ANTIFÚNGICOS. Capítulo 7. A. Arias Puente A. Delgado Iribarren J. Bañuelos Bañuelos B. de las Heras Polo

Transcripción

1 Capítulo 7 ATIFÚGICS 1. ITRDUCCIÓ. CCEPT 2. RMAS DE BUE US DE LS MEDICAMETS 3. FÁRMACS ATIFÚGICS 3.1. Estructura química 3.2. Mecanismo de acción 3.3. Actividad 3.4. Absorción, distribución, eliminación 3.5. Indicaciones 3.6. Reacciones y efectos adversos 4. GUÍA TERAPÉUTICA: PRFILAXIS Y TRATAMIET 5. PREPARACIÓ DE LS CLIRIS ATIFÚGICS 5.1. Colirio de Anfotericina B 0,15% 5.2. Colirio de Fluconazol 0,2% 5.3. Colirio de Voriconazol 1% 5.4. Colirio de 5-Flucitosina 1% BIBLIGRAFÍA A. Arias Puente A. Delgado Iribarren J. Bañuelos Bañuelos B. de las Heras Polo

2 Capítulo 7 FÁRMACS ATIFÚGICS A. Arias Puente, A. Delgado Iribarren, J. Bañuelos Bañuelos, B. de las Heras Polo 1. ITRDUCCIÓ. CCEPT Las infecciones por hongos son poco frecuentes en ftalmología, sin embargo tienen un especial interés por el efecto devastador que estos microorganismos pueden tener sobre el ojo si no se controla la infección en los primeros momentos. El objetivo fundamental del tratamiento médico antifúngico es la erradicación de los microorganismos y la supresión de la respuesta inflamatoria consecutiva. La principal limitación de la terapia antifúngica radica en el hecho de que los fármacos son fungistáticos y por su escasa penetración intraocular tienen una eficacia reducida (1). En la celulitis periorbitaria y la endoftalmitis exógena, la inclusión de hongos como agentes etiológicos está determinada por la presencia de cuerpos extraños, traumatismos, o contaminación postquirúrgica. La endoftalmitis fúngica endógena se produce en casos de inmunodepresión, uso de drogas por vía parenteral (UDVP), o bien como consecuencia directa de una infección sistémica. El cuadro clínico más frecuente es la endoftalmitis o uveitis por Candida secundaria a infección sistémica en UDVP, inmunodeprimidos o pacientes con tratamientos antibióticos de amplio espectro y/o nutrición parenteral. El resto de agentes etiológicos podemos considerarlos como raros o muy raros y se resumen en: Aspergillus en celulitis orbitaria y endoftalmitis secundaria a infección invasiva; zigomicetos (Mucor, Rhizopus ) en celulitis orbitaria; Candida en infecciones postquirúrgicas; Candida u otras levaduras u hongos filamentosos en infecciones postraumáticas sobre todo con presencia de cuerpo extraño, y Pneumocystis jirovecii y Cryptococcus en uveítis en inmunodeprimidos, principalmente pacientes con SIDA. En zonas endémicas también pueden ser causadas por Coccidioides inmmitis e Histoplasma capsulatum (hongos dimórficos) (2). 2. RMAS DE BUE US DE LS MEDICAMETS Ante una sospecha de infección de etiología fúngica es importante el inicio de una tera- Tabla 1. Relación histórica del descubrimiento e introducción de los principales antifúngicos Año Hecho Año Hecho 1939 Descubrimiento de la Griseofulvina 1978 Amorolfina 1944 Descripción del primer azol 1979 Miconazol iv 1949 Identificación de la istatina 1981 Ketoconazol vo 1956 Descripción de la Anfotericina B 1987 Inicio Polienos lipídicos 1958 Griseofulvina 1988 Descripción equinocandinas 1960 Anfotericina B Fluconazol, Itraconazol 1962 Flucitosina Terbinafina, Anfotericina B lipídica 1969 Miconazol, Clotrimazol (tópicos) Caspofungina, Voriconazol 1974 Econazol 2006 Posaconazol

3 140 Farmacología ocular H 3 C H H H 3. FÁRMACS ATIFÚGICS H H 3 C CH 3 H H H H CH 3 H CH Podemos agrupar los antifúngicos en cuatro familias (polienos, azoles, alilaminas y equinocandinas) y un grupo misceláneo. C 47 H H H 2 H 3.1. Estructura H 3 C H H H 2 H CH H H CH 3 Fig. 1. Estructura química de la anfotericina B y natamicina. péutica empírica por la posible gravedad del cuadro, aunque es fundamental tratar de obtener un diagnóstico etiológico mediante cultivos microbiológicos. El cultivo de un frotis conjuntival tiene poco valor, aunque el frotis de una vesícula de filtración puede ayudar en el diagnóstico. El rendimiento del cultivo de una muestra del vítreo, obtenida por punción aspirativa o por vitrectomía es superior al de una muestra del humor acuoso, pero es aconsejable obtener y cultivar ambas muestras. Los hemocultivos son, generalmente negativos, excepto en las endoftalmitis por diseminación hematógena. La decisión de qué fármaco emplear como primera elección y la vía de administración más eficaz son cuestiones que siguen siendo problemáticas para el oftalmólogo. La experiencia clínica suele ser limitada y la elección del fármaco se basa habitualmente en los datos de sensibilidad y eficacia publicados en la literatura (3,4). Con estas premisas, y en base a los resultados obtenidos los principios activos que se utilizan como fármacos antifúngicos son los polienos, los azoles y las pirimidinas. Polienos: estructura con anillo lactónico de tipo macrólido con cadenas alifáticas insaturadas (polienos); los principales agentes son la nistatina, la anfotericina B y la natamicina (fig. 1). Azoles: es un grupo con numerosos compuestos, todos ellos de tipo heterocíclico con un nitrógeno en el anillo, y que se subdividen en imidazoles (2 nitrógenos en posición 1 y 3) y triazoles (derivados -sustituidos de éstos, es decir con 3 átomos de nitrógeno). Los principales agentes son (fig. 2): Imidazoles: Ketoconazol, Miconazol. Triazoles: Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol y el mas reciente el Posaconazol (fig. 3). Alilaminas: son compuestos sintéticos con estructura de alilamina, cuyo principal representante es la terbinafina. Equinocandinas: presentan estructura de lipopéptidos, con un hexapéptido cíclico anfipático unido a una cadena lateral lipídica -acil. En la actualidad está disponible la caspofungina y en breve lo estarán la micafungina y la anidulafungina (fig. 4). Misceláneo: existe una variedad de compuestos con diferente estructura con actividad antifúngica principalmente con aplicaciones para tratamientos tópicos o dermatomicosis (IK, S 4 Zn, griseofulvina, fluorocitosina, ciclopirox, amorolfina, tolfnaftato ) Mecanismo de acción Las principales dianas sobre las que actúan los antifúngicos son el núcleo (la flucitosina sobre los ácidos nucleicos, la griseofulvina sobre la mitosis), la membrana plasmática (polienos, azoles, alilaminas, amorolfina) y la pared celular (equinocandinas, neumocandinas).

4 Capítulo 7. Fármacos antifúngicos 141 A H CH 2 C CH 2 C CH 3 CH 2 CH F CI CI H 3 C C 13 H 12 F 2 6 F CH 2 B H Me F CH 2 F C 35 H 38 CI H F Fig. 2. Estructura química de los principales azoles: A: fluconazol; B: voriconazol; C: itraconazol. Polienos: se unen al ergosterol de la membrana produciendo una alteración de la permeabilidad por disrupción de la membrana. La anfotericina B además produce daños oxidativos con un mecanismo de acción fungicida que le confiere una alta eficacia para el tratamiento de micosis en inmunodeprimidos. La natamicina actúa aumentando la permeabilidad de la membrana en los hongos sensibles (5). Azoles: inhiben la síntesis de ergosterol al inactivar la 14 α-lanosterol desmetilasa, enzima del citocromo P450 con un grupo hemo al cual se une el azol a través de su nitrógeno libre. Los derivados triazólicos pueden conseguir un efecto fungicida y un espectro más amplio que sus predecesores por posibles mecanismos de resistencia diferentes y por la unión de otro nitrógeno a la apolipoproteína (6). Alilaminas: inhiben la escualeno epoxidasa, enzima necesaria para la síntesis del ergosterol. La acumulación de escualeno produce disrupción de la membrana y muerte celular. Equinocandinas: inhiben la β-(1,3)-d-glucano sintetasa, necesaria para la síntesis de β- (1,3)-D-glucano, no pudiéndose formar polímeros imprescindibles de la pared de muchos hongos, con la consiguiente inestabilidad osmótica y finalmente lisis celular. Fig. 3. Estructura química del posaconazol, el más moderno antifúngico de la familia de los azoles. Fig. 4. Estructura química de la caspofungina. Misceláneo: algunos de ellos como la fluorcitosina actúa como análogo de nucleósidos, otros como la amorolfina inhibiendo la síntesis del ergosterol, pero en otros muchos no se conoce

5 142 Farmacología ocular bien el mecanismo de acción. o serán tratados en este capítulo por su escasa o nula relación con las infecciones relacionadas con ftalmología Actividad Polienos: presentan un amplio espectro que abarca la mayor parte de los hongos productores de micosis en medicina humana. La anfotericina B presenta el espectro de actividad más amplio entre todos los antifúngicos disponibles. Es efectiva frente a la mayoría de las especies de Candida, asi como frente a hongos filamentosos como Aspergillus spp. El espectro antimicrobiano de los agentes antifúngicos se refleja en la tabla 1. Es el fármaco de elección en casos de infección por Candida spp. Como excepciones, algunas especies de Candida como C. lusitaniae, C. guillermondii, C. lipolyticao, C. tropicalis, Pseudalescheria boydii, y algunas cepas de Fusarium y Trichosporon presentan resistencia clínica y/o valores elevados de la concentración inhibitoria mínima inhibitoria (CMI) frente a anfotericina B. Además es activa frente a protozoos como Leishmania, aegleria y Trypanosoma cruzi. La natamicina, tiene también un amplio espectro de acción siendo efectiva frente a la mayoría de los hongos filamentosos (Aspergillus spp) y con gran actividad frente a Fusarium spp. y frente a Candida spp. (tabla 1). Azoles: amplio espectro abarcando levaduras y hongos dimórficos. Se consideran fármacos fungistáticos (7). Tabla 1. Espectro antimicrobiano de los fármacos antimicóticos Fármaco Candida Aspergillus Fusarium Curvularia Anfotericina B.+.+.+/-.+ atamicina.+.+.+,+ Miconazol.+.+.+/- Econazol.+/-.+.+ Ketoconazol.+.+.+/-.+ Itraconazol,+,+/-.-.+/- Fluconazol,+.+/-.- Voriconazol.+.+.+/-.+ 5-Flucitosina = Sensible;.+/- = Sensibilidad Variable;.- = Resistente El miconazol (compuesto imidazólico) tiene un espectro antifúngico amplio con actividad marcada frente a Candida spp y frente a hongos filamentosos como el Aspergillus spp. y Scedosporium spp. (tabla 1). El ketoconazol (compuesto imidazólico) presenta actividad frente a Candida spp, Aspergillus flavus, Curvularia spp. y Pseudoallescheris boydii y una escasa eficacia frente a Aspergillus fumigatus y Fusarium spp. El itraconazol (compuesto triazólico) es eficaz frente a Aspergillus, Candida spp y curvularia spp. y tiene una pobre actividad frente a Fusarium spp. (8-10). El fluconazol (compuesto triazólico) solo ofrece buena eficacia frente a Candida spp, siendo escasamente eficaz frente a Aspergillus y Fusarium spp. Algunas especies de Candida como C. krusei y C. glabrata presentan un cierto nivel de resistencia intrínseca al fluconazol (11,12). El voriconazol (compuesto triazólico), tiene un espectro más amplio mostrando eficacia frente a Candida spp, Aspergillus spp, Fusarium spp., Scedosporium apiospermum, Paecilomyces spp. (13). Pirimidinas: La 5-Fluorocitosina (flucitosina) con actividad antifúngica ya que se convierte en metabolito tóxico (5-fluoracilo) en el hongo. Eficaz frente a Candida spp., Cryptococcus spp. y alguna cepa aislada de Aspergillus. Alilaminas: especialmente eficaces frente a dermatofitos (agentes causales de las tiñas) que es su principal indicación por lo que no serán expuestas con detalle. Equinocandinas: actividad fungicida frente a Candida salvo C. guillermondi y C. parapsilosis y frente a Aspergillus. Actividad variable frente a hongos dematiaceos y dimórficos. o activas frente a hongos que carecen de β-(1,3)-d-glucano (Cryptococcus neoformans, Fusarium, Trychosporon y zygomicetos) Absorción, distribución, eliminación (14) Polienos: La anfotericina B es insoluble en agua y se utiliza el desoxicolato sódico para su administración parenteral, que ha de realizarse lentamente y en régimen de hospitalización por su potencial toxicidad. En líquido pleural, peritoneal, sinovial y humor acuoso en un proceso inflamatorio las concentraciones del fármaco son

6 Capítulo 7. Fármacos antifúngicos 143 aproximadamente del 50-60% de las concentraciones plasmáticas mínimas. Se dispone de otras formulaciones con el fin de disminuir toxicidad, como son el complejo lipídico y la forma liposomal, que difieren en su farmacocinética. Así el complejo lipídico por su gran tamaño es rápidamente eliminado de la sangre, mientras que permanecen más tiempo las moléculas de menor tamaño. La distribución a tejidos es más rápida que la de la forma convencional y se alcanzan mayores concentraciones en órganos, salvo en el riñón y en el pulmón. También existen formulaciones para uso tópico en forma de colirio preparado a concentración de 0,15-0,25% (1,5-2,5 mg/ml). La nistatina no se absorbe a nivel intestinal y además es muy poco hidrosoluble, lo que unido a su toxicidad en la administración parenteral rescinde su uso a aplicaciones tópicas. La natamicina tiene una pobre absorción a nivel del tracto intestinal y esta absorción puede no producirse después de su administración por vía tópica. Azoles: Ketoconazol: Se administra vía oral, absorbiéndose mejor en medio ácido. Se distribuye bien, salvo en SC y se elimina por vía hepática con una vida media de 8 horas. La forma tópica se ha usado al 1-2%. Fluconazol: Se puede administrar por vía oral y parenteral. Una de las características más destacadas es la elevada penetración en los líquidos biológicos de todo el organismo, alcanzando altos niveles en SC y globo ocular. Tiene una vida de 22 horas y se elimina por vía renal, principalmente sin metabolizar. Itraconazol: disponible en forma de cápsulas, con absorción errática y de solución oral, que usa como excipiente ciclodextrina para favorecer su absorción. Se une a las proteínas en un 99%. Posee una semivida de h; alcanza concentraciones mínimas en el LCR y la saliva, pero muy elevadas en muchos tejidos, incluido el cerebro. La metabolización es hepática y solamente un 1% se elimina como producto activo en orina. Voriconazol: posee una biodisponibilidad oral excelente, casi igual que la de la vía intravenosa, siempre que se administre una hora antes o una hora después de la comida. La forma intravenosa lleva ciclodextrina como excipiente. Vida media de 6 h. Alcanza concentraciones en LCR que son aproximadamente un 50% de las del plasma. Se metaboliza en el hígado vía citocromo P-450 y sus metabolitos carecen de actividad antifúngica. Se necesita un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro moderadode la función hepática y su empleo debería ser sopesado en pacientes con una insuficiencia hepática grave. La eliminación renal de voriconazol sin metabolizar es escasa, por lo que la formulación oral no precisa ajuste de dosis en presencia de insuficiencia renal, pero la administración de la forma intravenosa debería ser limitada a aquellos pacientes que no tengan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina >50 ml/min), ya que el excipiente (ciclodextrina) puede acumularse. Posaconazol: al contrario que el anterior la absorción oral aumenta con comida, preferiblemente grasa, y presenta una vida media de h y una unión a proteínas del 98-99%. Metabolización hepática y es inhibidor del CYP3A4. Eliminación renal (14% con metabolitos inactivos) y fecal (77% la mayor parte en forma activa). o requiere cambios en insuficiencia renal o hepática. Equinocandinas: Caspofungina es un fármaco de administración exclusiva por vía intravenosa que se dispensa en forma de acetato. Se administra en infusión intravenosa lenta en una única dosis diaria. La vida media es de 9-11 h, y en el plasma tiene una elevada unión a proteínas (97%), distribuyéndose a los tejidos (fundamentalmente en hígado, bazo y pared intestinal) siguiendo un modelo tricompartimental. Es metabolizada en el hígado mediante hidrólisis y acetilación con metabolitos sin actividad antifúngica reseñable, eliminándose una pequeña cantidad sin cambios por la orina, por lo que no precisa ajustes de la dosis en casos de insuficiencia renal. En el caso de enfermos con insuficiencia hepática moderada-grave (más de 7 puntos en la escala de Child) se recomienda reducir la dosis de mantenimiento no siendo recomendable en insuficiencia hepática grave Indicaciones Polienos: La nistatina tiene su uso limitado a aplicaciones tópicas. La anfotericina B es efectiva frente a la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas.

7 144 Farmacología ocular De hecho, hasta la reciente incorporación de los modernos azoles y las equinocandinas era el único tratamiento disponible para este tipo de micosis. Sigue siendo el tratamiento de elección para la mayor parte de micosis por hongos filamentosos y para el tratamiento empírico de infecciones en inmunodeprimidos. En ftalmología, se considera el primer fármaco de elección en casos de infección fúngica por Candida spp. y en las queratitis fúngicas en general cuando no hay posibilidad de utilizar la natamicina. Puede ser fungistático o fungicida en función de la concentración tisular que alcance y de la susceptibilidad del microorganismo causal. Para la gran mayoría de los hongos sensibles la concentración mínima inhibitoria (CMI) es de 0,16 y 2,7 µg/ml (1,6,15). La anfotericina B está disponible como preparado intravenoso (Fungizona IV, 50 mg/vial. Bristol Myers Squibb S.L.) y en fórmula lipídica encapsulada en liposomas (Ambisome 50 mg vial, golead Sciences S.L.). La natamicina, es el primer fármaco de elección en casos de infecciones micóticas por hongos filamentosos. La CMI (concentración mínima inhibitoria) para la mayoría de los microorganismos sensibles es de 1,4 y 2,5 µg/ml (1,16). La natamicina no está disponible en España pudiendo obtenerse a través del Servicio de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo, la formulación para uso tópico de natamicina 5% (atacyn, Alcon laboratorios, Fort Worth, Texas, USA) Azoles: El miconazol, es eficaz en infecciones micóticas por levaduras (Candida spp), y sobre todo, en infecciones por hongos filamentosos (Aspergillus spp., Scedosporium spp). El uso tópico y subconjuntival de miconazol 1% combinado y la administración intravenosa se ha mostrado eficaz. Para conseguir niveles suficientes en estroma corneal con la aplicación tópica es preciso retirar el epitelio corneal, mientras que con la vía intravenosa se alcanzan niveles altos en humor acuoso. Está disponible en preparación dermatológica y ginecológica, no siendo posible en España su administración tópica ni inyectable. El ketoconazol suele utilizarse para infecciones de piel y mucosas. Se puede utilizar en preparación tópica al 1-2% o en forma oral ( mg/día) en infecciones por levaduras (Candida spp) y con eficacia variable frente a hongos filamentosos (Aspergillus flavus, Curvularia spp.). El itraconazol tiene su indicación en las infecciones oculares por Aspergillus y Curvularia, actuando con eficacia incluso en casos graves (7,14). Aunque en las infecciones oculares por hongos filamentosos se considere el tratamiento de elección la natamicina, cuando no se disponga de ella, el itraconazol tópico puede ser una buena alternativa. Se usa en forma oral a una dosis de 200 mg/día y en forma tópica a concentración de 1%. Existe la preparación intravenosa (Canadiol IV 250 mg, en ampolla de 25 ml 10 mg/ml, Laboratorios Esteve S.A.). El fluconazol se considera el tratamiento de elección de la mayor parte de las candidiasis, incluyendo las invasivas cuando no hay antecedentes de uso de azoles o no está implicada una especie con resistencia intrínseca (C. krusei y C. glabrata), pero no es válido para aspergilosis. Se puede usar en forma oral (200 mg/día), forma tópica (0,2-2%), vía subconjuntival (20 mg/ml) e intravenosa ( mg/día) (55 de QF). Por su bajo peso molecular tiene buena penetración corneal incluso con el epitelio íntegro y la vía sistémica consigue buenos niveles intraoculares. En España está disponible vía oral en forma de cápsulas y vía intravenosa (Diflucan IV 2 mg/ml en vial de 50 ml, Pfizer). Para la preparación en colirio se utiliza la preparación intravenosa en una concentración de 2 mg/ml (0,2%) (tabla 3). El voriconazol es eficaz frente a las especies de Candida spp. (C. albicans, C. krusei, C. tropicales, C. guilliermondii) con resistencia al fluconazol, en la aspergilosis (A. flacus, A. fumigatus, A. terreus, A. íger) frente a Fusarium spp (F. solani, F. oxysporum), Scedosporium apiospermum y Paecilomyces spp. (tabla 2) (17). Se puede usar en forma tópica (1%), intracameral (10 µg/0,1 ml), vía oral ( mg/día) y vía intravenosa (4 mg/kg/12 h). Está disponible en forma oral (comprimidos) y vía intravenosa (Vfend 200 mg, Pfizer). La preparación tópica en forma de colirio (1%) se obtiene a partir de la preparación intravenosa. Ha sido aprobado por la FDA en el año 2002 para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y

8 Capítulo 7. Fármacos antifúngicos 145 en infecciones por Scedosporium apiospermum y por Fusarium spp. en pacientes con intolerancia o con resistencia a otros tratamientos antimicóticos (18). El Posaconazol es un antifúngico prometedor de amplio espectro, que en la actualidad tiene limitadas sus indicaciones a infecciones refractarias a tratamientos convencionales, pero que ha demostrado unos excelentes resultados en la prevención de infecciones en inmunodeprimidos. Ha mostrado «in vitro» eficacia frente a Aspergillus, Candida, Cryptococcus neoformans, Trichosporon, Zygomycetes (19). Pirimidinas: La 5-fluorocitosina (flucitosina), es eficaz frente a infecciones por Candida o Cryptococcus pero no puede ser administrada de forma aislada. Se combina con la anfotericina B con la que consigue sinergismo. o está disponible en España, pero se puede conseguir a través del Servicio de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. El preparado está comercializado con el nombre de Ancotil 2,5 g/250 ml solución para infusión. Alilaminas: la terbinafina es un tratamiento de elección para dermatomicosis. Equinocandinas: la caspofungina es el único fármaco disponible en la actualidad y presenta eficacia frente a Aspergillus spp y Candida spp (incluyendo C. albicans, C. tropicalis y C. glabrata) (20). Se considera tratamiento de elección en candidiasis y aspergilosis invasivas, con eficacia similar a fluconazol y anfotericina B respectivamente, cuando existe resistencia al tratamiento con estos fármacos consiguiendo excelentes resultados en asociación con voriconazol (17). Se administra de forma intravenosa siendo un fármaco muy seguro por sus escasos efectos secundarios aunque con elevado coste (18) Reacciones y efectos adversos Tabla 2. Sensibilidad «in vitro» all voriconazol mostrando la Concentración Mínima Inhibitoria al 90% (CMI 90%) rganismo Concentración (ug/ml) Candida albicans 0,06 Candida parapsilosis 0,12-0,25 Candida tropicalis 0,25 Cryptococcus neoformans 0,06-0,25 Aspergillus fumigatus 0,50 Fusarium spp 2,0-8,0 Paecilomyces lilacinus 0,50 Histoplasma capsulatum 0,25 Curvularia spp 0,06-0,25 Scedosporium apiospermum 0,50 Breit SM Am J phthalmol Polienos: Anfotericina B: su amplio potencial se ve limitado por la gran cantidad de efectos adversos que presenta tanto en relación temporal con la infusión como en cuanto a toxicidad. Es muy frecuente la aparición de fiebre y escalofríos durante la infusión en la primera semana de tratamiento, disminuyendo posteriormente. Esto ha llevado al uso bastante generalizado de premedicación con fármacos que eviten la aparición de estos efectos, como el paracetamol, dexclorfeniramina y/o meperidina administrados 30 min antes de la infusión de anfotericina. En el caso de empezar con una dosis inicial alta se puede usar hidrocortisona (25-50 mg) en la misma infusión de la anfotericina. Puede producirse hipotensión, hipertensión, hipotermia y bradicardias en relación con la infusión del fármaco, y excepcionalmente arritmias ventriculares. La aparición de náuseas y vómitos es frecuente, aunque disminuye con el tratamiento. Es frecuente la tromboflebitis asociada a la infusión intravenosa, aunque rara vez es necesario el uso de vías centrales. Su extravasación puede producir necrosis tisular. Las reacciones anafilácticas a la anfotericina B son muy raras, pero justifican la realización de dosis de prueba antes de iniciar el tratamiento. Sin duda, el efecto adverso de mayor relevancia y que supone el principal factor limitante es la toxicidad renal. La toxicidad precoz es dependiente de la dosis mientras que la toxicidad tardía está en función de la dosis acumulada. Las presentaciones lipídicas presentan claramente una menor toxicidad que la formulación convencional. La natamicina tiene una toxicidad escasa, aunque puede presentar efectos adversos locales como la queratitis punteada epitelial y necro-

9 146 Farmacología ocular Tabla 3. Vías de administración y dosis de los fármacos antifúngicos Grupo Fármaco Vía Dosis Polienos Anfotericina B Tópica Intracameral Intravítrea Intravenosa 0,15-0,25% solución 5-10 ug 5-10 ug 0,25-1 mg/kg/día atamicina Tópica 5% suspensión Imidazoles Miconazol Tópica Intravenosa 1% solución mg/día Econazol Tópica 1-2% solución Ketoconazol ral mg/día Triazoles Itraconazol Tópica ral Fluconazol Tópica ral Intravenosa Voriconazol Tópica ral Intravenosa Pirimidinas 5-Flucitosina Tópica ral 1% suspension mg/día 0,2-2% solución 200 mg/día mg/día 1% solución mg/ día 4 mg/kg/12h 1% solución mg/kg/día sis conjuntival cuando se inyecta subconjuntivalmente. Aunque no está definida su frecuencia puede presentar alteraciones oculares como: visión borrosa, irritación ocular y dolor ocular (21). Azoles: El miconazol y el econazol presentan unos efectos adversos poco definidos, habiendo sido reseñada en la aplicación tópica la dermatitis de contacto y sensación de quemazón. Ketoconazol: A dosis elevada pueden inhibir la síntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso más grave es la aparición de hepatotoxicidad que puede ser fatal. Interacciona con fármacos que utilizan el sistema del citocromo P450 para su metabolismo (ciclosporina, antidiabéticos orales, etc.). Fluconazol: Produce efectos adversos con menor frecuencia que ketoconazol (2%) y son menos graves. El efecto secundario más común son las molestias gastrointestinales, la cefalea y el exantema cutáneo. Más raramente pueden encontrarse elevaciones moderadas de las enzimas hepáticas que, de manera excepcional, pueden desembocar en cuadros de hepatitis grave. En tratamientos prolongados y con dosis elevadas se ha descrito la aparición de alopecia. Las interacciones medicamentosas de fluconazol son mucho menos importantes que las asociadas al uso de itraconazol y voriconazol. Respecto al itraconazol, la administración en cápsulas generalmente es bien tolerada. En tratamientos cortos, la intolerancia digestiva, el prurito, la cefalea y vértigo son los síntomas más comunes. La diarrea, las náuseas y otros trastornos gastrointestinales son más frecuentes con la solución oral que con los comprimidos, por el efecto osmótico o a las sales biliares unidas a la ciclodextrina. Entre el 1 y el 2% de los pacientes tratados pueden presentar elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas y se han descrito casos de hepatitis tóxica, hipopotasemia e hipertensión moderada en tratamientos prolongados. Las numerosas interacciones del itraconazol con otros fármacos pueden dificultar su empleo. El voriconazol es un fármaco generalmente bien tolerado. El efecto secundario más común, único entre los azoles, es un trastorno visual reversible que ocurre hasta en el 30% de los pacientes. Los efectos secundarios visuales incluyen fotopsias, visión borrosa, y fotofobia. Aparecen a los 30 minutos de la administración y durante la primera semana de tratamiento (18). Generalmente no obliga a suspender el tratamiento.

10 Capítulo 7. Fármacos antifúngicos 147 Anfotericina B Anfotericina B Fungizona Amphocil Ambisome 5-Fluocitosina Ancotil Fluconazol Diflucan Fluconazol Loitin Voriconazol Vfend Candida spp Aspergillus spp Coccidioides Blastomyces Fusarium Candidas Criptococos C. Albicans tropicales Coccidios Criptococos Aspergillus spp Candidas spp Tabla 4. Guía antifúngicos Queratitis Tópica: 0,05-0,15%/1-3 h Retinitis Vitreítis Retinitis Vitreítis Retinitis Vitreítis y Retinitis Intravenosa: 0,5-1 mg/kg/día 7 días Max: mg/día Total mg Intravítreo: 5-10 µg/0,1 ml dosis única ral: mg/kg/día cada 6 h Asociar siempre Anfotericina B ral o Intravenosa: Inducción : 400 mg/12 1. er día Mantenimiento : 400 mg/día 2 meses ral: 400 mg/12 h el primer día y ral: 200 mg/12 h según respuesta Intravítreo: 25 µg/0,1 ml-100 µg/0,1ml 200 mg/día 21 días Itraconazol Canadiol Itraconazol Hongoseril Caspofungina Cancidas Aspergillus Criptococos Histoplasmosis Queratitis Retinitis y vitreítis ral: 200 mg/12 h Candida spp Aspergillus spp Retinitis y vitreítis Intravenosa: 70 mg el 1. er día y 50 mg/día 30 días Por frecuencia, el siguiente efecto secundario es el exantema cutáneo, que excepcionalmente es grave, aunque los pacientes deben ser avisados de la potencial fotosensibilización. Como ocurre con otros azoles, el uso de voriconazol produce ocasionalmente elevaciones de las transaminasas y hay descritos algunos casos de hepatitis grave. tros efectos adversos menos comunes son los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal y las alucinaciones visuales. Debido a su metabolización a través de las isoenzimas del citocromo P-450, el potencial de interacciones medicamentosas de voriconazol es elevado. Equinocandinas: como ya se ha comentado una de las principales ventajas de la caspofungina es la de ser un fármaco muy seguro. En los estudios clínicos publicados tan sólo entre el 3 y el 4% de los pacientes tratados con el fármaco han tenido que abandonar la medicación por efectos adversos. o es nefrotóxico y, aunque se producen elevaciones de las cifras de transaminasas, éstas son leves y generalmente no están relacionadas con el fármaco. Los principales efectos adversos en la administración intravenosa son la flebitis, cefalea y rash cutáneo (18). 4. GUÍA TERAPÉUTICA: PRFILAXIS Y TRATAMIET Las vías de administración de los fármacos antifúngicos se muestran en la tabla 3 (22). La estrategia terapéutica admitida en la actualidad es la siguiente (tabla 4): Queratitis por levaduras de aparición precoz y no muy graves: Anfotericina B en forma tópica 0,15-0,25%. Dosis: 1/15 minutos las primeras 24 horas. 1/30 minutos las 48 horas siguientes y 1/hora las 48 horas siguientes Queratitis por hongos filamentosos: atamicina 5% en forma tópica. Dosis: 1 hora las primeras 48 horas. 1/2 horas las siguientes 72 horas. En caso de no tener disponible la natamicina: Anfotericina B en forma tópica 0,150,25%. Voriconazol en forma tópica 1%. El tratamiento médico debe ser mantenido al menos durante 4 a 6 semanas si se objetiva la mejoría clínica.

11 148 Farmacología ocular La vía oral con fluconazol debe ser considerada cuando se trate de queratitis graves de inicio o cuando se observa empeoramiento a pesar del tratamiento tópico. Vitreítis y Retinitis (endoftalmitis fúngicas): Candida spp, Aspergillus spp, Criptococcus, Fusarium. Anfotericina B Vía intravenosa: 0,5-1 mg/kg/día 7 día (dosis máxima mg/día hasta un total de mg). Vía intravítrea 5-10 µg/0,1 ml en dosis única. 5-Fluocitosina Vía oral: mg/kg/día cada 6 h (asociada siempre con Anfotericina B). Fluconazol Vía oral o intravenosa: inducción con 400 mg/12 h el primer día y mantenimiento con 400 mg/día durante 2 meses. Voriconazol Vía oral: inducción con 400 mg/12 h el primer día y mantenimiento con 200 mg/12 h según respuesta. Itraconazol Vía oral: 200 mg/12 h. Caspofungina Vía intravenosa: 70 mg/día el primer día y 50 mg/día durante 30 días siguientes. 5. PREPARACIÓ DE LS CLIRIS ATIFÚGICS (9,23,24) 5.1. Colirio de Anfotericina B 0,15% Principio activo: Anfotericina B, vial 50 mg (Fungizona ). Agua para inyección sin conservantes Preparación: Reconstitución del vial de 50 mg con 10 ml de agua para inyección sin conservantes. Se toman 3 ml del vial reconstituido y se mezclan con 7 ml de agua para inyección sin conservantes, llegando a 10 ml. Se traspasa la mezcla a un frasco estéril de colirio. Se protege de la luz y se etiqueta. Conservación: en nevera. Caducidad: 7 días Colirio de Fluconazol 0,2% Principio activo: Fluconazol, 2 mg/ml, vial 50 ml (Diflucan ) Preparación: Toma de 10 ml del vial en la formulación comercial de fluconazol. Paso del contenido a través de un filtro de 5 µm a un frasco de colirio estéril. Se cierra y se etiqueta. Conservación: nevera. Caducidad: 7 días Colirio de Voriconazol 1% Principio activo: Voriconazol 200 mg, vial (Vfend ). Suero salino fisiológico 0,9%. Preparación: Reconstitución del vial de voriconazol con 19 ml de suero fisiológico salino, de forma que se obtienen 20 ml de solución a una concentración de 10 mg/ml. Paso de 10 ml a un frasco de colirio estéril. Cierre y etiquetado. Conservación: nevera. Caducidad: 24 horas Colirio de 5-Flucitosina 1% Principio activo: Flucitosina 2,5 g/250 ml en solución de infusión, (Ancotil ). Preparación: Toma de 10 ml del vial en formulación comercial de flucitosina. Paso del contenido a través de un filtro de 5 µm a un frasco de colirio estéril. Cerrado y etiquetado. Conservación: C. Caducidad: 4 días. BIBLIGRAFÍA 1. Alfonso EC, Rosa RH, Millar D, Fangal keratitis. En: Kramer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds Cornea. Philadelphia, PA Elsevier Mosby, 2005; Hariprasad SM, Mieler WF, Holz ER, et al. Determination of vitreous, aqueous, and plasma concentra-

12 Capítulo 7. Fármacos antifúngicos 149 tion of orally administered voriconazole in humans. Arch phthalmol 2004; 122 (1): Marangon FB, Millar D, Giaconi JA, Alfonso EC. In vitro investigation of voriconazole susceptibility for keratitis and endophthalmitis fungal pathogens. Am J phthalmol 2004; 137 (5): Granados JM, Puerto, Carrilero MJ. Eficiencia del voriconazol en la queratitis fúngica causada por Candida Albicans. Arch Soc Esp ftalmol 2004; 79 (11): Brien TP. Therapy of ocular fungal infections. In: brien TP, ed. cular Infections: Update and Therapy. Philadelphia: WB Saunders 1999; Thomas PA. Current perspectives on ohpthalmic mycoses. Clin Microbiol Rev 2003; 16: Kalavathy CM, Parmar P, Kaliamurthy J, Philip VR, et al. Comparison of topical itraconazole 1% with topical natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis. Cornea 2005; 24: Jones DB. Diagnosis and management of fungal keratitis. En: Tasman W, Jaeger EA, eds, Duane s Clinical phtalmology. Philadelphia, PA, Lippincott Williams and Wilkins. 2004; Vol 4 Chap Thomas PA. Fungal infections of the cornea. Eye 2003; 17: Thomas PA, Abraham DJ, Kalavathy CM, et al. ral itraconazole therapy for mycotic keratitis. Mycoses 1988; 31: Panda A, Sharma, Angra SK. Topical fluconazole therapy of Candida keratitis. Cornea, 1996; 15: Rao SK, Madhavan H, Rao G, et al. Fluconazole in filamentous fungal keratitis. Cornea 1997; 16: Shah KB, Wu TG, Wilhelmus KR, Jones DB. Activity of voriconazole against corneal isolates of Scedosporium apiospermum. Cornea 2003; 22: Bartlett JD. phthalmic Drugs Facts eds Wolters Kluber Health, Inc ISB X. St Louis, Missouri. 15. Tanure MA, Cohen EJ, Grewal S, et al. Spectrum of fungal keratitis at Wills Eye Hospital, Philadelphia, Pensilvania. Cornea 2000; 19: Prajna V, John RK, irmalan PK, et al. A randomised clinical trial comparing 2% econazole and 5% natamycin for the treatment of fungal keratitis. Br J phthalmol 2003; 87: Breit SM, Hariprasad SM, Mieler WF, et al. Management of endogenous fungal endophthalmitis with voriconazol and caspofungin. Am J phthalmol 2005; 139: Gupta AK, Thomas E. ew antifungal agents. Dermatol Clin 2003; 21(3): Sponsel WE, Graybill JR, evarez HL, et al. cular and systemic posaconazole (SCH-56592) treatment of invasive Fusarium solani keratitis and endophthalmitis. Br J phthalmol 2002; 86 (7): Goldblum D, Frueh BE, Sarra GM, et al. Topical caspofungin for treatment of keratitis caused by Candida albicans in a rabbit model. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (4): Manzouri B, Vafidis GC, Wyse RK. Pharmacotherapy of fangal eye infections. Expert pin Pharmacother 2001; 2: Ganegoda, Rao SK. Antifungal therapy for keratomycoses. Expert pin Pharmacother 2004; 5: Alonso Herreros JM. Preparación de medicamentos y formulación magistral para ftalmología. Madrid, Ed. Diaz de Santos. S.A Ferrer Rodríguez C, Colom Valiente MF, Perez-Santonja JJ. Queratitis fúngicas. En: Perez-Santonja JJ, Hervás-Hernadis JM. Queratitis Infecciosas. Fundamentos, Técnicas Diagnósticas y Tratamiento. Ed Ergon ISB: Madrid 2006.