Artículo comentado por el Dr. Miguel Márquez

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1 Artículo comentado por el Dr. Miguel Márquez Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de Vilazodona en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada. Gommoll C, Durgam S, et al. Depression and Anxiety 2015

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3 Artículo comentado por el Dr. Miguel Márquez. Estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo de Vilazodona en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose phase III study of vilazodone in patients with generalized anxiety disorder. Gommoll C, Durgam S, Mathews M, et al. Forest Research Institute, Jersey City, New Jersey, Estados Unidos. Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos. Depression and Anxiety 2015 RESUMEN DEL ARTÍCULO Introducción Si bien existen numerosos fármacos disponibles para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), no puede decirse que la terapéutica farmacológica del trastorno esté resuelta. Alrededor del 50% de los pacientes, por diferentes razones, tiene respuestas inadecuadas. Vilazodona es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un agonista parcial del receptor 5-HT1A que fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) de Estados Unidos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. Su eficacia fue comprobada en dos estudios de fase III y dos más recientemente realizados de fase IV, todos ellos doble ciego, y controlados con placebo y su tolerabilidad fue satisfactoria en todos los estudios. El perfil farmacodinámico de la vilazodona sugería su potencial eficacia en el tratamiento del TAG debido a su actividad selectivamente inhibitoria de la recaptación de serotonina y su agonismo parcial sobre el receptor 5 HT1A. Por esa razón se realizó un ensayo clínico para establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad de vilazodona para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Diseño del estudio El estudio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se realizó en 37 centros de los Estados Unidos entre 2012 y La duración fue de 10 semanas con una semana inicial de evaluación, 8 semanas de tratamiento doble ciego y una semana final de reducción progresiva del fármaco (si lo consideraba necesario el médico tratante). Los pacientes fueron distribuidos en una relación 1:1:1 para recibir placebo, vilazodona 20 mg/día o 40 mg/día, administrada junto con los alimentos. Se incorporaron al estudio pacientes de ambos sexos con edades entre 18 y 70 años que reunían los criterios de TAG según el DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, TR). Los resultados determinaron mediante controles a lo largo del tratamiento utilizando la escala HAMA, la escala SDS (Sheehan Disability Scale), la escala CGI-S (Clinical Global Impressions- Severity) y la escala CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement). A lo largo del tratamiento los pacientes debían reportar la aparición de eventos adversos. Se efectuaron regularmente controles de los signos vitales, electrocardiograma, estudios de laboratorio y se emplearon las escalas C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) y la escala CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire). Los participantes debían tener al ingreso una puntuación 20 de la escala HAMA (Hamilton Rating Scale for Anxiety), HAMA ítems 1 (estado de ansiedad) y 2 (tensión) con puntuaciones 2 y una puntuación 4 en la escala CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity) para garantizar que el trastorno sea clínicamente significativo y puntuación 17 en la escala HAMD17 (17- item Hamilton Depression Rating Scale) para descartar la presencia de depresión comórbida significativa. Su estado físico debía ser normal y los estudios de laboratorio y electrocardiograma normales. La dosis inicial de vilazodona para los pacientes asignados a 20mg/día fue de 10 mg/día durante la primera semana y se aumentó a 20 mg/día en la segunda semana, manteniéndose hasta el término del tratamiento. Los pacientes asignados a la dosis de 40 mg/día comenzaron con 10 mg/día durante la primera semana, 20 mg/día durante la segunda semana y 40 mg/ día desde la tercera semana hasta finalizar el estudio. La edad promedio de los participantes fue 40,2 años. La mayoría reunía criterios de TAG de larga data. El 17% de los pacientes había recibido otros fármacos para el tratamiento del TAG y la mitad de ellos no mejoraron con los tratamientos previos. Al inicio del estudio, las puntuaciones basales de las diferentes escalas fueron similares en los tres grupos. RESULTADOS Desarrollo del estudio Ingresaron al estudio 680 pacientes. Interrumpieron el tratamiento el 29% en el grupo vilazodona 40 mg/día, el 23% en el grupo vilazodona 20 mg/día y el 19% en el grupo placebo. La causa más frecuente de interrupción fueron los eventos adversos. Eficacia La duración media de los tratamientos para los grupos vilazodona 20 y 40 mg/día y el grupo placebo fue de 51, 48 y 45 3

4 días, respectivamente. Los cambios promedios de mínimos cuadrados (least squares mean difference LSMD) desde el inicio hasta la semana 8 en la puntuación HAMA total fueron estadísticamente significativos para vilazodona 40 mg/día en relación con placebo (P = 0,0312) y esta diferencia se hizo notoria a partir de la semana 2 (Figura 1). En relación con los valores iniciales, se observó mejoría significativa en favor de vilazodona 40 mg/día comparado con placebo en las subescalas HAMA de ansiedad psíquica y somática, en los ítems de vida social y familiar de la escala SDS y en la escala CGI-S (Figura 2). Figura 1. Variaciones en la puntuación en la escala HAMA total a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al. Variaciones en la puntuación en relación con el inicio -10, , , ,5-14 Placebo Eventos adversos -11,68 La tasa de eventos adversos en ambos grupos de vilazodona (20 y 40mg/día) fue aproximadamente del 71%, discretamente superior a la del grupo placebo (62%). La mayoría fueron diversos síntomas digestivos (náusea, diarrea, vómitos), mareos y somnolencia. La interrupción del tratamiento fue ligeramente más frecuente con vilazodona que con placebo. En el 97% de los casos, los eventos adversos fueron de grado leve a moderado. La incidencia de eventos adversos durante la fase de reducción del fármaco fue similar en todos los grupos. Laboratorio, signos vitales y electrocardiograma. En todos estos parámetros se observaron mínimos cambios, en ningún caso de significación clínica, en los tres grupos. Ideas y comportamiento suicida. De acuerdo a la escala SSRS las ideas suicidas fueron más frecuentes en el grupo placebo (10%) que en los grupos vilazodona 20 mg/día (7%) y 40 mg/día (7%). No se registraron comportamientos suicidas. P = 0,0156 Vilazodona 40 mg/día -13,48 Función sexual. Se efectuaron determinaciones sistemáticas a lo largo del tratamiento mediante el cuestionario CSFQ mostrando mínimas puntuaciones que fueron similares para los 3 grupos. Además, se observó una leve mejoría en la función sexual en los tres grupos. Discusión En este estudio, de 8 semanas de duración, la vilazodona en dosis de 40 mg/día mejoró significativamente la puntuación HAMA total en relación con placebo, que era el criterio principal de valoración. En cambio, no hubieron diferencias significativas entre vilazodona 20 mg/día y placebo. Vilazodona 40 mg/día mejoró significativamente la vida social y familiar de los pacientes según la escala SDS (P = 0,0086). El cuestionario CSFQ utilizado para evaluar la función sexual mostró que no se produjo aumento de la disfunción sexual con vilazodona en relación con placebo y en los scores de la escala C-SSRS para evaluar ideación y comportamientos suicidas. Debido a las oscilaciones del TAG, se recomendó que el tratamiento tenga una duración de un año como mínimo para aumentar las chances de remisión. A lo largo del tiempo, algunos antidepresivos producen efectos adversos como aumento de peso, trastornos del sueño y disfunción sexual, que limitan su administración. En este estudio a corto plazo, la incidencia de los efectos adversos mencionados fue en general baja y, por lo tanto, el abandono terapéutico fue reducido. El aumento de peso corporal fue muy bajo y similar en los distintos grupos. Conclusiones En conclusión, este estudio demostró que, a corto plazo, vilazodona en dosis de 40 mg/día resultó ser estadísticamente superior al placebo en el criterio principal de valoración del TAG y en los criterios que analizaron la actividad social y familiar. Estos resultados se asociaron con perfiles aceptables de seguridad y tolerabilidad. Comentario del Dr. Miguel Márquez El Trastorno de Ansiedad Generalizado (TAG) es un cuadro severo con una prevalencia anual en la población general que alcanza al 3.1%, en tanto que su prevalencia a lo largo de la vida llega al 5.7% (1) y que continúa subdiagnosticado y subtratado en todos los niveles. La frecuencia de TAG es doble en la población femenina que la masculina (2) y, aunque se lo puede considerar como un trastorno del desarrollo cuyos síntomas pueden aparecer ya en la edad escolar (3), se lo diagnostica con más frecuencia entre los 45 a 55 años. Finalmente muchos estudios lo proponen como el trastorno de ansiedad más frecuente en la población anciana con una prevalencia superior 4

5 SDS vida social SDS vida familiar CGI-S 0 Variaciones en la puntuación en relación con el inicio ,69-3,34 P = 0,0086-2,36 P = 0,0103-2,98-1,40 P = 0,0148-1,69-6 Placebo Vilazodona 40 mg/día Figura 2. Variaciones en la puntuación a las 8 semanas de tratamiento en relación con el inicio, en los grupos vilazodona 40 mg/día y placebo en las escalas SDS vida social y familiar, y CGI-S. Elaborado sobre el contenido del artículo de Gommoll et al. al 10.2%. La presencia de TAG habitualmente se acompaña de comorbilidades y alrededor del 70% de estos pacientes presenta algún trastorno psiquiátrico comórbido (4). En la gran mayoría de los casos dicha comorbilidad se correspondería con la presencia de otro trastorno de ansiedad o de trastornos depresivos (5). En muchos casos, el TAG sigue un proceso crónico y es común ver pacientes que consultan luego de haber experimentado síntomas activos del trastorno por un lapso mayor de 10 años. Si bien la recuperación sin tratamiento es factible, el porcentaje de remisiones espontáneas luego de 5 años es bajo, siendo lo más característico un proceso con mejorías y recaídas recurrentes. Es uno de los trastornos de ansiedad más frecuente en el ámbito de la atención primaria, donde alcanza una prevalencia del 7.6% (6). De hecho, pacientes con TAG probablemente consultarán más a clínicos generales que a psiquiatras y una elevada proporción de pacientes difíciles de tratar con alto uso de servicios hospitalarios padecen este trastorno y muestran, en su historia clínica, clara evidencia de sobreutilización de servicios médicos. Es que el reconocimiento de la ansiedad en atención primaria aún es deficiente; se detecta sólo el 23 % de casos de ansiedad pura, comparados con 56% de detección de los casos de depresión o de ansiedad y depresión en comorbilidad. A pesar que la preocupación es un fenómeno psicopatológico común, asociado con muchos trastornos mentales, la preocupación crónica, excesiva y, sobre todo, incontrolable es la característica distintiva del TAG desde que el DSM III-R lo dejó de considerar como una categoría adicional y lo definió como un trastorno con entidad propia (7). La preocupación es un pensamiento negativo repetitivo caracterizado por el ensayo mental de posibles resultados negativos de muy diferentes eventos vitales y sus consecuencias. Para algunos investigadores constituiría un intento de prevenir o prepararse para futuros eventos negativos a través de respuestas de evitación cognitiva a la percepción de peligro. Ese mecanismo cognitivo evitativo interferiría con el procesamiento emocional del material relacionado con la amenaza manteniendo una tendencia preocupante. Para otros, la incompetencia ejecutiva compromete severamente su capacidad de resolución de problemas y los hace especialmente vulnerables en un mundo que ven como subjetivamente peligroso y preocupante (8). La preocupación patológica característica del TAG se asoció con altos niveles de deterioro en el funcionamiento psicosocial normal y en la calidad de vida. La conceptualización de la preocupación excesiva patológica como lo más característico del TAG condujo a mejorar su identificación diagnóstica y, en algunos casos, a mejorar la elección del tratamiento y la valoración de los resultados del mismo. A pesar de que hay un gran número de fármacos aceptados por diferentes entidades regulatorias para el tratamiento del TAG, muchos pacientes tienen respuestas insuficientes o incompletas y mantienen sintomatología residual o recurrente por décadas. Por otra parte, algunos de los tratamientos farmacológicos con razonable eficacia generan efectos adversos que resultan insoportables para muchos pacientes, especialmente en un caso como este, en el que se recomienda un tratamiento de mediano o largo plazo. El estudio que comentamos aquí, reúne muchas de las condiciones que hoy se necesitan para ser considerado en los ám- 5

6 bitos académicos más exigentes. Es aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, es multicéntrico y tiene satisfactorios criterios de inclusión/exclusión. Utiliza no una sino varias escalas para la evaluación de los resultados, tales como las escalas HAMA (Escala de Ansiedad de Hamilton), la CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity) y la CGI-I (Clinical Global Impressions-Improvement) para evaluar eficacia, la escala SDS (Sheehan Disability Scale) para medir discapacidad y las escalas C- SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) para ideación y comportamientos suicidas y CSFQ (Changes in Sexual Functioning Questionnaire) para evaluar el funcionamiento sexual. Esto asegura la determinación de la respuesta del fármaco en un cuadro con suficiente identidad clínica, tanto por los criterios diagnósticos utilizados como por descartar comorbilidades que, como la depresiva, podría contaminar los resultados. Pero a la vez describe al psiquiatra un universo más complejo y cercano al mundo real del trastorno, sus consecuencias y los resultados terapéuticos, que va más allá del seguimiento de los criterios diagnósticos ya que atiende, además, el impacto que el TAG genera en la funcionalidad de los pacientes, la posibilidad de aparición de ideación suicida y el seguimiento del funcionamiento sexual. Haría, sin embargo, dos críticas al estudio. Que son las mismas que he formulado durante más de dos décadas a los ensayos clínicos convencionales que evaluaron fármacos para el TAG. La primera es que me parece que hubiera sido muy interesante, y seguramente enriquecedor para el estudio, el uso de una escala, por ejemplo la Penn State Worry Questionnaire (PSWQ), (9) que determine específicamente los niveles de preocupación, el síntoma clave de la ansiedad generalizada. Como decía, no es este un déficit del presente estudio sino, lamentablemente, de todos los que evaluaron fármacos para el tratamiento de trastornos con un tipo de ansiedad específica como la preocupación o la ansiedad social. Lo digo porque el score de la HAMA es un reflejo de la ansiedad psíquica y somática común a todos los trastornos de ansiedad y presente también en muchos otros, trastornos mentales y, en este estudio como en todos los otros, no hay una caracterización del síntoma distintivo del trastorno. La segunda es la duración del ensayo. En un trastorno crónico como el TAG y en el que se han incluido pacientes que tenían síntomas con años de evolución, 10 semanas es poco tiempo para evaluar la acción de un fármaco. En este caso en particular, mi experiencia clínica me dice que con una titulación más prolongada, por ejemplo con una dosis inicial de 5mg/día que se vaya incrementando con respeto a las características de cada paciente hasta alcanzar la dosis útil, tal vez disminuirían la frecuencia y la intensidad de los efectos adversos, y con ellos el abandono del tratamiento. Por otra parte si se le diera más tiempo a la dosis de 20 mg/ día tal vez veríamos con sorpresa que alcanza niveles de respuesta comparables a las que en este estudio solo se lograron con 40 mg/día, lo que hemos comprobado más de una vez en el mundo real. Como sea, los resultados de este muy buen estudio muestran claramente la significativa diferencia con el placebo de la dosis de 40 mg/día así como la relativa insuficiencia de la de 20 mg/día. Esta diferencia significativa con el placebo es por lo menos similar a la encontrada por la mayoría de los otros fármacos aprobados para el tratamiento del TAG. También son similares los resultados en medidas de seguridad. En donde este estudio marcaría una diferencia importante es en la presencia de efectos adversos. Hay que tener en cuenta que se trata de una enfermedad crónica y que la adherencia al tratamiento es un factor decisivo en el resultado del mismo. Muchos pacientes abandonan terapéuticas más o menos exitosas por el hecho de no tolerar efectos no deseados, especialmente el aumento de peso o las disfunciones sexuales, efectos que no parecen tener significación con el uso de vilazodona a cualquiera de las dos dosis ensayadas. BIBLIOGRAFÍA 1. Kessler R, Berglund P, Demler O. Lifetime Prevalence and Age-of-Onset Distributions of DSM-IV Disorders in the NCS-R. Arch Gen Psychiatry. 62: Davidson JR, Zhang W, Connor KM. Review: A psychopharmacological treatment algorithm for generalised anxiety disorder (GAD). Journal of Psychopharmacology 24(1) Márquez, M. Detección Precoz de los Trastornos de Ansiedad. Seminario de Actualización en Trastornos de Ansiedad. Asociación Argentina de Trastornos de Ansiedad (AATA) Paseo La Plaza. Buenos Aires Swinson, RP, Anthony, MM, Bleau, P, Chokka, P, Craven, M, Fallu, A, et al. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J Psychiatry 51: 9S 91S Cascardo E. Resnik P: Comorbilidad en Trastornos de Ansiedad. Análisis de una población clínica, XVIV Congreso Mundial de Estados Depresivos, Simposio Internacional de Desordenes Cognitivos, Kroenke y col. Ann Intern Med.; 146: American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM III-R. Masson, S.A Márquez M, en Psiconeuroendocrinología II. López Mato A. (compiladora). Ed. Polemos. Buenos Aires Meyer, T.J., Miller,M.L., Metzger, R.L.,& Borkovec, T.D. Development and validation of the Penn StateWorry Questionnaire. Behaviour Research and Therapy, 28,

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8 Cod Material exclusivo para profesionales de la salud.