si la MET está contraindicada o no se tolera SU+ INH DPP-4 o GLITAZONA Considerar en lugar de Insulina: -Sitagliptina o pioglitazona cuando la insulina no recomendable. -Exenatida si IMC> 35 MET+ SU + SITAGLIPTINA o GLITAZONA o EXENATIDA INSULINA MET+SU+INSULINA INSULINIZACIÓN INTENSIVA Considerar pioglitazona con insulina : -si previamente ha tenido buena respuesta -no se consigue control con altas dosis de insulina ALGORITMO DE MANEJO TERAPÉUTICO DE LA DM2- ADA CON BUENA EVIDENCIA ESTILO DE VIDA + METFORMINA EV +MET + INSULINA BASAL EV+MET + SU EV+MET+ INSULINIZACIÓN INTENSIVA CON MENOR EVIDENCIA EV+MET + PIOGLITAZONA EV+MET+ PIOGLITAZONA +SU EV+MET + AG GLP1 EV+MET+ INSULINA BASAL

8 BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA 1. American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2009;32(suppl 1):S Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32: National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes [Internet]. NICE; 2009 [acceso 6/2009] 4. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). BMJ 1998; 317: Diabetes tipo 2 Osteba 8. Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra vol 17, Nº2 marzo Abril Infac Vol 16. Nº The New England Journal of Medicine. March 26, 2009 vol. 360 Nº National Institute for Health and Clinical Excellence. Update of CG87-Internet 12. American Diabetes Association (ADA) Internet.Diabetes Care.January 2011; 34 (Supplement 1) 13. Guia Terapéutica en AT1ª.SemFyC. 4ª Edición. 14. Fisterra.com Guías de DM Avances en el tratamiento de la diabetes melllitus tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. Revista Española de Cardiología.url Redgedaps. Disponible en: IT del Sistema nacional de Salud. Vol 32, Nº1/ Estilo de vida y adherencia al tratamiento de la población canaria con DM2. Re esp Salud Pública 2009;83: Autores: Álvarez Dorta I (Médico de Familia, GAP de Tenerife); Gómez Rodríguez de Acuña A. (Médico de Familia, GAP de Tenerife); Padilla Luz A (Farmacéutico de AP, GAP de Tenerife); González Gómez CM (Farmacéutica de AP, GAP de Tenerife); Pérez Cánovas E (Médico de Familia, Directora Médico, GAP de Tenerife); Fuentes Galindo MI (Médico de Familia, Gerente, GAP de Tenerife). Edita: Gerencia Atención Primaria de Tenerife. Uso Racional del Medicamento / SERVICIO CANARIO DE LA SALUD. ISSN: Todas las publicaciones se pueden consultar a través de la Web de Servicio Canario de la Salud www3.gobiernodecanarias.org/scs/gaptfformacion/course/category.php?id=281 Gerencia Atención Primaria de Tenerife. Departamento de Farmacia. Uso Racional del Medicamento.