Seguridad cardiovascular de venlafaxina retard en pacientes depresivos. Un estudio de farmacovigilancia

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1 ORIGINALES Seguridad cardiovascular de venlafaxina retard en pacientes depresivos. Un estudio de farmacovigilancia E. Baca Baldomero a, S. Cervera Enguix b y Grupo de Estudio Teseo a Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España. b Servicio de Psiquiatría. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Navarra. España. FUNDAMENTO: Los efectos indeseables de los fármacos antidepresivos sobre el sistema cardiovascular pueden complicar los tratamientos antidepresivos a largo plazo. Se pretende evaluar la seguridad cardiovascular de la venlafaxina retard en pacientes con trastornos depresivos. PACIENTES Y MÉTODOS: Análisis sobre la seguridad cardiovascular realizado a partir de los datos extraídos de un estudio abierto, observacional y prospectivo llevado a cabo por 882 médicos de atención primaria. Se incluyó en el estudio a pacientes de años y sintomatología depresiva susceptible de tratamiento, con una puntuación mínima en la escala de Hamilton para la depresión (HAM-D 17 ) de 14. Venlafaxina retard se administró en dosis de 75 o 150 mg/día durante 24 semanas. Se realizaron exámenes físicos completos con toma de constantes vitales. RESULTADOS: Se analizan los datos de pacientes, 493 de los cuales presentaban hipertensión arterial basal controlada con fármacos. El tratamiento con venlafaxina retard no produjo modificaciones clínicamente relevantes en la presión arterial sistólica, diastólica y en la frecuencia cardíaca, en comparación con los datos basales. Mientras que en los pacientes previamente hipertensos la presión arterial sistólica y diastólica disminuyó durante el estudio de forma significativa (p < 0,0001), en los pacientes normotensos la presión arterial sistólica se incrementó en 0,3 ± 10,5 mmhg (p = 0,046) y la diastólica en 0,1 ± 7,6 mmhg (p = 0,323), manteniéndose dentro de los límites normales. CONCLUSIONES: Venlafaxina retard, en dosis de mg/día, no ejerce una influencia destacada en las cifras tensionales y en la frecuencia cardíaca. Palabras clave: Depresión. Seguridad cardiovascular. Venlafaxina retard. Este estudio ha sido promovido por Wyeth Farma, S.A. Cardiovascular safety of venlafaxine retard in patients with depression. A pharmacovigilance study BACKGROUND: The undesirable effects of antidepressants on the cardiovascular system can complicate long-term antidepressant treatment. The aim of this study was to evaluate the cardiovascular safety of venlafaxine retard in patients with depressive disorders. PATIENTS AND METHODS: The cardiovascular safety of venlafaxine retard was analyzed in an open, observational, prospective study performed by 882 primary care physicians. Patients aged 18 to 70 years with treatment-susceptible depressive disorders and a minimum Hamilton Depression Scale (HAM-D 17 ) score of 14. Venlafaxine retard was administered at a dose of 75 or 150 mg per day for 24 weeks. Complete physical examinations with measurement of vital signs were performed. RESULTS: Data from 4,320 patients were analyzed. Of these, 493 had pharmacologically controlled hypertension at baseline. Treatment with venlafaxine retard produced no clinically relevant modifications in systolic or diastolic blood pressure or cardiac frequency compared with baseline data. In patients with prior hypertension, systolic and diastolic blood pressure significantly decreased throughout the study period (p < ), while in normotensive patients systolic blood pressure increased by 0.3 ± 10.5 mmhg (p = 0.046) and diastolic pressure increased by 0.1 ± 7.6 mmhg (p = 0.323), remaining within normal limits. CONCLUSIONS: Venlafaxine retard at doses of between 75 and 150 mg/day does not have a notable influence on blood pressure or cardiac frequency. Key words: Depression. Cardiovascular safety. Venlafaxine retard. Correspondencia: C. García Calvo. Wyeth Farma, S.A. Crta. N-I, km 23. Desvío Algete, km San Sebastián de los Reyes. Madrid. España. Correo electrónico: garciacc@wyeth.com 9 Psiq Biol. 2005;12(2):

2 INTRODUCCIÓN Los trastornos depresivos muestran una prevalencia de aproximadamente un 3-5% en la población general. Esta cifra aumenta hasta alrededor de un 10-20% entre las personas que acuden a un centro de atención primaria por cualquier motivo 1-3 y hasta el 20% en los pacientes con enfermedades físicas crónicas, como la enfermedad cardiovascular 4. El potencial de la farmacoterapia en la depresión había estado limitado por el hecho de que los agentes disponibles, aunque eficaces, se asociaban con frecuencia con efectos adversos molestos y a veces graves, muchos de los cuales afectaban al sistema cardiovascular 5. La actuación no selectiva de muchos de estos agentes en varios sistemas de neurotransmisión se ha asociado, en consecuencia, con la aparición de múltiples efectos adversos de tipo colinérgico, histaminérgico y adrenérgico. En este sentido, los efectos indeseables de los fármacos antidepresivos en el sistema cardiovascular (incrementos o descensos de la presión arterial clínicamente significativos, arritmias y alteraciones de la conducción) pueden complicar los tratamientos antidepresivos a largo plazo. Estos efectos adversos son más frecuentes con los antidepresivos tricíclicos, pero se han descrito en la mayoría de los fármacos antidepresivos 6. La aparición de efectos adversos es una de las razones más habituales para el incumplimiento terapéutico y, en consecuencia, para la persistencia de los síntomas depresivos. La importancia de este hecho radica en las consecuencias fatales que derivan del tratamiento ineficaz de los trastornos afectivos: la depresión es el principal factor de riesgo para el suicidio 7-12 y la persistencia de la sintomatología depresiva se asocia con una escasa adaptación social, familiar y laboral 13. La venlafaxina es un fármaco que ejerce una potente inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina La venlafaxina, al contrario que los antidepresivos tricíclicos, no actúa sobre los receptores muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos. La formulación retard de la venlafaxina, además de permitir una administración única diaria y, por tanto, un mayor cumplimiento, disminuye los picos postabsortivos, lo que se asocia con un menor número o intensidad de efectos indeseables y con una mejor tolerabilidad 17. Debido a su débil inhibición de las diversas isoformas del citocromo P-450, no es previsible la aparición de interacciones de tipo farmacocinético clínicamente relevantes. Por otro lado, su mínima fijación a las proteínas plasmáticas hace que las interacciones medicamentosas a través de este mecanismo de desplazamiento sean improbables 18. En lo que respecta a la eficacia, los resultados de estudios controlados han demostrado que la eficacia de la venlafaxina es equivalente o superior a la de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de la depresión y se obtienen porcentajes de remisión para la venlafaxina retard significativamente superiores a los obtenidos con ISRS y placebo 25,26, Asimismo, la venlafaxina ostenta una demostrada eficacia en el tratamiento de pacientes hospitalizados con melancolía y en sujetos depresivos de edad avanzada 21,23, El fármaco ejerce un efecto dosis-dependiente y no se requiere un ajuste de la dosis en individuos de edad avanzada 36. La venlafaxina parece causar un incremento dosisdependiente en las cifras tensionales en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con el fármaco, aunque sin que se observen episodios de hipotensión ortostática ni alteraciones de la conducción cardíaca clínicamente significativos. Los estudios con este agente en pacientes deprimidos con enfermedades cardiovasculares previas son reducidos y con tamaños muestrales pequeños, lo que resta poder estadístico al análisis 5,6. Por este motivo, nos proponemos evaluar la seguridad cardiovascular de la venlafaxina retard en una amplia población de pacientes adultos con trastorno depresivo, con o sin antecedentes cardiovasculares. PACIENTES Y MÉTODOS Se trata de un análisis sobre la seguridad cardiovascular del tratamiento con venlafaxina retard en pacientes adultos con trastorno depresivo. Para ello se han analizado indicadores de seguridad cardiovascular, tales como la presión arterial y la frecuencia cardíaca, obtenidos a partir de los datos extraídos de un estudio observacional, prospectivo, abierto y multicéntrico, realizado en España en 882 centros de atención primaria, cuyos objetivos eran la valoración de la eficacia y seguridad del tratamiento con venlafaxina retard en un total de pacientes adultos con depresión 37. Se incluyó en el estudio a pacientes ambulatorios con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años, de ambos sexos, con sintomatología depresiva susceptible de tratamiento según observación clínica y con una puntuación mínima de 14 en la escala de Hamilton para la depresión de 17 ítems (HAM-D 17 ) 38. Entre los criterios de exclusión se encontraban la hipersensibilidad conocida a venlafaxina, el uso de psicofármacos o fármacos con posible efecto psicoactivo en la semana previa al inicio del estudio y la presencia de una enfermedad grave cardíaca, hepática, renal o infecciosa, o de hipertensión arterial (HTA) no controlada mediante tratamiento farmacológico. Se permitió el uso de lorazepam (hasta 4 mg/día) u oxazepam (hasta 30 mg/día). Diseño del estudio En la evaluación inicial (visita 1) se realizaron una historia clínica completa y un examen físico con toma de constantes vitales, valorándose el cumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión en el estudio. Se inició el tratamiento con ven- 34 Psiq Biol. 2005;12(2):

3 TABLA 1. Características sociodemográficas y clínicas de la población evaluada. Visita basal Parámetros evaluados Población HTA (n = 493) Sin HTA (n = 3.827) Total (n = 4.320) Sexo, n (%) Varones 136 (28) (28,9) (28,8) Mujeres 350 (72) (71,1) (71,2) Edad media, años, media ± DE 59,7 ± 8,1 47,6 ± 12,1 49 ± 12 Peso, kg, media ± DE 74 ± 11,5 69 ± 11,1 70,1 ± 14,1 IMC, media ± DE 28 ± 4,2 25,5 ± 3,8 25,8 ± 3,9 PAS, mmhg, media ± DE 145 ± ± ± 14,9 PAD, mmhg. media ± DE 85 ± 8 77 ± 9 78,1 ± 9,1 FC, lat/min, media ± DE 77 ± 8 75 ± 8 75,5 ± 8,2 Medicación concomitante, n (%) 484 (98,2) (41,6) (48) HAM-D 17 total, media ± DE Valoración global, n (%) 21,9 ± 4,9 21,6 ± 5,1 21,6 ± 5,1 Bueno 53 (10,8) 345 (9,1) 398 (9,3) Regular 214 (43,7) (47) (46,7) Malo 223 (45,5) (43,8) (44) Dosis de venlafaxina retard, n (%) 75 mg/día 470 (95,3) (95,8) (95,8) 150 mg/día 23 (4,7) 159 (4,2) 182 (4,2) IMC: índice de masa corporal; DE: desviación estándar; HTA: hipertensión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC: frecuencia cardíaca; HAM-D 17 : escala de Hamilton para la depresión de 17 ítems. lafaxina retard en cápsulas, con una dosificación recomendada de 75 mg/día, que podría ajustarse en función de la respuesta, la clínica y la tolerancia. El tratamiento con el fármaco duró 24 semanas. En las evaluaciones posteriores, a las 4, 8 y 24 semanas (visitas 2, 3 y 4, respectivamente), se realizaron exámenes físicos completos con toma de constantes vitales. Análisis estadístico Las variables del estudio se describieron utilizando la media y la desviación estándar para las variables numéricas y las frecuencias absolutas y relativas, en porcentaje, para las variables categóricas (nominales u ordinales). La evolución durante el estudio se evaluó mediante análisis de la varianza (ANOVA) para medidas repetidas y se utilizó la prueba de la t de Student para la comparación de subgrupos. Las comparaciones entre grupos para las variables nominales y ordinales se realizaron por medio de las pruebas de asociación de Pearson o exacta de Fisher. Todos los contrastes fueron bilaterales y se consideraron significativos los valores de p 0,05. Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico SPSS versión 9.0. RESULTADOS Para el análisis de seguridad cardiovascular se analiza una muestra formada por pacientes adultos diagnosticados de depresión e incluidos en el análisis de efectividad por intención de tratar del estudio observacional. La edad media de los pacientes fue de 49 ± 12 años (rango, años; mediana, 50 años), con una proporción de mujeres superior a la de varones (71,2 frente a 28,8%). El 38,5% de los pacientes presentaba 11 enfermedades concomitantes, entre las que destacaba la HTA con 493 casos (11,4%), mientras que pacientes (48,1%) tomaban alguna medicación concomitante en el momento de la inclusión en el estudio. Un 95,8% de los pacientes inició el estudio con dosis de 75 mg/día y el 4,2% restante con dosis de 150 mg/día. En la visita final, el 87% de los pacientes mantenía dosis de 75 mg/día de venlafaxina retard. En la tabla 1 se resumen las principales características basales de la población analizada. El tratamiento con venlafaxina retard durante 24 semanas no produjo modificaciones clínicamente relevantes en la presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) y en la frecuencia cardíaca (FC), en comparación con los datos basales (tabla 2). Al evaluar específicamente la influencia del tratamiento con venlafaxina retard en las cifras tensionales durante el estudio, se observa que las medias de PAS y PAD disminuyeron de forma significativa con respecto a la visita inicial (p < 0,0001; p < 0,0001 y p = 0,015 para la PAS de las visitas 2, 3 y 4, respectivamente; p < 0,001, p < 0,001 y p = 0,041 para la PAD de las visitas 2, 3 y 4, respectivamente), aunque manteniéndose dentro de niveles normales. La FC fue significativamente menor en las visitas 2, 3 y 4 (p < 0,0001) que en la visita inicial, manteniéndose dentro de los valores normales. Las PAS y PAD medias de los pacientes que comenzaron con una dosis alta del fármaco no se modificaron más significativamente que las de los que lo hicieron con dosis baja (p = 0,723; p = 0,340; p = 0,749, y p = 0,125 en las visitas inicial, segunda, tercera y final, respectivamente, para la PAS; p = 0,450; p = 0,350; p = 0,824, y p = 0,225 en las visitas Psiq Biol. 2005;12(2):

4 TABLA 2. Parámetros cardiovasculares en la población evaluada Parámetros evaluados Población Total (n = 4.320) HTA (n = 493) Sin HTA (n = 3.827) PAS, mmhg Inclusión 131 ± 14,9 145 ± ± 14 Semana 4 130,5 ± 13,4 142 ± ± 13 Semana ± 12,7 139 ± ± 12 Semana ,5 ± 12,2 139 ± ± 12 PAD, mmhg Inclusión 78,1 ± 9,1 85 ± 8 77 ± 9 Semana 4 77,7 ± 8,4 84 ± 8 77 ± 8 Semana 8 77,6 ± 7,8 83 ± 7 77 ± 8 Semana 24 77,8 ± 7,7 82 ± 7 77 ± 8 FC, lat/min Inclusión 75,5 ± 8,2 77 ± 8 75 ± 8 Semana 4 74,8 ± 7,3 76 ± 8 75 ± 7 Semana 8 74,5 ± 7 76 ± 7 74 ± 7 Semana 24 74,4 ± 6,8 76 ± 7 74 ± 7 PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC: frecuencia cardíaca; HTA: hipertensión arterial. Los datos expresan la media ± desviación estándar. inicial, segunda, tercera y final, respectivamente, para la PAD). Mientras que en los pacientes previamente hipertensos la PAS y la PAD disminuyeron de forma significativa durante el estudio (p < 0,0001, en ambos casos), en los pacientes sin hipertensión se produjo un incremento durante el mismo período (p = 0,046 en la PAS y p = 0,323 en la PAD). El descenso medio de la presión arterial en los pacientes hipertensos fue de 6,01 ± 10,9 y 3,1 ± 7,8 mmhg para la PAS y la PAD, respectivamente, mientras que la media del incremento tensional en los pacientes previamente normotensos fue de 0,3 ± 10,5 y 0,1 ± 7,6 mmhg para la PAS y la PAD, respectivamente (tabla 2). Se documentaron 2 casos de HTA, de gravedad leve-moderada, y un caso de cardiopatía hipertensiva de intensidad grave. DISCUSIÓN La venlafaxina ejerce un efecto dosis-dependiente sobre la presión arterial. Se ha descrito que las dosis elevadas pueden producir un discreto incremento de la presión arterial, mientras que con dosis < 200 mg/día, las elevaciones tensionales clínicamente significativas ocurren con una frecuencia similar a la de placebo 5,6,39. Los resultados de un metaanálisis de pacientes procedentes de ensayos clínicos en los que se comparaba venlafaxina con imipramina y/o placebo muestran que la incidencia de elevaciones en la PAS sólo es clínica y estadísticamente significativa con dosis muy elevadas de venlafaxina, > 300 mg/día 40. Por otra parte, no se han comunicado elevaciones significativas de la presión arterial en pacientes con depresión resistente tratados con dosis altas ( mg/día) de venlafaxina retard 41, ni en pacientes con depresión resistente tratados con una combinación de venlafaxina retard y clomipramina o imipramina 42. Como ya hemos mencionado con anterioridad, en este estudio observacional la venlafaxina retard fue un fármaco efectivo para el tratamiento de la sintomatología depresiva de los pacientes ambulatorios 37. Los datos procedentes de este análisis sobre seguridad cardiovascular muestran que el tratamiento con venlafaxina retard no ejerce una influencia destacada sobre las cifras tensionales y la FC de los pacientes con trastorno depresivo incluidos en este estudio, muchos de ellos polimedicados y con otras enfermedades concomitantes. La dosis utilizada en este estudio, mg/día, es la habitual en el ámbito de la atención primaria. La venlafaxina retard redujo de manera significativa, aunque dentro de los valores normales, las medias de PAS, PAD y FC. Al analizar específicamente al grupo de pacientes con HTA de base no se observaron elevaciones clínicamente significativas de los valores medios de presión arterial (antes bien, se registró en ellos una reducción en las presiones arteriales medias) y sólo se detectó una ligera elevación en la PAS de los pacientes sin HTA previa (p = 0,046). El incremento tensional medio en este grupo fue de 0,1 ± 7,6 mmhg para la PAD y de 0,3 ± 10,5 mmhg para la PAS, muy inferior al considerado como clínicamente significativo; es decir, incrementos 15 y 105 mmhg en la PAD y 20 y 180 mmhg en la PAS 6,39. Solamente se comunicaron 2 casos de HTA, de gravedad leve-moderada, y 1 caso de cardiopatía hipertensiva de intensidad grave. La ausencia de efecto en la presión arterial en los pacientes hipertensos incluidos en este estudio ha sido re- 36 Psiq Biol. 2005;12(2):

5 ferida por otros autores 40. En uno de los estudios evaluados se comunica una ausencia de incrementos destacados de la presión arterial tras el tratamiento con venlafaxina en pacientes que tomaban fármacos antihipertensivos o que presentaban cifras basales de PAD > 90 mmhg 6. En otro estudio observacional en el que se incluía a sujetos deprimidos con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares concurrentes (antecedentes de accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica, HTA, etc.), la administración de dosis de venlafaxina de mg/día no produjo elevaciones de la presión arterial clínica ni estadísticamente significativas, así como tampoco diferencias entre las presiones de los pacientes de menor edad (< 65 años) y los de edad avanzada ( 65 años) 5. La seguridad de la combinación de tratamientos antihipertensivos preexistentes con venlafaxina retard podría explicarse por su débil actividad inhibidora de las diversas isoformas del citocromo P-450, así como por su unión muy baja (< 30%) a las proteínas plasmáticas, con un bajo potencial de interacciones medicamentosas 18. En conclusión, venlafaxina retard, en el rango de dosis administradas en este estudio, no ejerce una influencia sustancial en los valores medios de la presión arterial en los sujetos deprimidos, tanto normotensos como con HTA controlada previa. BIBLIOGRAFÍA 1. Sartorius N. The economic and social burden of depression. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 15: Murray CJ, López AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349: Sartorius N. The use of public health approaches in mental health programmes. Int Clin Psychopharmacol 1999;14 3 Suppl:1S Lesperance F, Frasure-Smith N. 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