Estudio DIANA. Depresión con Insomnio y Ansiedad: Nueva Aproximación

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1 ORIGINALES Estudio DIANA. Depresión con Insomnio y Ansiedad: Nueva Aproximación J. Cadevall a, A. Miñarro b y A. Villarroya b a Coordinador del Centro de Salud Mental de Terrassa (IMSAV). b Departamento de Estadística. Facultad de Biología. Universidad de Barcelona. El estudio DIANA (Depresión con Insomnio y Ansiedad: Nueva Aproximación) es un estudio multicéntrico, observacional, abierto, no controlado, de fase IV y diseñado con el objetivo principal de evaluar la eficacia de mirtazapina en el control de la ansiedad asociada a la depresión. De forma secundaria, se recogió la eficacia de mirtazapina en los trastornos del sueño también asociados a la depresión, así como la tolerabilidad del fármaco. La población sujeta a estudio estuvo constituida por pacientes ambulatorios diagnosticados de depresión con un grado importante de ansiedad asociada. Se recogió a un total de 891 pacientes, de los que se incluyeron los análisis presentados a 885, realizándose evaluaciones en los días 0, 14 y 28 mediante la escala de Hamilton de depresión de 17 ítems (HAMD 17 ), la escala de Hamilton de ansiedad (HAS) y la escala de Impresión Clínica Global (ICG). El análisis de eficacia puso de manifiesto una reducción significativa () de la escala de Hamilton para la depresión desde el primer control (media inicial, 21,69; media final, 8,58), así como una reducción significativa de la HAS () desde su primer control (media inicial, 23,38; media final, 8,82), también es evidente al analizar los cambios en la escala ICG y los porcentajes de las reducciones superiores al 50% de la puntuación basal de la HAS. La seguridad y la tolerancia observadas fueron muy favorables, mejor que las encontradas en otros estudios. En nuestra muestra, representativa por su tamaño y características de la población general de pacientes depresivos y con ansiedad de nuestro país, la mirtazapina ha evidenciado su eficacia en el tratamiento de la ansiedad asociada a la depresión, e incluso en el subanálisis que se ha realizado comparando dos grupos de tratamiento distintos, mirtazapina ha demostrado una eficacia totalmente Correspondencia: Dr. J. Cadevall Diéguez. Centro de Salud Mental de Terrassa. Unió, 36. Terrassa. Barcelona. equiparable a las benzodiazepinas en el tratamiento de la ansiedad. Palabras clave: Mirtazapina. Efecto ansiolítico. Benzodiazepinas DIANA study. Depression with Insomnia and Anxiety: New Approach The DIANA study (Depression with Insomnia and Anxiety: New Approach) is an open, uncontrolled, observational, phase IV multicenter study designed with the main objective of evaluating the efficacy of mirtazapine in the control of anxiety related to depression. In addition, the efficacy of mirtazapine was assessed in sleep disorders also associated with depression as was drug tolerance. Outpatients diagnosed from depression with an important degree of associated anxiety were included in the study. A total of 891 patients were recruited. Analysis was performed in 885 with evaluations on days 0, 14 and 28 by the Hamilton Depression Scale of 17 items (HAMD 17 ), the Hamilton Anxiety Scale (HAS) and the Global Clinical Impression scale (GCS). The analysis of efficacy showed a significant reduction (P < 0.001) in the HAMD 17 (initial mean 21.69, end mean 8.58) as well as a significant decrease in the HAS (P < 0.001) from the first control (initial mean 23.38, end mean 8.82). These reductions were also evident on analyzing the changes in the GCI scale and the percentages of the decreases greater than 50% of the basal HAS score. The safety and tolerance of the drug was very favorable and was better than that observed in other studies. This large study in a general population of depressed patients with anxiety in Spain has shown that mirtazapine is effective in the treatment of anxiety associated with depression.furthermore, in a subanalysis comparing two different treatment groups, the efficacy of mirtazapine was found to be equivalent to that of benzodiazapines in the treatment of anxiety. Key words: Mirtazapine. Anxiolytic effect. Benzodiazepines. 175

2 PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 5, SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2001 INTRODUCCIÓN TABLA 1. Descripción de la muestra N = 885 pacientes Sexo Mujeres, n (%) 608 (69,25) Varones, n (%) 270 (30,75) Edad media (años) 47,54 ± 14,40 Enfermedad orgánica concomitante Pacientes, n (%) 347 (26,05) Sistema musculosquelético 69 (19,88) Aparato cardiovascular 57 (16,43) Tracto gastrointestinal 39 (11,24) Sistema endocrino 37 (10,66) Aparato urogenital 32 (9,22) Órganos de los sentidos 28 (7,78) Aparato respiratorio 21 (6,05) Sistema nervioso 17 (4,90) Alergias 15 (4,32) Piel 11 (3,17) Hematológico 6 (1,73) Hepático 6 (1,73) Otros 10 (2,88) Historia psiquiátrica previa Episodios depresivos previos, n (%) 480 (57,73) Duración del episodio: Dos semanas (%) 3,14 Dos semanas-1 mes (%) 22, meses (%) 49, meses (%) 11,50 Más de 1 año (%) 13,60 Intensidad de la depresión Escala de Hamilton de depresión: Valor medio (DE) 21,69 (5,46) Depresión leve (%) 22 Depresión moderada (%) 50 Depresión grave (%) 28 Intensidad de la ansiedad Escala de Hamilton de ansiedad: Ansiedad menor (%) 14,03 Ansiedad mayor (%) 85,40 La depresión es un trastorno de la afectividad, es decir, del estado de ánimo, definido como la tendencia del ser humano a imprimir una tonalidad agradable o desagradable a cada uno de los estados psíquicos, oscilando entre el placer y el sufrimiento. El concepto de depresión se reserva para un síndrome clínico caracterizado por un estado de ánimo triste, que incluye desmoralización, pérdida de la autoestima, desinterés, malhumor e incapacidad para tomar decisiones. Además de estos síntomas psíquicos se puede registrar otros físicos o somáticos, como cansancio, abatimiento, hipoactividad, anorexia, pérdida de peso, alteraciones del sueño y otros trastornos como dolores generalizados, molestias digestivas, etc. La depresión es un problema relevante en salud pública, incluso se la ha denominado el resfriado de las enfermedades psíquicas, y se considera una de las dolencias más comunes de la humanidad. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que la prevalencia de la depresión es de un 3-5%. En el curso de un año, cien millones de personas en el mundo desarrollarán una depresión, y en España alrededor de un millón y medio de individuos sufren este trastorno. De éstos, sólo un 10% llega a la consulta del psiquiatra, puesto que el resto o no se trata o lo hace en consultas no psiquiátricas. Un 10-20% de los pacientes que acuden a consultas de atención primaria presenta trastornos del estado de ánimo. La depresión conlleva un elevado coste económico no sólo en cuanto al diagnóstico, tratamiento, días de hospitalización, etc., sino también en costes indirectos, como pérdida de horas de trabajo, pago de pensiones, absentismo laboral, etc. Si se suma el importante sufrimiento personal y familiar, existen motivos más que justificados para que se dediquen a la depresión la atención y los recursos precisos. El programa de desarrollo clínico de mirtazapina ha demostrado claramente su gran eficacia en tratamientos a corto y medio plazo en pacientes hospitalizados y ambulatorios con episodios depresivos. En el curso de este programa se incluyó a más de pacientes. Diversos estudios han demostrado la eficacia antidepresiva de mirtazapina sobre placebo 8,12, equivalente a amitriptilina 9,13,14,37, clomipramina 15 y doxepina 16, y superior a trazodona 17, fluoxetina 18, paroxetina 19 y citalopram 20, eficacia equivalente a amitriptilina frente a síntomas de ansiedad y trastornos del sueño asociados a la depresión 7, así como en los trastornos psicomotores, cognitivos, vegetativos y tratamientos de continuación, lo contrario que amitriptilina y placebo, pues mantiene en la escala de Hamilton de 17 ítems una puntuación media en el grupo tratado igual o inferior a 7, lo que se define como ausencia de depresión 7. Cabe añadir que mirtazapina ha demostrado su eficacia incluso en pacientes deprimidos de edad avanzada 21,22 (tabla 1). Debido a su especificidad por determinados receptores (bloqueo de los receptores 5-HT 2 y 5-HT 3 ), mirtazapina carece prácticamente de efectos secundarios anticolinérgicos, antiadrenérgicos y los característicos de los ISRS 23, lo que confiere un destacado perfil de tolerabilidad, si se compara con los antidepresivos disponibles (amitriptilina, clomipramina, doxepina, trazodona) 23 e incluso con placebo, frente al cual sólo presentó aumento del apetito (el 11 frente al 2%), del peso (el 10 frente al 1%), somnolencia (el 23 frente al 14%), sedación (el 19 frente al 5%) y sequedad de boca (el 25 frente al 16%), sin presentar ningún otro efecto secundario con mayor incidencia en relación con placebo 23. También ha demostrado una destacada seguridad, sin inducir convulsiones en pacientes con un elevado riesgo, alterar los signos vitales ni los parámetros de laboratorio, con un 176

3 J. CADEVALL ET AL. ESTUDIO DIANA. DEPRESIÓN CON INSOMNIO Y ANSIEDAD: NUEVA APROXIMACIÓN potencial muy bajo de inducción de cambios hematológicos ocasionales y sin alteraciones electrocardiográficas en casos de sobredosis, sino sólo somnolencia 23. Estudios recientes han señalado el bajo potencial de mirtazapina para interactuar con otros fármacos, debido a que la inhibición que ejerce sobre el citocromo P450 es muy débil 38. El estudio MAR 39 revela la rapidez de acción de mirtazapina, ya que a los 7 días de tratamiento el 15,93% de los pacientes participantes en el estudio había reducido el 50% de su sintomatología depresiva con respecto al control basal (pacientes respondedores). MATERIAL Y MÉTODO Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico, observacional, abierto no controlado, con pacientes ambulatorios diagnosticados de episodio depresivo (según criterio del DSM-IV), con un grado de ansiedad asociada importante en la mayoría de la muestra, según la escala de Hamilton de ansiedad (HAS). El tratamiento recomendado a estos pacientes fue mirtazapina. En el estudio intervinieron un total de 190 psiquiatras que trabajan en centros de salud mental o consultas de psiquiatría ambulatorias distribuidas por todo el territorio nacional. Se efectuaron evaluaciones en la visita basal (día 0) y los días 14 y 28. Sujetos de estudio La muestra total estudiada fue de 891 pacientes. Todos los pacientes debían tener una edad superior a los 18 años, cumplir los criterios DSM-IV de episodio depresivo (categorías y 296.3) y tener puntuaciones basales de, como mínimo, 8 puntos en la escala de Hamilton de depresión de 17 ítems (HAMD 17 ). Entre los criterios de exclusión se encontraban mujeres embarazadas o lactantes, presencia concomitante de otro trastorno psiquiátrico como diagnóstico principal, cualquier afección, malformación o cirugía previa que interfiriera con la absorción, metabolismo o eliminación de fármacos, los pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) actual o en las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio, la participación en otro estudio en las últimas 12 semanas o la hipersensibilidad conocida al principio activo o a sus excipientes. Fármaco y dosis Los pacientes recibieron 15 mg de mirtazapina durante los primeros 4 días, y 30 mg a partir del quinto, siempre en dosis única nocturna. La dosis era ajustada en cada visita de control (días 14 y 28), en función de la clínica del paciente entre 15 y 60 mg/día. Valoración de la respuesta Para valorar la respuesta al fármaco se utilizaron en cada evaluación la HAMD 17 con el objeto de cuantificar la intensidad de la depresión. En cada control también se utilizó la HAS con el objeto de valorar la intensidad de la ansiedad. En el último control, a los 28 días de tratamiento, se pasó tanto al investigador como al paciente la escala de Impresión Clínica Global (ICG). Esta escala recoge la valoración de las características del tratamiento por parte del médico y el paciente, a quienes se interroga sobre el estado de la enfermedad con ocho posibles respuestas cerradas: Para el médico: valoración del paciente con respecto a su estado inicial. Respuestas posibles: ha mejorado mucho ; ha mejorado bastante ; ha mejorado mínimamente ; sin cambios ; ha empeorado mínimamente ; ha empeorado bastante ; ha empeorado mucho, o no evaluable (pérdida del paciente). Para el paciente: valoración de su estado con respecto a su estado inicial. Respuestas posibles: he mejorado mucho ; he mejorado bastante ; he mejorado mínimamente ; sin cambios ; he empeorado mínimamente ; he empeorado bastante ; he empeorado mucho, o no evaluable (pérdida del paciente). El estudio se realizó de manera que cualquier acontecimiento adverso pudiera ser detectado y registrado. Se definió acontecimiento adverso como cualquier nuevo signo o síntoma preexistente al inicio del estudio, pero que aumentase su gravedad o frecuencia durante el período del estudio (figs. 1 y 2). Duración el estudio El período del estudio comprendió el tiempo desde la visita basal hasta el final del estudio (día 28) o hasta la última visita, si hubo finalización prematura. Durante ese período los pacientes fueron evaluados en dos ocasiones (días 14 y 28), además de en la visita basal. Análisis estadístico Se realizó un estudio descriptivo de las características basales de la muestra. Las técnicas interferenciales empleadas han sido el análisis de la variancia de medidas repetidas con un factor intraindividuos (la evolución temporal, es decir, las variaciones para cada individuo entre los tres controles). Se ha ,25% Completado satisfactoriamente 15,75% Abandonos Fig. 1. A partir de la información contenida en las Hojas de fin de tratamiento, el 84% de la muestra completó satisfactoriamente el estudio. 177

4 PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 5, SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2001 Acontecimientos adversos 6,28% tomado el criterio de definir como significativos aquellos contrastes en los que el valor de p era menor de 0,05; es decir, hemos tomado como nivel de significación el 5%. En caso de existir diferencias en el factor intraindividuos, se ha procedido a la realización de las comparaciones múltiples correspondientes entre el control basal y los otros dos controles. RESULTADOS n = 124 (15,75%) Fig. 2. Motivos de abandono. Otros 9,47% Voluntarios Remisión sintomatología Pérdidas de seguimiento Etc. Se incluyó a 891 pacientes, con un porcentaje superior de mujeres (2/1), una edad media (desviación estándar [DE]) de 47,54 (14,22) años y un porcentaje de patología orgánica concomitante (26,05%). Las características principales de la muestra se exponen en la tabla 1. Hubo un total de 124 abandonos (15,75%), aunque sólo fueron debidos a acontecimientos adversos un 6,28%. Si se analiza cada uno de los ítems de la escala comparando cada visita respecto al valor basal, se observa que para todos ellos la reducción de la puntuación resulta estadísticamente significativa (), ya desde la visita correspondiente a la segunda semana. En el análisis de la eficacia se observó una reducción significativa de la HAMD 17 desde el primer control (fig. 3 y tabla 2). Pacientes Pacientes Meses Fig. 3. Valores medios de la escala de depresión de Hamilton de 17 ítems. Valores medios en cada control. El valor medio inicial de la HAMD 17 fue de 21,87 mientras que su valor en el último control fue de 8,58. La reducción se daba en todos los ítems (), entre los que hay que destacar la importante reducción de los ítems de insomnio ya en el primer control. Desde el primer control (14 días de tratamiento), así como en el realizado a los 28 días (control final), se aprecia una mejoría sintomática del insomnio, y no sólo del propiamente asociado a la depresión, es decir del insomnio medio (también llamado de segunda hora), sino en todos los subtipos de insomnio. Si se analiza la evolución de la sintomatología ansiosa de los participantes, se comprueba que del 85,40% de la muestra que presenta ansiedad mayor en el inicio del estudio, en el último control, sólo se observa esta afección en un 15% de los pacientes (figs. 4-8). En el análisis de la eficacia se observó una reducción significativa () de la HAS desde el primer control. El valor medio inicial de la HAS fue de 23,38 mientras su valor en el último control fue de 8,82. En el análisis de la evolución del porcentaje de pacientes con buena respuesta, es decir, con una disminución del 50% de su sintomatología con respecto al valor basal, se pone de manifiesto que el porcentaje de respondedores al tratamiento ya en la segunda semana es del 31,87% y a las 4 semanas del 74,12%. En la escala de impresión clínica global, la valoración de los especialistas y de los pacientes sobre el resultado del tratamiento demuestra una clara tendencia a evaluar de una misma forma el resultado de los 28 días de terapia, hallándose el mayor porcentaje de valoraciones TABLA 2. Resumen de la evolución de las puntuaciones de la escala de Hamilton Ítem Basal Día 14 Día Humor deprimido 2,52 1,79 1,09 2. Sentido de culpabilidad 1,28 0,94 0,55 3. Intención suicida 1,02 0,60 0,26 4. Insomnio temprano 1,52 0,67 0,38 5. Insomnio medio 1,15 0,54 0,30 6. Insomnio tardío 1,11 0,51 0,27 7. Trabajo 2,26 1,66 1,08 8. Inhibición 1,05 0,71 0,48 9. Agitación 1,00 0,64 0, Ansiedad psíquica 2,02 1,30 0, Ansiedad somática 1,74 1,19 0, Síntomas somáticos gastrointestinales 0,96 0,56 0, Síntomas somáticos generales 1,28 0,91 0, Interés por el sexo 0,91 0,72 0, Hipocondría 1,02 0,68 0, Conciencia de enfermedad 0,28 0,16 0, Pérdida de peso 0,60 0,14 0,06 Total 21,69 13,70 8,58 178

5 J. CADEVALL ET AL. ESTUDIO DIANA. DEPRESIÓN CON INSOMNIO Y ANSIEDAD: NUEVA APROXIMACIÓN INSOMNIO INICIAL 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 ( 55,82%) ( 75,21%) PUNTUACIÓN TOTAL ESCALA DE HAMILTON DE ANSIEDAD 1% 14% 85% p < 01 p < 01 40% 43% 51% 34% 17% 15% No ansiedad Ansiedad menor Ansiedad mayor Fig. 4. Evolución de la puntuación media del insomnio inicial según la escala de Hamilton en cada control. Fig. 7. Puntuación total en la escala de Hamilton de ansiedad durante el estudio. INSOMNIO MEDIO EVOLUCIÓN ESCALA DE HAMILTON DE ANSIEDAD 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 ( 52,71%) ( 73,70%) 25, ,00 1 5,00 23,38 14,63 8,82 Fig. 5. Evolución de la puntuación media del insomnio medio, según la escala de Hamilton en cada control. Fig. 8. Evolución de la puntuación media de la ansiedad según la escala de Hamilton en cada control. INSOMNIO TARDÍO 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 ( 54,45 %) ( 73,95%) Fig. 6. Evolución de la puntuación media del insomnio tardío, según la escala de Hamilton en cada control. en los ítems ha mejorado bastante y ha mejorado mucho. En el análisis de tolerancia en conjunto, el 26,02% de pacientes presentó algún acontecimiento adverso, cuya TABLA 3. Porcentaje de acontecimientos adversos Acontecimientos adversos Porcentaje Sedación 8,24 Aumento de peso 3,50 Patología gastrointestinal 3,27 Mareos 2,59 Alteraciones psiquiátricas 2,14 Algias 1,69 Sequedad de boca 1,24 Patología infecciosa concomitante 0,79 Ansiedad 0,67 Insomnio 0,56 Alteraciones circulatorias 0,56 Temblores 0,22 Alteraciones del sensorio 0,22 Edemas 0,22 Reacción exantemática 0,11 Total 26,02 intensidad fue considerada leve en la mayoría de los casos, y sólo el 6,28% fue causa de abandono o retirada del estudio. Los acontecimientos adversos recogidos se exponen en la tabla

6 PSIQUIATRÍA BIOLÓGICA. VOLUMEN 8, NÚMERO 5, SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2001 IMPRESIÓN CLÍNICA GLOBAL (MÉDICO-PACIENTE) No evaluable Ha empeorado mucho Ha empeorado bastante Ha empeorado mínimamente Sin cambios Ha mejorado mínimamente Ha mejorado bastante Ha mejorado mucho % Médico Paciente Fig. 9. Impresión clínica global del tratamiento. 25, ,00 1 5,00 DISCUSIÓN () Ansiolíticos + Mirtazapina Mirtazapina () Fig. 10. Evolución de la puntuación media según la escala de Hamilton para la ansiedad de los dos grupos de tratamiento en todos los controles. La mirtazapina, compuesto antidepresivo de acción dual, noradrenérgica y serotoninérgica (NaSSA), ha demostrado tener eficacia clínica y seguridad en diversos estudios controlados, tanto frente a placebo como frente a otros antidepresivos activos. La eficacia clínica de mirtazapina se ha ensayado en múltiples condiciones, en pacientes ingresados y en pacientes ambulatorios, con resultados satisfactorios utilizando dosis medias de 15 y 45 mg/día (fig. 9). El estudio presentado, prospectivo multicéntrico, observacional y no controlado, intenta comprobar la eficacia y la tolerancia de mirtazapina en las depresiones con un componente ansioso importante. Según los datos obtenidos, mirtazapina resultó eficaz a una dosis media de 30 mg/día, usada durante 28 días, disminuyendo la intensidad de la depresión y de la ansiedad ya desde el primer control. También disminuyó significativamente el valor medio de la HAMD 17 desde 21,87 hasta 13,67, con un valor medio final de 8,58; asimismo, se observó una disminución de la HAS, desde 23,38 hasta 14,63, con un valor medio final de 8,82. Un dato importante de este estudio ha sido la posibilidad de realizar un subestudio con todos aquellos pacientes que fueron incluidos en el estudio, que tomaban benzodiazepinas, las cuales no les fueron retiradas. Se dividieron a los pacientes en dos grupos de tratamiento: un grupo tratado sólo con mirtazapina (n = 396) y otro con mirtazapina más ansiolíticos (n = 393). Los controles efectuados y el período de tratamiento han sido los del estudio DIANA. El total de pacientes que han participado en este subanálisis ha sido de 789. Para los dos grupos de tratamiento se ha valorado la ansiedad mediante la HAS. Se realizaron dos controles a ambos grupos, uno a los 14 días de tratamiento y otro a los 28, efectuándose asimismo una visita basal en la que se valoró el grado de ansiedad que presentaba cada paciente (tabla 3). En la figura 10 se muestran los resultados del subanálisis, en la que se observa claramente que el comportamiento de los dos grupos de tratamiento, en cuanto al control de la ansiedad, es completamente paralelo y superponible. La intensidad de la disminución de la sintomatología ansiosa se consigue por igual en ambos grupos de tratamiento, tomen o no ansiolíticos como medicación concomitante. A la vista de los resultados presentados, puede concluirse que en una muestra, representativa por su tamaño y características de la población general de pacientes con depresión y un alto grado de ansiedad de nuestro país, tratados con mirtazapina, se obtiene una rápida mejoría de su sintomatología tanto ansiosa como depresiva, evidenciada tanto por la HAS como por la HAMD 17. Aunque la confirmación del efecto ansiolítico demostrado (equiparable a las benzodiazepinas), requiere un análisis más exhaustivo, utilizando análisis de patrones de respuesta, de tiempo de latencia o de supervivencia. La alta eficacia de mirtazapina se ha acompañado de una buena tolerancia, lo que hace de mirtazapina un antidepresivo seguro y eficaz. BIBLIOGRAFÍA 1. Üstün TB, Sartorius N. Public health aspects of anxiety and depressive disorders. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: Weissman MM, Leaf PJ, Tischler GI et al. Affective disorders in five United States communities. Psychol Med 1988; 18: Ormel J, Von Korff M, Üstün TB et al. The association of psychological illness and functional disability: replication across 15 general health care settings in a multicentre, international study. En: The Sixth Annual NIMH International Research Conference on Primary Care Mental Health Research: Concepts, Methods and Obstacles. Washington DC: NIMH, Kind P, Sorenson J. The cost of depression. J Clin Psychiatry 1993; 54: Frank E, Kupfer DJ, Thase M. New psychopharmacologic and psychotherapeutic strategies for long-term treatment of mood 180

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