RELACIÓN ENTRE VALORES DE LA SEROTONINA PLAQUETARIA Y LA RESPUESTA A LA MEDICACIÓN ANTIDEPRESIVA.

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1 RELACIÓN ENTRE VALORES DE LA SEROTONINA PLAQUETARIA Y LA RESPUESTA A LA MEDICACIÓN ANTIDEPRESIVA. Gustavo Vazquez; Hans Spatz. Centro de Psiquiatría Biológica. Buenos Aires. Argentina KEYWORDS: Platelet serotonin, Antidepressants, IRSS, Adverse effects, Efficacy. RESUMEN: Objetivo: Existen comprobadas similitudes entre el sistema de transporte de la serotonina (5-HT) hacia sus sitios de almacenamiento tanto en las plaquetas como en las terminales nerviosas. Asimismo, son numerosos los reportes que demostrarían una disminución del acoplamiento al transportador plaquetario de serotonina en la depresión. Pese a ello, existen pocos estudios publicados en la literatura internacional en relación a los valores de 5-HT plaquetaria y la respuesta terapéutica a los antidepresivos inhibidores de los procesos de recaptación de 5-HT. En el presente estudio se investigó la relación entre los valores de 5-HT plaquetaria basal en pacientes depresivos, la respuesta terapéutica y la aparición de efectos colaterales de acuerdo al tipo de medicamento antidepresivo administrado. Métodos: se estudiaron 56 pacientes con trastorno depresivo mayor a los que se les determinó la 5-HT plaquetaria basal. Posteriormente fueron medicados con distintos antidepresivos exclusivamente de acuerdo al criterio médico emergente de su sintomatología. Finalmente se investigó de manera retrospectiva la tolerancia inicial y la respuesta terapéutica en relación a los valores de 5-HT. Resultados: se constató que en los pacientes con valores basales de 5-HT inferiores a 200 ng/109 plaquetas fue necesario modificar el tratamiento por sufrir todos ellos severos efectos colaterales cuando la medicación aplicada perteneció al grupo de los IRSS. Antidepresivos con otros mecanismos de acción no presentaron este inconveniente. Por otra parte, pudimos confirmar observaciones de otros autores en relación a una respuesta insuficiente a los IRSS en dosis convencionales en aquellos pacientes cuya 5-HT plaquetaria se encontraba por encima del valor máximo normal. Los pacientes con 5-HT plaquetaria intermedia reaccionaron a la medicación con IRSS en la forma prevista acorde a las estadísticas correspondientes. Conclusiones: De confirmarse estas observaciones en una casuística con un mayor número de 7º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Febrero Psiquiatria.com -1-

2 casos, el valor de la 5-HT basal podría constituir un elemento de valor para la elección de la terapia psicofarmacológica en el tratamiento de las enfermedades depresivas. Introducción Debido a la existencia de las comprobadas similitudes entre el sistema de transporte de la serotonina (5-HT) hacia sus sitios de almacenamiento tanto en las plaquetas como en las terminales nerviosas (1) son muy numerosos los estudios realizados a nivel periférico, especialmente en lo que se refiere al bindig plaquetario de la 5-HT, para detectar probables anomalías que pudiesen afectar a este sistema en pacientes psiquiátricos y estudiar también la acción de los psicofármacos inhibidores de los procesos de recaptación de la serotonina. Pese a ello, existen pocos estudios sobre el valor médico en lo que hace a la medición directa de la 5-HT plaquetaria. Pérez et al. (2) han reportado que pacientes no medicados que sufren de depresión mayor y que se caracterizan por un alto contenido de serotonina (5-HT) plaquetaria presentan una respuesta pobre al tratamiento con antidepresivos que actúan sobre el sistema serotoninérgico. Figueras et al. (3) hicieron una observación similar utilizando paroxetina como antidepresivo encontrando que el porcentaje no respondedores era significativamente menor en pacientes con valores de 5-HT plaquetaria entre 800 y 900 ng/109 frente a aquellos con valores inferiores a este valor de corte. Celada et al. refirieron a una observación similar aplicada a la fluvoxamina (4) Por su parte Goonick y Kumar (5) en un estudio retrospectivo afirman no encontrar diferencias en la respuesta terapéutica en 10 de 65 pacientes cuyos valores de 5-HT plaquetaria se encontraban dentro de este rango elevado o eran superiores atribuyendo esta discordancia a diferencias metodológicas ya sea en la duración del tratamiento, tratamientos complementarios o diferencias en la técnica de medición de la 5-HT plaquetaria. La existencia de este tipo de discordancias bioquímico-clínicas es un hecho frecuente en el campo de la psiquiatría biológica y pueden ser atribuidas a diferencias individuales en el criterio de selección de los pacientes que frecuentemente están basados en conceptos diagnósticos disímiles. En nuestro caso en particular (6) hemos podido observar diferencias muy marcadas en la concentración de la 5-HT plaquetaria en pacientes psiquiátricos vírgenes de medicación, provenientes de distintos centros médicos con diagnóstico de depresión, cuando fueron comparadas con los valores obtenidos en un grupo de controles normales. Esto nos permitió concluir que pacientes con un diagnóstico similar pueden cursar la enfermedad con valores ya sea normales o anormales de 5-HT plaquetaria, lo que eventualmente podría llevar a una futura subclasificación bioquímica de las depresiones clínicas De todos modos, el registro de la presencia de valores llamativamente bajos o por el contrario, llamativamente elevados de 5-HT plaquetaria hace necesario un estudio mas exhaustivo a los fines de establecer si este parámetro bioquímico puede ser útil como un marcador de tratamiento farmacológico frente al tan intensivo uso actual de los ISRS. A tales efectos, en el presente trabajo hemos abordado este tema desde un punto de vista mas pragmático que el habitual para este tipo de ensayos: se estudió a lo largo de 12 meses un número elevado de pacientes psiquiátricos que fueron evaluados clínicamente y medicados exclusivamente de acuerdo a su sintomatología y al criterio médico emergente de la misma. Se determinó la 5-HT plaquetaria siendo los datos archivados por separado. Pasado este período se analizó la evolución de los pacientes, su respuesta clínica a los distintos tratamientos y se analizaron los valores de 7º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Febrero Psiquiatria.com -2-

3 5-HT plaquetaria para determinar la existencia o no de una relación entre las respuestas farmacológicas y los valores determinados. Material y Métodos Sujetos En total se evaluaron 56 pacientes ambulatorios que padecían sintomatología depresiva. Todos ellos fueron entrevistados por dos psiquiatras experimentados y se realizó el diagnóstico psiquiátrico según el Manual Estadístico de Diagnóstico americano (DSM IV). La severidad clínica de los síntomas depresivos fue evaluada según la Escala de Beck. A los fines de este estudio se consideraron criterios de exclusión los cuadros cerebrales orgánicos y las toxicomanías y todos aquellos pacientes en los que el cuadro depresivo era comórbido con otros diagnósticos como trastorno esquizofrénico o trastorno esquizoafectivo. Se investigó en el grupo de pacientes seleccionados y de manera retrospectiva la evolución del cuadro psiquiátrico en los primeros 28 días luego de iniciado el tratamiento psicofarmacológico, evaluando tolerancia inicial y respuesta terapéutica. El tratamiento instaurado había sido elegido en cada caso de acuerdo a los criterios clínicos únicamente. Recolección de las muestras de sangre Todas las muestras de sangre fueron recolectadas entre las 9 y 9.30 AM en condiciones de ayuno de 12 h. La sangre fue colocada en tubos de vidrio conteniendo 200 ml de EDTA 0.4 M y centrifugada inmediatamente a 200 g durante 15 min. a temperatura ambiente. El sobrenadante rico en plaquetas fue separado, una alícuota de 0.5 ml fue guardada a 4 C para efectuar el conteo de plaquetas que fue realizado en el día mediante un contador automático y el resto fue congelado a -20 C hasta el momento de ser procesado durante un lapso no mayor de 5 días de obtenida la muestra. En esas condiciones no se observaron variaciones significativas en la valoración de la 5-HT plaquetaria a lo largo del período de estacionamiento. Dosaje de la 5-HT La 5-HT fue determinada mediante un método validado por HPLC con detección electroquímica que fue desarrollado a tales efectos. El mismo consiste básicamente en una extracción de 500 ml del plasma alcalinizado con 50 ml de HONH4 0.1 N con 5.0 ml de acetato de etilo y una reextracción de la fase orgánica con 400 ml de ácido cítrico 2%. La fase móvil consiste en una mezcla de Buffer fosfato 0.05 M-Metanol (9:1) utilizándose una columna de C18 (Phenomenex, Luna cat ) de 12.5x4.6 mm. Las lecturas se efectúan a 10 na y un potencial de 600 mv entre el electrodo de referencia y el de medición. Este método extractivo presenta la ventaja de eliminar componentes endógenos del plasma que pudieran interferir con las mediciones. Su límite de cuantificación es de 100 pg/ml de plasma. Resultados Los 56 pacientes ambulatorios incluidos en nuestro estudio reunían criterios diagnósticos según el DSM IV para trastorno depresivo mayor (53 pacientes) o trastorno bipolar II episodio depresivo (3 7º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Febrero Psiquiatria.com -3-

4 pacientes). Se dividió a los pacientes del estudio en 3 grupos, de acuerdo al valor de serotonina plaquetaria basal detectada al inicio del mismo. Los mismos fueron conformados de la siguiente manera: valores < 200 ng/109 plaquetas (N=14), valores de entre 201 a 900 ng/ 109 plaquetas (N= 29) y valores > 900 ng/109 plaquetas (N= 13). Cabe consignar que Flachaire et al. (9) en un extenso estudio sobre valores de serotonina plaquetaria consigna un valor de 670 ± 153 ng/109 plaquetas en adultos normales de 20 a 58 años. En nuestro caso en particular hemos encontrado valores de 580 a 850 ng/109 plaquetas en una población de 28 individuos normales (6). En la tabla 1 se resumen los datos correspondientes. Tal como se muestra en la tabla 1, del grupo de 14 pacientes con niveles de 5-HT < 200 ng/109 plaquetas, 6 pacientes iniciaron tratamiento farmacológico con drogas que incrementan principalmente el tono serotoninérgico, es decir IRSS (fluoxetina o sertralina) o clorimipramina. El resto de los pacientes iniciaron su tratamiento con drogas con una acción de inhibición de recaptación no selectiva sobre serotonina (venlafaxina o milnacipran), o estimulantes de su recaptación (tianeptina) o de actividad sobre sistema dopaminérgico (amineptino o amoxapina). En el grupo intermedio, es decir aquellos 27 pacientes cuyos valores de 5-HT basal se encontraban de entre 201 y 900 ng/109 plaquetas, se constató que 11 habían iniciado su tratamiento con IRSS (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina o sertralina), mientras que los 18 pacientes restantes del grupo lo habían hecho con antidepresivos cuyo mecanismo de acción no es exclusivamente la inhibición de la recaptación de serotonina: antidepresivos duales (venlafaxina, milnacipran, bupropion), amineptino, moclobemida y tianeptina. Por último, en el grupo de 13 pacientes con dosajes de 5-HT basales superiores a los 900 ng/109 plaquetas, se detectó que 6 habían iniciado el tratamiento con fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, clorimipramina) y los otros 7 con fármacos con un diferente mecanismo de acción (amineptino, bupropion, venlafaxina y milnacipran). Revisando las evoluciones clínicas de cada grupo de manera retrospectiva, detectamos que en el grupo de serotonina plaquetaria por debajo de los 200 ng/109 plaquetas, los 6 pacientes que iniciaron tratamiento con drogas tipo IRSS debieron suspenderlo por aparición de efectos colaterales graves y/o agravamiento de la sintomatología depresiva de base durante la primera semana del tratamiento. Los 8 pacientes que habían iniciado el tratamiento con el otro grupo de fármacos mencionados más arriba (no IRSS), tuvieron una buena tolerancia inicial y una posterior buena respuesta terapéutica al finalizar las primeras cuatro semanas. Cabe consignar que en los pacientes con mala tolerancia inicial al cambiarles el tratamiento farmacológico por otro con diferente mecanismo de acción, evolucionaron de manera favorable. En el grupo con valores intermedios de 5-HT entre 201 y 900 ng/109 plaquetas (N= 29 pacientes), 11 fueron medicados con fármacos del grupo de los IRSS. En total 7 sujetos de este subgrupo presentaron o la aparición de efectos adversos graves o la falta de respuesta, con buena tolerancia y respuesta farmacológica en los otros 4. Los 18 pacientes restantes de este grupo con valores de 7º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Febrero Psiquiatria.com -4-

5 5HT plaquetaria intermedios fueron medicados con antidepresivos de diferente mecanismo de acción (bupropión, desipramina, amoxapina, moclobemida, amineptino, milnacipran y venlafaxina). En este subgrupo de pacientes, se registró la aparición de una mala tolerancia inicial en dos casos (milnacipran y bupropión). En los 16 pacientes restantes, tanto la tolerancia inicial como la respuesta terapéutica a los 28 días fué óptima. Finalmente, en el grupo con valores más elevados (por encima de los 900 ng/109 plaquetas), ninguno de los 13 pacientes presentó efectos colaterales de inicio severo. Sin embargo sólo se obtuvo una respuesta antidepresiva a las cuatro semanas en 2 de los 6 (33%) pacientes medicados con drogas tipo IRSS. En el subgrupo de pacientes con 5-HT elevada y que fueron medicados con fármacos con diferente mecanismo de acción, uno sólo de ellos no obtuvo respuesta antidepresiva positiva (medicado con milnacipran), mientras que los otros seis respondieron satisfactoriamente en el plazo evaluado. Discusión La existencia de 14 sobre 56 casos de pacientes psiquiátricos con valores de serotonina plaquetaria inferior a 200 ng/109 fue sorprendente. Descartada la influencia de toda medicación sobre este valor, debe suponerse que nos encontramos ante un grupo particular de pacientes que si bien no se pudo diferenciar sintomatológicamente del resto del grupo estudiado, nos permite suponer que, si existe cierto correlato entre concentraciones en los depósitos plaquetarios y neuronales de serotonina, la administración de un IRSS puede llevar a una depleción de este neurotrasmisor habida cuenta que su velocidad de síntesis neuronal no compensaría la caída de su concentración al ser inhibida su recaptación. Ello podría explicar la falta de respuesta y los efectos secundarios observados en este grupo. Hecha una revisión bibliográfica, Kumar et al. (8) reporta un nuevo método de determinación de serotonina y valores comprendidos entre ng/109 plaquetas en los 128 pacientes hospitalarios con trastornos urológicos en el que fue aplicado. Los mismos no fueron evaluados psiquiátricamente por no constituir ello el motivo de su publicación. Se trata de un dato de interés dado que este rango puede considerase similar al hallado por nosotros en este estudio. Independientemente de esta hipótesis que debe ser estudiada, el valor de 5-HT plaquetaria inicial sería importante en la elección de la terapéutica psicofarmacológica. En los casos con valores extremadamente bajos sería aconsejable según nuestros resultados, empezar el tratamiento con fármacos distintos a los inhibidores selectivos de recaptación de la 5-HT para evitar la posible aparición de EA intolerables para el paciente o el agravamiento de sintomatología de base. En el grupo intermedio (5-HT basal de 201 a 900 ng/109 plaquetas) hemos constatado una buena tolerancia y una respuesta final óptima a las cuatro semanas en aproximadamente algo más del 36 % de los pacientes medicados con IRSS, porcentaje un poco mas bajo al reportado en la literatura lo que puede ser atribuido tanto al bajo numero de casos estudiados como también a la menor efectividad de estos antidepresivos en los cuadros graves (9, 10, 11) Finalmente, que en el grupo de pacientes con serotonina >900 ng/109 plaquetas se puede considerar que la tolerancia es buena, pero que la respuesta terapéutica es insuficiente al menos con las dosis promedio para los IRSS, dado que solo 2 de los 6 pacientes mostraron una evolución favorable. Esta observación es similar a la reportada por trabajos anteriores confirmaría (Perez et al., Celada et al. y Figueras et al.) 7º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Febrero Psiquiatria.com -5-

6 Bibliografía 1.- Stahl SM, Meltzer HY. A kinetic and pharmacologic analysis of 5-hydroxytryptamine transport by human platelets and platelet storage granules: comparison with central serotonergic neurons. J Pharmacol Exp Ther Apr;205(1): Perez V, Bel N, Celada P, Ortiz J, Alvarez E, Artigas F. Relationship between blood serotonergic variables, melancholic traits, and response to antidepressant treatments. : J Clin Psychopharmacol Jun;18(3): Figueras G, Perez V, San Martino O, Alvarez E, Artigas F. Pretreatment platelet 5-HT concentration predicts the short-term response to paroxetine in major depression. : Biol Psychiatry Aug 15;46(4): Celada P, Dolera M, Alvarez E, Artigas F. Effects of acute and chronic treatment with fluvoxamine on extracellular and platelet serotonin in the blood of major depressive patients. Relationship to clinical improvement. J Affect Disord Aug;25(4): Goodnick PJ, Kumar AM. Pretreatment platelet 5-HT concentration predicts the short-term response to paroxetine in major depression. Biol Psychiatry May 1;47(9): Spatz H, Spatz N. Platelet serotonin in endogenous depressive patients and normal controls. Acta Psiquiatr Psicol Am Lat Sep;41(3): Flachaire E, Beney C, Berthier A, Salandre J, Quincy C, Renaud B. Determination of reference values for serotonin concentration in platelets of healthy newborns, children, adults, and elderly subjects by HPLC with electrochemical detection. Clin Chem Dec;36(12): Kumar AM, Kumar M, Deepika K, Fernandez JB, Eisdorfer C. A modified HPLC technique for simultaneous measurement of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid in cerebrospinal fluid, platelet and plasma. Life Sci. 1990;47(19): Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: A meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 48: Anderson IM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: A meta-analysis of efficacy and tolerability. J Affect Disord 2000, 58: Stahl SM, Entsuah R, Rudolph RL. Comparative efficacy between venlafaxine and SSRIs: A pooled analysis of patientes with depression. Biol Psychiatry 2002; 52: º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Febrero Psiquiatria.com -6-